TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA AVANZADO.
Dr. M.A. ClimentInstituto Valenciano de
Oncología
Influencia hormonal en cáncer de próstata
Hypothalamus
PituitaryTestes
Prostate
LHRH
LH
GnRHReceptor
LeydigCells
SertoliCells FSH
Testosterone
OtherTarget
Tissues Androgen Receptor
ENFERMEDAD METASTASICA. TRATAMIENTOS HORMONALES
Para la deprivación de la estimulación androgénica:- orquiectomía bilateral- supresión de la LH-RH hipofisaria
- análogos de la LH-RH - estrógenos- antagonistas LH-RH
- inhibición de la acción androgénica en el receptor celular:- antiandrógenos esteroideos- antiandrógenos no esteroideos
- flutamida- nilutamida- bicalutamida- Enzalutamida, ARN509 (apalutamida)
- inhibición de la síntesis de andrógenos suprarrenal e intratumoral:- abiraterona
Cholesterol
Pregnenolone Progesterone Corticosterone
17α-OH-pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone
17α –OH-progesterone
Cortisol
AldosteroneDeoxy-corticosterone
DHT5α-reductase
11-Deoxy-cortisol
CYP19: aromatase
Estradiol
Desmolase
Renin
11β-HydroxylaseCYP1717α-
hydroxylase
CYP17C17,20-
lyase
Vía de síntesis de andrógenos suprarrenales
Mecanismo de acción de enzalutamida
Enzalutamida es un inhibidor de la señalización del RA que inhibe la señalización del receptor de tres formas distintas:
DHT
1. Bloquea la unión del RA
3. Bloquea la unión y la activación del ADN
EnzalutamidaEnzalutamida RA
Citoplasma Núcleo
2. Impide la translocación nuclear
Enzalutamida
Tran et al. Science 2009;324:787–90; Watson et al. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:16759–65.
RA, receptor androgénico; DHT, dihidrotestosterona
HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA
PTRRTTTO. NEO-
ADYUVANTE
BIOLÓGICARADIOLO
GICA SINTOMÁTICA
DEPRIVACIÓN ANDROGÉNICA precoz vs tardíaLHRHago vs BAM
CONTINUA VS INTERMITENTEDOCETAXEL X 6 CICLOS en CPHS
LHRH + ABIRATERONA
RECAÍDA
18-20 MESES
ENFERMEDADLOCALIZADA
PROGRESIÓNCASTRACIÓN-RESISTENTE
?
Epidemiología cáncer de próstata en España
Epidemiología cáncer de próstata en España
60%
36,48
23,55
28,53
4,58
1,21
4,71
37,69
22,94
28,58
5,48
1,04
3,63
0,00
5,00
10,00
15,00
20,00
25,00
30,00
35,00
40,00
Localizado bajoriesgo
Localizado riesgointermedio
Localizado riesgoalto
Localmenteavanzado
Afectación linfáticasin metástasis
Metastásico
CC.AA. Madrid Resto de España
Valor de p : 0´394
Distribución por grupos de riesgo
Gráfico1
Localizado bajo riesgoLocalizado bajo riesgo
Localizado riesgo intermedioLocalizado riesgo intermedio
Localizado riesgo altoLocalizado riesgo alto
Localmente avanzadoLocalmente avanzado
Afectación linfática sin metástasisAfectación linfática sin metástasis
MetastásicoMetastásico
CC.AA. Madrid
Resto de España
36.48
37.69
23.55
22.94
28.53
28.58
4.58
5.48
1.21
1.04
4.71
3.63
Hoja1
CC.AA. MadridResto de España
Localizado bajo riesgo36.4837.69
Localizado riesgo intermedio23.5522.94
Localizado riesgo alto28.5328.58
Localmente avanzado4.585.48
Afectación linfática sin metástasis1.211.04
Metastásico4.713.63
Deprovación androgénica precoz vs tardiaThe New England
Journal of Medicine
IMMEDIATE HORMONAL THERAPY COMPARED WITH OBSERVATIONAFTER RADICAL PROSTATECTOMY AND PELVIC LYMPHADENECTOMY
IN MEN WITH NODE-POSITIVE PROSTATE CANCER
Edward M. Messing, MD, Judith Manola, MS, Michael Sarosoy, MD, George Wilding, MD,E. David Crawford, MD, and Donald Trump, MD
©Copyright, 1999, by the Massachusetts Medical Society
VOLUME 341 December 9, 1999 NUMBER 24
Hormonal Therapy vs Observation After Surgery for Node-Positive Prostate Cancer
Messing EM et al. N Engl J Med 1999; 341(24): 1781-8.
