LOS ANTIBIOTICOSINTRODUCCION Para el tratamiento de las infecciones bacterianas se emplean un grupo de fármacos llamados antibióticos. En el siglo XIX el químico Frances Louis Pasteur observo por primera vez el efecto antibiótico, al descubrir que ciertas bacterias saprofiticas podían destruir al carbunco, esporas producidas por una bacteria llamada Bacillus anthracis agente causal del ántrax.En la actualidad son bien conocidos los mecanismos por los cuales los antibioticos llevan a cabo su efecto terapeutico. Con base a dicho mecanismo de accion, los antibioticos pueden clasificarse en cuatro: inhibidores de l metabolismo, inhibidores de la sintesis de la pared celular, inhibidores de la sintesis de proteinas e inhibidores de la funcion o sintesis de acidos nucleicos

CAPITULO IORIGEN Y DEFINICION DE ANTIBIOTICO

El desarrollo de la farmacoterapia antiinfecciosa tiene su origen en la obra de Pasteur, Koch y Erhlich. Sus hitos fundamentales han sido las sulfamidas, la penicilina y los antibióticos, estos últimos introducidos más recientemente.

AntibióticoSustancia química producida por un microorganismo, que desarrolla una actividad antimicrobiana. Su origen puede ser:• Natural o biológico. Se obtiene de cultivos de microorganismos que pueden ser hongos o bacterias.• Semisintético. A partir de un núcleo básico de un agente obtenido de forma natural, se modifican algunas de sus características químicas, para mejorar sus propiedades, por ejemplo, aumentar su actividad, ampliar su espectro de acción, facilitar su administración o disminuir los efectos indeseables.

CAPITULO IIMECANISMO DE ACCIÓN

Los mecanismos por los que los antibióticos alteran la biología de los microorganismos son:

Inhibición de la síntesis de la pared celular Tiene lugar en diversas fases: lactámicos, fosfomicina, cicloserina, vancomicina, bacitracina.

Desorganización de la membrana citoplasmáticaPolimixinas, anfotericina B y nistatina. La membrana celular constituye una barrera de permeabilidad y lleva a cabo funciones de transporte activo. Si la integridad funcional de la membrana se altera, los iones y macromoléculas se escapan y la célula se lesiona y muere. El empleo de agentes que afectan a la membrana celular en la terapéutica antiinfecciosa se debe al

hecho de que determinadas membranas de algunas células y hongos se alteran con más facilidad que las de los animales, lo que permite una actividad quimioterápica selectiva. Las polimixinas son activas frente a bacterias gramnegativas y actúan como detergentes catiónicos sobre membranas ricas en fosfatidil-etanolamina y los poliénicos, tales como anfotericina B, nistatina, son activos frente a hongos.

Inhibición de la síntesis de proteínasPor actuar sobre los ribosomas; en la subunidad 30 S: tetraciclinas; sobre la subunidad 50 S: cloranfenicol, eritromicina y lincosaminas; en ambas subunidades: aminoglucósidos. La síntesis de los ribosomas se realiza en tres etapas: iniciación, elongación, que comprende reconocimiento, transferencia y translocación, y terminación. El ribosoma 70 S, compuesto por dos subunidades, 30 S y 50 S, es la unidad funcional de la síntesis de proteínas en las bacterias, en tanto que los ribosomas de los mamíferos son 80 S y no se dividen en subunidades. Esto explicaría por qué los fármacos antimicrobianos pueden inhibir la síntesis en los ribosomas bacterianos, sin tener efecto sobre los ribosomas de los mamíferos. Los aminoglucósidos se fijan irreversiblemente a la subunidad 30 S de los ribosomas e inhiben la síntesis bacteriana, interfiriendo la fijación del ARNt y distorsionando el codón de ARNm, con lo que hay una lectura equívoca del mensaje genético y una síntesis de proteínas no funcionales. Las tetraciclinas se fijan a los ribosomas de los mamíferos. El cloranfenicol, la clindamicina y la eritromicina se fijan a la subunidad 30 S. El primero inhibe una peptidil-transferasa, la segunda, la iniciación, y los macrólidos, la translocación.

Interferencia en la síntesis y/o metabolismo de los ácidos nucleicos Rifampicina (ARN-polimerasa ADN-dependiente), quinolonas (ADN-girasas), metronidazol y antivirales.Existen tres posibles mecanismos por los que los antimicrobianos pueden modificar la síntesis de los ácidos nucleicos.

• Interfiriendo la replicación del ADN.• Impidiendo la transcripción.• Inhibiendo la síntesis de metabolitos esenciales.

A través del primero, actúan las quinolonas, ya que inhiben la enzima ADN-girasa. Esta enzima corta la doble hélice del ADN cromosómico en fragmentos a los que superenrrolla en sentido negativo, para proceder al sellado de los extremos de ADN que fueron cortados. Las quinolonas impiden el cierre de los puntos de rotura. Los fármacos que inhiben la trascripción, como es el caso de la rifampicina y la actinomicina, actúan en la ARN-polimerasa. La rifampicina se fija en la subunidad B de esta enzima e impide su formación y la del complejo que inicia la trascripción, mientras que la actinomicina D bloquea la progresión de la ARNpolimerasa en cualquier fase.

Antimetabolitos que bloquean la síntesis de ácido fólico Sulfamidas, sulfonas, pirimetamina y trimetoprima. Las sulfamidas inhiben la incorporación del PABA para la formación del ácido fólico, de aquí su efecto antibacteriano selectivo. Las diaminopirimidinas inhiben la dihidrofólicoreductasa e impiden el paso de ácido fólico a folínico (paso necesario para la síntesis de bases púricas y pirimidínicas). La utilización terapéutica de trimetoprima depende de la afinidad selectiva por la dihidrofólico- reductasa de gérmenes sensibles.

CAPITULO IIIANTIBIÓTICOS QUE INHIBEN LA SÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS NUCLEICOSDos familias de antibióticos clínicamente relevantes, las quinolonas y las rifamicinas (rifampicina y análogos) tienen como dianas específicas varias enzimas involucradas en la síntesis de ácidos nucleicos. Las quinolonas inhiben la actividad de las topoisomerasas de tipo 2 bacterianas después de que éstas se han unido al ADN. La mayoría de bacterias contienen 2 clases de topoisomerasas de tipo 2, la girasa y la topoisomerasa IV. Ambas son tetrámeros constituidos por 2 tipos de subunidades. El voluminoso ADN bacteriano cabe en el interior de lacélula gracias a que se encuentra densamente enrollado sobre sí mismo. Sin embargo, para que el ADN pueda replicarse ytranscribirse es preciso contar con la actividad de enzimas que relajen su estructura superhelicoidal y separen las moléculas hijas que, de otra manera,

quedarían encadenadas. La girasa se encarga del “desenrollado” y la topoisomerasa IV de la separación de las moléculas hijas. El proceso incluye la ruptura de la doble cadena de ADN y su sellado posterior.

QUINOLONAS Las quinolonas impiden la reparación del ADN una vez cortado, lo cual conlleva una serie de respuestas que determinan la degradación del genoma. El resultado es la muerte rápida de la bacteria. La diana primaria de las diversas quinolonas depende del derivado en cuestión y del tipo de bacteria. