Conceptos generales de Farmacología

Conceptos Generales de Farmacología

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Conceptos generales

Los términos fármaco, medicamento y droga se utilizan en forma

indistinta, aun cuando hay diferencias de definición muy sutiles.

Fármaco es cualquier sustancia capaz de producir un cambio

biológico a través de una acción química; por lo tanto, el agua y el

oxígeno son fármacos, en cambio una roca que cae sobre un ser

vivo no es un fármaco, ya que, aun cuando produce una acción

biológica, no media una acción química. Casi siempre esta acción

química se logra mediante la interacción con una molécula

específica en el sistema biológico, molécula que se denomina

receptor: en 98% de las situaciones farmacológicas esta sustancia

tiene que tomar contacto con otra sustancia del organismo para

desencadenar una acción química; no podría hacerlo de otra

manera sino a través de este receptor.

Si bien los términos medicamento, fármaco y droga son

prácticamente sinónimos, la palabra droga tiene una connotación

muy negativa en nuestro medio, porque en general se la utiliza para

aquellas sustancias de uso recreativo; en cambio, los

norteamericanos llaman droga a todo, sea cocaína, alcohol,

nicotina o labetalol y se dedican a estudiar y describir todos sus

efectos, sea benéficos o tóxicos. En este sentido el agua y el

oxígeno pueden tener ambos tipos de efecto: cuando a un paciente

deshidratado se le administra agua, que en ese caso se utiliza como

una droga, que actúa por sí sola, ya que está dentro del excepcional

2% de sustancias que ejercen su efecto sin interactuar con ningún




receptor químico. Lo mismo ocurre con el oxígeno: cuando un

paciente hipóxico recibe oxígeno, que en este caso es un fármaco o

droga, se mejora. Sin embargo, si el oxígeno se administra en

concentraciones muy elevadas, mayores de 60%, se va a producir

una fibrosis pulmonar y un daño oxidativo, es decir, un efecto

tóxico; y si se administra un volumen excesivo de agua se va a

producir, al menos, un edema pulmonar. Un martillo sirve para

clavar un clavo o para matar una persona, todo depende de la

fuerza con que se utilice y sobre qué o quién se utilice: lo mismo

pasa con los fármacos.

Cualquier sustancia química se puede considerar como un fármaco.

Los aditivos que contienen los alimentos y que actúan como

preservantes también funcionan como fármacos, ya que producen

una interacción química; lo mismo ocurre con los detergentes,

pesticidas, los desechos industriales, etc. A diferencia de esto, en

nuestro medio se considera droga a los fármacos psicoactivos o

psicotrópicos, es decir, que modifican la conducta o el estado de

ánimo y que pueden causar abuso o adicción. En este curso no se

tratará en forma específica este tipo de sustancias, aun cuando las

propiedades físico-químicas, farmacológicas, farmacodinámicas y

farmacocinéticas son las mismas.

La capacidad de una sustancia de actuar como fármaco está dada

por su naturaleza física, que a su vez está dada por su estado:

sólido, líquido o gaseoso; por el tipo de macromolécula de que se

trate: carbohidrato, lípido, proteína o componentes de ellos (por




ejemplo, la heparina es una molécula grande de carbohidrato

asociada a una pequeña proteína); y por su característica química:

ácido o base débil, que hace que estas sustancias sean capaces de

ionizarse, liberando o aceptando un hidrógeno, lo que es

fundamental para el comportamiento del fármaco en el organismo.

La acción del fármaco también depende del tamaño: no da lo

mismo una molécula pequeña que una proteína de tamaño

molecular gigantesco; la primera entra al organismo, en cambio la

proteína rebota, porque las membranas biológicas del organismo

tienen un efecto de barrera suficientemente poderoso para

impedirlo.

El fármaco no sólo tiene que tener una naturaleza y tamaño que le

permitan acceder al organismo, sino que también debe ser capaz

de interactuar con su receptor, lo que puede ocurrir mediante la

formación de enlaces hidrofóbicos, electrostáticos y covalentes.

Cuando un fármaco interactúa con su receptor formando enlaces

covalentes, éstos no se pueden romper nunca más, de modo que es

una interacción definitiva. Las interacciones electrostáticas son

fuerzas eléctricas que actúan entre el receptor y el fármaco y

pueden ser muy poderosas, pero se pueden romper con facilidad,

es decir, no son definitivas. Los enlaces hidrofóbicos son débiles y

corresponden a la mayoría de las interacciones que establecen los

medicamentos con sus receptores; la debilidad de la interacción

está dada porque la unión es sólo probabilística, pero si el receptor

es capaz de establecer esta interacción con fuerza, se dice que el

receptor tiene mucha afinidad por el fármaco y no lo va a soltar con

facilidad. Finalmente, la forma del fármaco también influye, ya que




los receptores aceptan moléculas de una forma específica, que les

“calza” perfectamente. En medicina hay muchos casos en que se

necesita el isómero, porque éste es el que actúa; un ejemplo es el

fármaco carvedilol, que tiene cuatro isómeros, cuatro formas

distintas y solamente una o dos de ellas poseen el efecto, las otras

dos se antagonizan entre sí y se anulan.

Farmacología

La farmacología es la ciencia que estudia los fármacos en todos sus

aspectos: sus orígenes o de dónde provienen; su síntesis o

preparación, sean de origen natural o no; sus propiedades físicas y

químicas, mediante herramientas de la química orgánica, analítica y

teórica; todas sus acciones, desde lo molecular hasta el organismo

completo: fisiología, biología celular, biología molecular; su manera

de situarse y moverse en el organismo, rama que se denomina

farmacocinética; sus formas de administración; sus indicaciones

terapéuticas; sus usos y acciones tóxicas. La farmacología clínica es

la aplicación en el paciente de todos estos conocimientos: es el

estudio de las aplicaciones benéficas de los agentes químicos para

prevenir, diagnosticar o tratar enfermedades o procesos fisiológicos

indeseados.

Existen varias etapas del conocimiento farmacológico. El

comprimido que se administra a un paciente es el resultado final de

la participación de numerosas personas en un largo período de

investigación, que la mayoría de las veces es frustrante y muy

costoso; por ejemplo, costó 500 millones de dólares poner a la

lovastatina en el mercado. La primera de estas etapas es la




observación del uso popular de un producto natural; en el caso de

la lovastatina, se observó que un producto de los hongos podía

producir modificaciones en los niveles de colesterol; después

vienen las investigaciones clínicas sistemáticas del efecto

terapéutico de un producto natural sobre una enfermedad

particular; después se aísla y purifica el principio activo, en este

caso, la lovastatina; luego se determina su estructura química y la

relación entre ésta y su actividad; la lovastatina inhibe una enzima

importante en la síntesis de colesterol; finalmente se sintetizan

análogos sintéticos más eficaces como, en este caso, la

simvastatina.

De lo expuesto de deduce que el desarrollo de nuevos

medicamentos es muy costoso: primero se requiere el

descubrimiento, aislamiento y purificación de principios activos;

luego vienen los estudios preclínicos; luego, los estudios clínicos

fase 1 a 3; finalmente se debe hacer la vigilancia post mercadeo en

los pacientes que reciben la droga, para determinar las reacciones

adversas, los patrones de uso y las eventuales nuevas indicaciones.

En esta búsqueda sistemática de actividades y de compuestos se

invierte y descarta gran cantidad de material y dinero, ya que de

cada 300.000 compuestos químicos que entran a este proceso, sólo

2 a 3 llegan a convertirse en fármacos útiles. Esto no

necesariamente justifica los excesivos costos de la industria

farmacéutica, pero explica por qué es cada vez más difícil obtener

fármacos nuevos que signifiquen un avance significativo en el

tratamiento de las enfermedades comunes.




Los fármacos pueden tener un origen natural, sintético o

semisintético. Los fármacos de origen natural pueden ser de fuente

animal (veneno de serpiente, polvo de tiroides, etc.), vegetal (opio,

belladona, coca, etc.) o mineral (bicarbonato de sodio, hidróxido de

aluminio, etc.). Los semisintéticos se obtienen al tomar un producto

natural y hacerle leves modificaciones químicas para mejorarlo; el

ejemplo más claro es el salicilato, que se extrae del sauce y es muy

amargo. Hace cien años, Bayer acetiló el salicilato y produjo la

Aspirina, que es amarga, pero se tolera.

Áreas de la farmacología

La farmacología se ocupa de varias áreas de estudio:

El estudio del fármaco en sí mismo: origen, síntesis, estructura

química, propiedades físico-químicas, presentación farmacéutica,

etc. Es la primera área de interés de la farmacología, su punto de

partida.

El estudio de la interacción del fármaco con los organismos vivos:

desde las acciones moleculares y celulares hasta el efecto en los

organismos completos, es decir, lo que el fármaco le hace al

organismo, que es el campo de la farmacodinamia, hasta el análisis

de lo que el organismo le hace al fármaco, que constituye la

farmacocinética.




Farmacología clínica: estudia las propiedades y efectos de los

fármacos en individuos sanos y enfermos; para ello reúne los

estudios farmacocinéticos, farmacodinámicos, de eficacia, de

potencia, de reacciones adversas y de farmacovigilancia.

La farmacoterapéutica investiga el uso médico de los fármacos para

tratar o prevenir enfermedades; para ello relaciona el mecanismo

de acción, es decir, la farmacodinámica, con el evento

fisiopatológico que se desea modificar; cuantifica los beneficios y

riesgos del uso del fármaco; y establece las pautas de uso racional y

los esquemas de dosificación de los medicamentos. En este

aspecto, no se debe olvidar que no se debe tomar esto como una

receta de cocina, porque existe gran variabilidad en la respuesta

entre distintos individuos.

La toxicología es otra área importante: estudia los efectos nocivos

de los fármacos, así como los mecanismos y circunstancias que

favorecen su aparición.

La farmacoepidemiología estudia los efectos beneficiosos o

perjudiciales de los fármacos en las poblaciones y responde

preguntas muy interesantes, como por ejemplo, cómo el

background genético de una población puede explicar por qué

responden de una u otra manera. Un ejemplo de esto es el hecho




de que los japoneses se embriagan con pequeñas cantidades de

alcohol, al igual que las mujeres en general, debido a características

farmacogenéticas que les hacen producir menor cantidad de

enzima metabolizadora de etanol, si bien esta enzima se puede

inducir, aumentando así la resistencia del individuo a los efectos del

alcohol.

La farmacoeconomía es el área más difícil de manejar, porque a

veces puede ir en contra de la opinión de los médicos y de los

usuarios. Estudia el impacto del costo del medicamento en relación

con el costo de la enfermedad, desde el punto de vista individual y

social, lo que significa que también analiza el costo de desarrollar,

elaborar y promover el medicamento.

En la Fig. 1 se resumen los aspectos que estudia la farmacocinética:

procesos absortivos, cómo se distribuye, cómo se metaboliza, cómo

se elimina, cómo se excreta, mientras que la farmacodinamia es la

interacción entre el fármaco y el receptor.

Figura 1. Conceptos generales de farmacocinética y

farmacodinamia. F = fármaco, R = receptor

Principios generales de farmacocinética




El primer proceso en la acción de un fármaco sobre el organismo es

la absorción, es decir, el paso de la sustancia a través de las

membranas biológicas, que se hace por permeación, la que a su vez

se puede efectuar por difusión, por transportadores o por

endocitosis. Es importante recalcar que la farmacocinética no es un

fenómeno estático, sino dinámico, de modo que todo se estudia en

función del tiempo, no como una foto instantánea, sino en un

período.

Los elementos fundamentales que gobiernan el paso de cualquier

sustancia química a través de una membrana biológica por difusión

son el tamaño molecular, la liposolubilidad y el estado de ionización

de la molécula propiamente dicha. Sustancias de tamaño molecular

muy grande no se absorben, por eso la insulina no se puede

administrar por vía oral o nasal o sublingual, porque no se absorbe:

si entra al tracto gastrointestinal, simplemente se digiere. En

cuanto a la liposolubilidad, las membranas biológicas son

membranas lipídicas, por lo tanto el fármaco debe disolverse en ese

lípido, de lo contrario rebota. Lo mismo ocurre con el estado de

ionización: si un fármaco tiene carga, independiente de si es

positiva o negativa, tendrá un alto estado de hidratación, lo que

equivale a decir que tendrá un tamaño molecular muy grande, que

le impedirá atravesar la membrana, además de que será repelido

por las fuerzas eléctricas de la membrana; sólo aquellas moléculas

no ionizadas atraviesan por difusión las membranas biológicas.




Las moléculas que tienen bajo grado de liposolubilidad o tamaño

molecular relativamente grande pueden entrar por medio de

transportadores, que no son específicos para esos fármacos, sino

que éstos se valen de transportadores fisiológicos para sustancias

comunes que el organismo necesita. Finalmente, si la sustancia es

demasiado grande ingresa por endocitosis, es decir, la célula utiliza

su propio mecanismo digestivo para incorporar al fármaco.

Difusión e ionización

En la Fig. 2 se muestra la ecuación de Henderson-Hasselbach, que

contiene los conceptos básicos de la permeación de los ácidos y

bases débiles, que son capaces de disociarse en un medio acuoso,

pero la disociación no es completa sino solamente parcial. Esa

disociación parcial depende del pH del medio donde esté disuelto

el ácido o la base débil, por lo tanto, el equilibrio que existe entre la

capacidad de disociación del fármaco y el pH del medio es el que

establece cuál va a predominar, si la forma ionizada o la forma no

ionizada. Esto es importante, porque es la forma liposoluble la que

es capaz de atravesar las membranas biológicas, por lo que si

predomina la forma ionizada, la molécula queda atrapada y no

atraviesa la membrana.

Figura 2. Ecuación de Henderson-Hasselbach




Desde el punto de vista de la absorción, la forma ionizada no se

absorbe; desde el punto de vista de eliminación en la orina es

preferible la forma ionizada, porque no se reabsorbe y resulta más

simple eliminarla; si se trata de una cavidad, por ejemplo una

sinovia, para que un fármaco se acumule debe estar en forma

ionizada, para que no atraviese de regreso hacia a la sangre desde

donde llegó a la sinovia en forma no ionizada.

En medio ácido (pH bajo), donde la cantidad de iones hidrógeno es

muy alta: predomina la forma no ionizada de un ácido débil, lo que

favorece el paso a través de una membrana lipídica, porque ese

ácido débil va a capturar todo el exceso de iones hidrógeno del

medio; en el caso de las bases, predomina la forma ionizada de una

base débil, por la misma razón, pero en esta forma la base no

atraviesa membranas.

En un medio alcalino (pH alto) ocurre lo contrario: predomina la

forma ionizada de un ácido débil y predomina la forma no ionizada

de una base débil, lo que favorece el paso de ésta a través de una

membrana lipídica. Por ejemplo, la Aspirina es un ácido débil; en el

estómago, donde hay muchos hidrogeniones y pH bajo, predomina

la forma no ionizada, mientras que en el intestino, donde el pH es

alto, predomina la forma ionizada, por lo que la Aspirina

normalmente se absorbe en el intestino.




En el intestino predomina la forma A- de la Aspirina y hay una

pequeña cantidad de HA, por lo tanto la flecha hacia la izquierda en

la ecuación es grande en el intestino y esta forma se va a absorber.

Para mantener el equilibrio se deben unir otras dos H+ A-, para

reemplazar la que se perdió. Como el intestino tiene una superficie

tan grande, es tan largo, es suficiente el tránsito intestinal para

lograr que se absorba de a poco esta fracción. En el estómago, aun

cuando está la molécula liposoluble, no logra atravesar la mucosa

debido a su grosor; además la superficie es pequeña y el tiempo de

permanencia es escaso.

En la siguiente sesión se introducirán los conceptos básicos de

farmacodinamia, que definen la interacción entre un fármaco y su

receptor: qué es un fármaco agonista, qué es un fármaco

antagonista, qué es un agonista parcial; también, los factores que

influyen en la respuesta a los fármacos: tiempos de acción,

duración de las interacciones y qué pasa cuando una interacción se

prolonga mucho en el tiempo, es decir, la desensibilización.

Finalmente, se verá por qué existe variación en la respuesta a los

fármacos. Comprender esto es fundamental para empezar a hablar

de administración segura de medicamentos.


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