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00 20 40 60 80 100 120
Months
Prostate Cancer-Specific Survival
Immediate Therapy
Observation
P=0.001
Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Br J Urol 1997; 79(2): 235-46.
0
25
50
75
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Years Since Randomization
Surv
ival
(%)
Early Hormones
Late Hormones
Survival Benefit of Earlier Hormone Therapy in Nonmetastatic Disease
Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Br J Urol 1997; 79(2): 235-46.
MRC StudyMedical Research Council
Immediate versus deferred therapyin asymptomatic patients Stage D2 Stage C (T3) 987 patients
Deprivación androgéncia precoz vs tardía
Loblaw, D. A. et al. J Clin Oncol; 25:1596-1605 2007
Tto. hormonal precoz vs tardío
La indicación de tratamiento precoz no se establece de forma clara en la guías. Hay una tendencia creciente al tto. precoz (elevación PSA) Panel de expertos de ASCO: no establece una recomendación clara (no hay claro beneficio en la SG). Deben realizarse más estudios. DEBE VALORARSE CON EL PACIENTE LOS PROS Y CONTRAS En los pacientes M+ de novo, debe plantearse el tratamiento conjunto con docetaxel x 6 ciclos y/o abiraterona+prednisona
TRATAMIENTO HORMONAL.Efectos secundarios.
• ‘acaloradas’• Disminución de la líbido.• Ginecomastia• Osteopenia• Aumento de peso• Depresión• Anemia• Disminución de masa muscular• Hepatotoxicidad (antiandrógenos)• Aumento de morbi-mortalidad
cardiovascular tardía
ENFERMEDAD METASTASICA. BLOQUEO ANDROGÉNICO MÁXIMO.
• Asociación de antiandrógeno + castración (LH-RH ago).
Conclusiones metanalisis (27 ensayos y 8275pts):– El BAM aumenta supervivencia a 5a entre un 2-3% (límites de 0-5%).– No hay diferencias de eficacia por grupos de edad.– El BAM es algo inferior en pacientes M0
TRATAMIENTO HORMONAL.Tratamiento intermitente
• La mayoría utilizan ADT hasta un nadir de PSA, momento en el que se para el tratamiento. Se reinstaura cuando el PSA alcanza un nivel predefinido y arbitrario entre 10 y 20 ng/mL.
• Se ha comunicado una disminución de los efectos adversos en los estudios clínicos.
• Estudios comparativos fase III con resultados dispares.
ADT intermitente vs continuo
ADT intermitente vs continuo
Epidemiología cáncer de próstata en España
40%
QT en pacientes hormonosensibles: CHAARTED
QT en pacientes hormonosensibles: CHAARTED
STAMPEDE: diseño
QT en pacientes hormonosensibles: CHAARTED
QT en pacientes hormonosensibles: STAMPEDE
QT en pacientes hormonosensibles: CHAARTED
QT en pacientes hormonosensibles: metanálisis
ENSAYO LATITUDE
HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA
BIOLÓGICA CLÍNICA SINTOMÁTICA
TTO. HORMONAL DE 2ª LÍNEASIPULEUCEL-T
QUIMIOTERAPIAZOLEDRÓNICO/DENOSUMABALPHARDIN-Ra223
PROGRESIÓNCASTRACION-RESISTENTE
¿cuándo se considera CPRC?¿debe manteneres de LHRH-ago?
