Utilidad clínica de los marcadores tumorales en líquidos biológicos
Curso precongreso
Interpretación del estudio de líquidos biológicos. Qué puede aportar el laboratorio clínico
Jaume Trapé
Laborat ori d’Anàlisis Clíniques
Alt haia Xarxa Assist encial Universit ària de Manresa
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2017
XI Congreso Nacional del Laboratorio Clínico Málaga 2017. Curso precongreso Interpretación del estudio de líquidos biológicos. Qué puede aportar el laboratorio clínico
Etiología de los derrames pleurales en USA
050
100150200250300350400450500
37%
22%
15% 11%
7% 5%
2% <1% P
atie
nts
x 1
00
0
Los derrames son una
causa frecuente de
ingreso hospitalario
15% de los pacientes
a los que se les ha
realizado una
toracocentesis esta
relacionado con el
cáncer
En muchos casos el
derrame es el primer
signo de cáncer
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El derrame seroso se produce cuando se
entra más líquido en el espacio seroso que
el que se elimina
Mecanismos potenciales
• Incremento de la presión pulmonar (ICC)
• Disminución de la presión intrapleural
(atelectasia)
• Disminución de la presión oncótica
(Hipoalbuminemia)
• Obstrucción del flujo linfático (Infección o
cáncer)
• Ruptura del conducto torácico (quilotórax)
• Incremento de la permeabilidad pulmonar
(Neumonía)
• Incremento de la permeabilidad pleural
(Infección, cáncer, radiación…)
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44th ISOBM ANNUAL CONGRESS. RIO DE JANEIRO. 2017
metastases
mesothelioma
Cáncer y derrames
Derrame neoplásico:
Es aquel derrame en el que
existe infiltración de las
serosas por células
neoplásicas (mesotelioma,
infiltración por contigüidad o
metástasis).
Generalmente dan
exudados
El cáncer puede causar derrames por diferentes mecanismos
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Neumonía post-obstructiva.
Obstrucción de linfáticos o
del conducto torácico
TEP
Atelectasia
Disminución de la presión
oncótica
Radiación
Drogas Mtx, Bleomicina..
ICC
Derrame paraneoplásico: Son aquellos derrames que NO son resultado directo de la infiltración de las células
tumorales en las serosas pero están relacionadas con el tumor primario
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Entre 5-20% de los derrames pleurales y el 5-10% de las ascitis tienen una etiología neoplásica.
La citología es el método no invasivo de referencia
La sensibilidad de la citología oscila entre el 50-70%
Derrames serosos
Muchos pacientes necesitan procedimentos invasivos y
costosos per ser diagnosticados:
•Laparoscopia
•Toracoscopia
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Marcadores tumorales y derrames
El uso de los marcadores tumorales en el diagnóstico
diferencial de los derrames esta en discusión.
Existen discrepancias importantes entre los diferentes autores
en relación a su utilidad clínica (sensibilidad, especificidad y
valor discriminante).
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Revisión de la bibliografía en líquidos serosos
CEA
Autores TM Sensibilidad Especificidad Cut-off
Alatas (2001) CEA 52% 77% 3.0 ng/mL
Lee (2005) CEA 82% 84% 5ng/mL
San Jose(1997) CEA 65% 93% 7.2 ng/mL
Ferrer (1999)
CEA 35% 100% 40 ng/mL
Villena (2003) CEA 35% 100% 40 ng/mL
Porcel (2005)
Porcel (2017)
CEA 29%
41%
100% 50ng/mL
45ng/mL
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Tumour markers diagnostic
performance in pleural effusion
TUMOUR MARKERS NOT RELEASED BY MESOTHELIAL CELLS
Sensitivity Specificity Cut-off
CEA 29-82 77-100 3-50
CA15-3 30-80 75-100 14-75
CA19-9 12-90 72-100 5-580
CA74-2 48-68 95-100 3.2-16
TUMOUR MARKERS RELEASED BY MESOTHELIAL CELLS
CA125 18-100 5-100 35-2800
CYFRA21-1 22-92 8-100 3.3-175
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Marcadores tumorales y derrames
Cut-off 2800
Sensitivity 100%
Specificty100% Cut-off 3
Sensitivity 12%
Specificty5%
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Principales causas de discrepancias en los
resultados de los marcadores tumorales en
derrames
-Tipo de pacientes estudiados con enfermedad
benigna
-Tipo de tumor
-Objetivo del estudio
-Equipo de medida utilizado para la determinación de
los marcadores tumorales
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Resultados del control externo de calidad Marzo/Febrero
Immulite 43/17=2.5
Architect 229/91=2.4
Cada método solo se puede comparar con él mismo
Una muestra, diferente método, diferente resultado
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1 - Specificity
1,000,950,900,850,800,750,700,650,600,550,500,450,400,350,300,250,200,150,100,050,00
Se
ns
itiv
ity
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Sensibilidad 55%
Especifcidad 95%
LHR+11
Valor discriminante 35
Sensibilidad 78%
Espeificidad 75%
LHR+ 3.12
Valor discriminante 16
Objectivo del estudio
Sensibilidad 35%
Espeificidad 100%
LHR+>1000
Valor discriminante 130
Solo se pueden comparar estudios con especifidades similares
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Tipo de tumores incluidos
Intercostal
capillaries
Lymphatic
Pleura Parietal Pleura visceral
Alveoli
Primary tumor
CA15-3
cea
CA19-9
cea
AFP
CEA
CA15-3
La sensibilidad de una combinación de marcadores
depende de la proporción entre los diferentes tipos
de tumores incluidos en el estudio
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Tipo de enfermedades benignas
incluidas en el estudio
Intercostal
capillaries
Linfático
Pleura Parietal
Pleura visceral
capillaries
Alveolo
CEA
CA15-3
CA19-9
Bronchial
TUBERCULOSIS
EMPIEMA
PARAPNEUMONICO
NECROSIS
ADA
PCR
Recuento leucocitario
PCR
TM RATIO
L/S
CEA
CA15-3
CEA CA15-3
CA19-9
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JP, varón, 62 años, ingresa en urgencias por disnea y derrame pleurales .
FLUID
CEA 48 ng/ml
CA 19.9 460 U/ml
CA 15.3 21 U/ml
Total protein 4.0 g/dl
LDH 903 U/L
Pleural metastases?
SERUM
Creatinine 0.8 mg/dl
AST 55 U/L
ALT 65 U/L
GGT 64 U/L
Total Protein 6.2 g/dl
LDH 575 U/L
CEA 2 ng/ml
CA 19.9 11 U/ml
CA 15.3 16 U/ml
Biopsia pleural positiva para adenocarcinoma gástrico
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MC, varón, 71 años, con colangiocarcinoma y metástasis hepáticas
ingresa en urgencias por disnea y derrame pleural.
FLUID
CEA 63 ng/ml
CA 19.9 540 U/ml
CA 15.3 18 U/ml
Total protein 2.9 g/dl
LDH 303 U/L
Pleural metastases?
SERUM
Creatinine 0.8 mg/dl
AST 155 U/L
ALT 106 U/L
GGT 2564 U/L
Total Protein 5.2 g/dl
LDH 975 U/L
CEA 948 ng/ml
CA 19.9 11538 U/ml
CA 15.3 168 U/ml No pleural metastases
With F/S it is possible to differentiate local production (serous
metastases) from serum diffusion (Paramalignant)
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Principales causas de discrepancias en la
medida de marcadores tumorales en
derrames (Posibles Soluciones)
-Equipos de medida: utilizar el suero como referencia y establecer el
valor discriminante (el mismo que el suero)
-Falsos positivos: utilizar Ratio L/S para diferenciar producción local de
difusión desde el suero y ADA, PCR y %PN
-Tipo de tumor: utilizar una combinación que pueda detectar el
máximo tipo de tumores
-Objetivo del estudio: buscar la máxima especificidad
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Evaluación de las recomendaciones i
comparación entre determinación única con
la determinación simultanea L/S
Se han realizado 3 estudios A- Todos los derrames (Pleural, ascitis y pericárdicos) 1 Estudio piloto (101 derrames) 2 estudia de validación (391 derrames) B- Solamente pleurales (402 derrames)
Se han determinado las siguientes magnitudes biológicas:
CEA, CA15-3 i CA19-9 in ELECSYS 2010
ADA i CRP en LX-20 Beckman-Coulter
Recuento diferencial de leucocitos
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*Indicate significant differences between single and simultaneous determination
& Indicate significant differences between training and validation study
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Falsos positivos en el estudio de validación
Determinacion única L/S + Cut-off bajos
Paraneoplásico 2 (66.6%) -
Peritonitis 1(33.3%) 1 (12.5%)
Empiema o
paraneumónico
- 2 (25.0%)
Tuberculosos - 3 (37.5%)
Pancreatitis - 1 (12.5%)
Fibrotecoma - 1 (12.5%)
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Tipo de enfermedades benignas
incluidas en el estudio
Intercostal
capillaries
Linfático
Pleura Parietal
Pleura visceral
capillaries
Alveolo
CEA
CA15-3
CA19-9
Bronchial
TUBERCULOSIS
EMPIEMA
PARAPNEUMONICO
NECROSIS
ADA
PCR
Recuento leucocitario
PCR
TM RATIO
L/S
CEA
CA15-3
CEA CA15-3
CA19-9
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Falsos positivos en el estudio de validación
Determinacion única L/S + Cut-off bajos
Paraneoplásico 2 (66.6%) -
Peritonitis 1(33.3%) 1 (12.5%) [%PN]
Empiema o
paraneumónico
- 2 (25%) [ADA,%PN]
Tuberculosos - 3 (37.5%) [ADA]
Pancreatitis - 1 (12.5%) [CRP]
Fibrotecoma - 1 (12.5%) [CRP]
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RENDIMIENTO DIAGNÓSTICO
Valor discriminante bajo y L/S>1.2
Grupo sin posibles falsos positivos ADA>45 PCR>50 poli>90%
Valor discriminante: CEA>5µg/L; CA 15·3 >30KU/L; CA 19·9>37KU/L; L/S CEA, CA15-3; CA19-9 >1.2.
Sen NPV Sen NPV
Citología 55.0 80.5 - -
CEA 61.3 82.8 68.0 92.8
CA15-3 30.6 72.9 20.0 83.8
CA19-9 38.7 75.3 34.0 86.3
CEA+CA19-9+CA15-3 78.4 89.6 76.0 94.5
CEA+CA19-9+CA15-3+Citología 88.1 96.3 - -
TODOS LOS DERRAMES CITOLOGÍA NEGATIVA
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Objetivo validar L/S y clasificación por grupos
en derrames pleurales
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Single cut-off Ratio F/S
Sensitivity NPV Specificity PPV Accuracy Sensitivity NPV Specificity PPV Accuracy
CEA
36.9 78.1 100.0 100.0 80.6 58.2 84.3 99.0 94.7 85.8