?
PROGRESION
2ª LÍNEAQUIMIOTERAPIA
HORMONOTERAPIARa 223
OTROS TTOS. PALIATIVOS
?
¿cuándo consideramos un paciente castración-resistente?
Antes de considerar un paciente castración-resistente debe considerarse:
- determinar los niveles de testosterona.
- suspensión del antiandrógeno en caso de BAM: 20% de respuestas en niveles de PSA, sin efecto en supervencia
- si no ha habido tto. previo, antiandrógenos: 20-30% de RO. Se ha descrito respuestas cruzadas entre antiandrógenos.
PACIENTES RESISTENTES A LA CASTRACIÓN¿DEBE MANTENERSE EL AGONISTA LH-RH ?
• No hay estudios aletorizados que respondan esta pregunta• Tenemos evidencias indirectas de hormonosensibilidad:
– Un 20-40% de los pacientes responden a una segunda maniobra hormonal
– Existen ‘flares’ de la enfermedad si se administran andrógenos• Análisis retrospectivo de 4 ensayos de ECOG (241 pts): en
análisis de factores pronósticos hay beneficio en la supervivencia si se mantiene el tratamiento hormonal.
• Análisis retrospectivo de 5 ensayos de QT de SWOG (250 ptes): no encuentra diferencias en supervivencia.
HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA
BIOLÓGICA CLÍNICASINTOMÁTICO/
VISCERAL
TTO. HORMONAL 2ª LÍNEA
SIPULEUCEL-TZOLEDRÓNICO/DENOSUMABALPHARADIN-Ra223
PROGRESIÓNCASTRACIÓN-RESISTENTE
?
PROGRESION
2ª LÍNEAQUIMIOTERAPIATtos. Hormonales
Ra 223OTROS TTOS.
PALIATIVOS
ASINTOMÁTICO
QUIMIOTERAPIA
V1.0
COU-AA-302
COU-AA-302 y PREVAIL: Diseño
AA 1000 mg dailyPrednisone 5 mg BID
(Actual n = 546)
Co-Primary:• rPFS by central review• OS
Secondary:• Time to opiate use (cancer-
related pain)• Time to initiation of
chemotherapy• Time to ECOG-PS
deterioration• TTPP
Efficacy end points
Placebo dailyPrednisone 5 mg BID
(Actual n = 542)
RANDOMIZED
1:1
• Progressive chemo-naïve mCRPC patients(Planned N = 1088)
• Asymptomatic or mildly symptomatic
Patients
• 1717 varones con CPRCm en progresión
• Asintomático/levemente sintomático
• No Quimioterapia previa
• Se permitía uso con Corticoides pero no era obligatorio
Objetivos
Co-primarios:•SG
•rPFS
Enzalutamida160 mg/día(capsulas)
n=872
Placebon=845
RANDOMIZADO
1:1
Enzalutamida no está autorizado en indicación prequimioterapia
COU-AA-302 y PREVAIL: Superviencia libre de progresión radiológica y supervivencia global
NYR = Not Yet Reached
HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA
BIOLÓGICA CLÍNICASINTOMÁTICO/
VISCERAL
TTO. HORMONAL 2ª LÍNEA
SIPULEUCEL-TZOLEDRÓNICO/DENOSUMABALPHARADIN-Ra223
PROGRESIÓNCASTRACIÓN-RESISTENTE
?
PROGRESION
2ª LÍNEAQUIMIOTERAPIATtos. hormonales
OTROS TTOS. PALIATIVOS
ASINTOMÁTICO
QUIMIOTERAPIA
TAX 327: docetaxel vs mitoxantrone
TAX 327: resultados
Docetaxel /3s Docetaxelsemanal
Mitoxantrone
SV mediana 19.2 meses 17.8 meses 16.3 meses
SV > 3 años % 18.6 16.8 13.5
J Clin Oncol 26:242-245 2008
HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA
BIOLÓGICA CLÍNICASINTOMÁTICO
TTO. HORMONAL 2ª LÍNEA
SIPULEUCEL-TZOLEDRÓNICO/DENOSUMABALPHARADIN-Ra223
PROGRESIÓNCASTRACIÓN-RESISTENTE
?
PROGRESION
2ª LÍNEAQUIMIOTERAPIATtos. Hormonales
Ra 223OTROS TTOS.
PALIATIVOS
ASINTOMÁTICO
QUIMIOTERAPIA
TROPIC:Study Design—146 Centers in 26 Countries
*Oral prednisone/prednisolone: 10 mg daily.
mitoxantrone 12 mg/m² q 3 wk+ prednisone* for 10 courses (MP)
(n=377)
cabazitaxel 25 mg/m² q 3 wk+ prednisone* for 10 courses (CBZP)
(n=378)mCRPC patients progressing during and after treatment with a
docetaxel-based regimen(N=755)
RANDOMIZE
Premedication• Premedication in the cabazitaxel group:
antihistamine, steroid, and H₂ antagonist administered by IV infusion at least 30 minutes prior to each dose of cabazitaxel
• Antiemetic prophylaxis was administered when necessary
Stratification factors• ECOG PS (0, 1 vs 2)• Measurable vs non-
measurable disease
41
TROPIC: Supervivencia global
Time (months)
Prop
ortio
n of
OS
(%)
377378
299321
195241
94137
3160
919
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24 30
Numberat Risk
MPCBZP
TROPIC: Efectos secundarios más frecuentes
Fase III: COU-AA-301
Ensayo fase III, multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controladocon placebo para estudiar los beneficios clínicos de abiraterona junto a prednisona,en pacientes con cáncer de prostata metastásico que han progresado tras uno ovarios regímenes de quimioterapia
Abiraterona 1000 mg díaPrednisona 5 mg BID
N=797
Objetivo principal• OSObjetivos secundarios
(ITT)
• TTPP
• rPFS
• Repuesta PSA
PlaceboPrednisona 5 mg BID
n=398
ALEA
TOR
IZA
CIÓ
N2:
1
• N=1195
• 1 o 2 regímenes de QT previa, uno de ellos docetaxel
Pacientes
FASE III COU-AA-301 : Análisis Final Supervivencia
• Mediana de seguimiento: 20.2 months• Mediana de duración de tratamiento: 8 meses con AA vs. 4 meses con placebo
Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)
FASE III COU-AA-301: Perfil de tolerancia
• Efectos adversos en su mayoría leves, fácilmente manejables, y reversibles.• Sin toxicidad hematológica asociada al tratamiento.
<
Fase III: Ensayo AFFIRM de enzalutamida en pacientes con mCPRC después de la quimioterapia
n = 1199mCPRC
1 – 2 regímenes de quimioterapia
previos*
R2:1
Enzalutamida 160 md/día (n = 800)
Placebo por día (n = 399)
*≥ 1 docetaxel (el uso de glucocorticoides se
permitió, pero no se requirió)
• AFFIRM es un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197
• Objetivo primncipal: Supervivencia global• Variables de estratificación: ECOG (0–1 frente a 2) cuestionario
abreviado del dolor Brief Pain Inventory (
<
AFFIRM: Supervivencia global
<
AFFIRM: resumen de AA
Acontecimientos adversos, n (%)
Acontecimientos totales (todos los grados)
Acontecimientos de grado ≥ 3
Enzalutamida(n = 800)
Placebo(n = 399)
Enzalutamida(n = 800)
Placebo(n = 399)
≥ 1 acontecimientos adversos 785 (98) 390 (98) 362 (45) 212 (53)
Cualquier acontecimiento adverso grave
268 (34) 154 (39) 227 (28) 134 (34)
Interrupciones debidas a acontecimientos adversos
61 (8) 39 (10) 37 (5) 28 (7)
Acontecimientos causantes de muerte
23 (3) 14 (4) 23 (3) 14 (4)
Acontecimientos adversos de interés, n (%)
Cansancio 269 (34) 116 (29) 50 (6) 29 (7)
Trastornos cardíacos (cualquiera) 49 (6) 30 (8) 7 (1) 8 (2)
Infarto de miocardio 2 (
ALPHARADIN: RADIUM 223
ALPHARADIN: RADIUM 223
HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA
BIOLÓGICA CLÍNICASINTOMÁTICO
TTO. HORMONAL 2ª LÍNEA
SIPULEUCEL-TZOLEDRÓNICO/DENOSUMABALPHARADIN-Ra223
PROGRESIÓNCASTRACIÓN-RESISTENTE
?