CA15-3 37.7 78.5 100.0 100.0 80.9 43,7 80.2 98.6 92.9 81.6
CA72-4 32.8 77.0 100.0 100.0 79.3 36.1 78.2 100.0 100.0 80.6
CA19-9 22.5 74.5 100.0 100.0 75.8 32.0 77.1 100.0 100.0 79.3
All TM 63.9 86.4 100.0 100.0 89.3 77.0 90.7 98.2 94.7 91.0
Effusions with ADA<45U/L; CRP<50mg/L and %polynuclear cells <90
CEA 41.7 76.9 100.0 100.0 80.2 63.1 84.0 100.0 100.0 87.2
CA15-3 38.8 76.3 100.0 100.0 79.4 43.7 77.8 100.0 100.0 81.5
CA72-4 34.7 74.3 100.0 100.0 77.4 38.8 76.3 100.0 100.0 79.4
CA19-9 24.8 71.6 100.0 100.0 74.1 34.0 74.8 100.0 100.0 77.7
All TM 69.9 86.8 100.0 100.0 89.9 80.6 91.0 100.0 100.0 93.4
Effusions with ADA>45U/L; CRP>50mg/L and/or %polynuclear cells >90
CEA 10.5
81.5 100.0 100.0 81.2 31.6 84.9 97.3 75.0 81.2
CA15-3 31.6 85.1 100.0 100.0 86.2 36.8 85.9 94.5 63.6 81.0
CA72-4 18.8 82.2 100.0 100.0 85.6 21.1 83.7 100.0 100.0 84.4
CA19-9 10.5 81.5 100.0 100.0 81.5 21.1 83.7 100.0 100.0 84.4
All TM 36.8 86.5 100.0 100.0 87.5 57.9 90.0 93.5 68.8 85.5
Derrames pleurales
DU vs ratio L/S y clasificación por posible falsos positivos
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Single cut-off Ratio F/S
Sensitivity NPV Specificity PPV Accuracy Sensitivity NPV Specificity PPV Accuracy
CEA 32.9 85.4 100.0 100.0 86.3 48.6 88.5 99.0 94.4 89.1
CA15-3 24.3 83.9 100.0 100.0 84.7 30.0 84.9 98.6 84.0 84.8
CA72-4 25.0 84.0 100.0 100.0 83.5 28.6 84.8 100.0 100.0 85.1
CA19-9 20.3 82.8 100.0 100.0 84.8 25.7 84.2 100.0 100.0 85.7
All TM 51.4 89.1 100.0 100.0 90.3 71.4 93.2 98.2 90.9 92.8
Effusions with ADA<45U/L; CRP<50mg/L and %polynuclear cells <90
CEA 40.0 85.8 100.0 100.0 87.1 58.2 89.8 100.0 100.0 91.1
CA15-3 21.8 82.5 100.0 100.0 83.3 27.3 83,5 100.0 100.0 84.5
CA72-4 27.3 82.9 100.0 100.0 83.3 30.9 84.2 100.0 100.0 84.4
CA19-9 24.1 82.4 100.0 100.0 83.9 27.3 83.5 100.0 100.0 85.3
All TM 54.5 89.0 100.0 100.0 90.3 72.7 93.1 100.0 100.0 94.2
Effusions with ADA>45U/L; CRP>50mg/L and/or %polynuclear cells >90
CEA 10.5 81.5 100.0 100.0 84.3 13.3 85.1 97.4 50.0 83.5
CA15-3 31.6 85.1 100.0 100.0 88.8 40.0 88.9 94.7 60.0 85.7
CA72-4 18.8 82.2 100.0 100.0 83.9 20.0 86.4 100.0 100.0 86.8
CA19-9 10.5 81.5 100.0 100.0 87.2 20.0 86.4 100.0 100.0 86.8
All TM 40.0 86.5 100.0 100.0 90.1 66.7 93.4 93.4 66.7 89.0
Derrames pleurales citología negativa
DU vs ratio L/S y clasificación por posible falsos positivos
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Derrame
Pleural
CA72-4>6.7KU/L, CA19-9>37KU/L, CA15-3>30KU/L or CEA>5μg/L In fluid effusion
NO Sí
ADA<45U/L, CRP<50mg/L and %PN<90%
CA72-4, CA19-9,CA15-3 and
CEA en suero Ratio L/S>1.2
Altísima
probabilidad
de derrame
maligno
PPV>99%
Baja
probabilidad
de derrame
maligno
PNV=93.6%
NO Sí
Sí NO
Baja
probabilidad
de derrame
maligno
PNV=85.7%
Sí NO
Baja
probabilidad
de derrame
maligno
PNV=86.5%
Alta sospecha de malignidad
CA72-4>21KU/L, CA19-9>201KU/L, CA15-
3>82KU/L or CEA>60μg/L
(Dependiendo del mètodo)
Altísima
probabilidad
de derrame
maligno
PPV>99%
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DIAGNÓSTICO?
SELECCIÓN DE LOS
PACIENTES PARA
PRUEBAS COMPLEJAS
MAYOR CON MÁS
MORBILIDAD?
¿QUE ESPERAMOS DE LA PRUEBA?
TORACOSCOPIA
LAPAROSCOPIA
CONFIRMACIÓN
HISTOLÓGICA
ESTUDIOS
MULTICENTRICOS
CON GRAN CASUISTICA
CRITERIOS RESTRICTIVOS
OK
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Gracias por vuestra atención
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