PROGRESION
2ª LÍNEAQUIMIOTERAPIATtos. Hormonales
Ra 223
OTROS TTOS. PALIATIVOS
ASINTOMÁTICO
QUIMIOTERAPIA
Nuevas moléculas en cáncer de próstata
Olaparib en cáncer de próstata
ENFERMEDAD METASTASICA.OTROS TRATAMIENTOS.
• Tratamiento paliativo exclusivo.• Radioterapia paliativa.• Tratamiento focalizado en el hueso:
– Acido zoledrónico– Denosumab
• Isótopos radiactivos:– Estroncio-89– Samarium-153
N=214
N=208
+ daily oral vit D 400UI and calcium 500mg
+ daily oral vit D 400UI and calcium 500mg
22% reduction
Prostate cancer: Randomized, Double-Blind, Active-Controlled study, phase 3 trial
Key Eligibility Criteria• Adult histologically confirmed
prostate cancer• Prior or current radiographic
evidence of at least 1 bone metastasis
• Documented failure of at least one hormonal agent, evidenced by rising PSA
• Serum testosterone < 50 ng/dL• ECOG1 performance status of 0,
1, or 2• No prior or current IV
bisphosphonate use
Denosumab 120 mg SC+
Placebo IV infusion over 15 minutes
Q4W
Placebo SC+
Zoledronic acid 4 mg IV infusion over 15 minutes
Q4W
END
OF
STUDY
ENROLLMENT EOS † *
Study Week
Treatment PeriodScreening/Enrollment
N = 1901
Time to First On-Study SRE
Adverse Events of Interest
Subject incidence, n (%) Zoledronic Acid(N = 945)Denosumab
(N = 943)Infectious AEs 375 (39.7) 402 (42.6) Infectious serious AEs 108 (11.4) 130 (13.8) Acute phase reactions (first 3 days) 168 (17.8) 79 (8.4) Renal AEs* 153 (16.2) 139 (14.7) Cumulative rate of osteonecrosis of the jaw (ONJ)† 12 (1.3) 22 (2.3)
Year 1 5 (0.5) 10 (1.1)Year 2 8 (0.8) 22 (2.3)
Hypocalcemia 55 (5.8) 121 (12.8)New primary malignancy 10 (1.1) 18 (1.9) *Includes renal failure, increased blood creatinine, acute renal failure, renal impairment, increased blood urea, chronic renal failure, oliguria, hypercreatininemia, anuria, azotemia, decreased creatinine renal clearance, decreased urine output, abnormal blood creatinine, proteinuria, decreased glomerular filtration rate, and nephritis.†P = 0.09
Fizazi K. et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl. ASCO 2010). Abstract LBA4507 and Oral Presentation
Enzalutamida
Enzalutamidadocetaxel Ra223Ra223
Castración resistencia:Definición
NO M+CLINICAS M+ CLINICAS
MANTENER CASTRACIÓNEVIDENCIA :III, B
MANTENER CASTRACIÓNEVIDENCIA :III, B
RETIRADA ANTIANDROGENO: A, II3 Ketaconazol II-1,BOBSERVACIÓNTTO. HORMONAL 2ª LINEA
SI M+ OSEAS: ZOLEDRONICO (DENOSUMAB)
SINTOMATICOM+ VICERALESM+ GANGLIONARES?
ASINTOMATICOSIN M+ VISCERALES
SIPULEUCEL TTTO HORMONAL 2ª LINEADOCETAXEL
DOCETAXEL: IA, IMITOXANTRONE?TTO.PALIATIVO?
PROGRESION
CABAZITAXEL IB, AABIRATERONA: IB,ARE-TTO TAXOTEREMITOXANTRONETTO PALIATIVO: radiofármacos
Paciente mayor, frágilComorbilidadesPaliativo¿TRATAMIENTO?: Metronomica, Ra223Taxotere semanal, AA, Enza.
QUIMIOTERAPIA CON DOCETAXEL
ENZALUTAMIDACABAZITAXEL
ABIRATERONA
ALPHARADIN (RA 223
SIPULEUCEL-T
ABIRATERONA
ALPHARADIN RA 223
DEN
OSU
MAB
/ZO
LED
RO
NIC
O
RADIOTERAPIA PALIATIVA
ENSAYO CLINICO
ENZALUTAMIDA
Muchas gracias por su atención
����TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA AVANZADO.Número de diapositiva 2Influencia hormonal en cáncer de próstataENFERMEDAD METASTASICA. TRATAMIENTOS HORMONALESNúmero de diapositiva 5Mecanismo de acción de enzalutamidaHISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATAEpidemiología cáncer de próstata en EspañaEpidemiología cáncer de próstata en EspañaNúmero de diapositiva 10Número de diapositiva 11Número de diapositiva 12Deprivación androgéncia precoz vs tardíaTto. hormonal precoz vs tardíoTRATAMIENTO HORMONAL.�Efectos secundarios.ENFERMEDAD METASTASICA. �BLOQUEO ANDROGÉNICO MÁXIMO.TRATAMIENTO HORMONAL.�Tratamiento intermitenteADT intermitente vs continuoADT intermitente vs continuoEpidemiología cáncer de próstata en EspañaNúmero de diapositiva 21STAMPEDE: diseñoNúmero de diapositiva 23Número de diapositiva 24ENSAYO LATITUDENúmero de diapositiva 26HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA¿cuándo consideramos un paciente castración-resistente?PACIENTES RESISTENTES A LA CASTRACIÓN�¿DEBE MANTENERSE EL AGONISTA LH-RH ?HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATACOU-AA-302 y PREVAIL: DiseñoCOU-AA-302 y PREVAIL: Superviencia libre de progresión radiológica y supervivencia globalNúmero de diapositiva 33Número de diapositiva 34HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATANúmero de diapositiva 36 TAX 327: resultadosNúmero de diapositiva 38HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATATROPIC:�Study Design—146 Centers in 26 CountriesTROPIC: Supervivencia globalTROPIC: Efectos secundarios más frecuentesNúmero de diapositiva 43Fase III: COU-AA-301FASE III COU-AA-301 : Análisis Final SupervivenciaNúmero de diapositiva 46Fase III: Ensayo AFFIRM de enzalutamida en pacientes con mCPRC después de la quimioterapia Número de diapositiva 48AFFIRM: resumen de AAALPHARADIN: RADIUM 223Número de diapositiva 51Número de diapositiva 52HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATANúmero de diapositiva 54Nuevas moléculas en cáncer de próstataOlaparib en cáncer de próstataENFERMEDAD METASTASICA.�OTROS TRATAMIENTOS.Número de diapositiva 58Número de diapositiva 59Número de diapositiva 60Prostate cancer: Randomized, Double-Blind, Active-Controlled study, phase 3 trialTime to First On-Study SREAdverse Events of InterestNúmero de diapositiva 64Castración resistencia:�DefiniciónNúmero de diapositiva 66Número de diapositiva 67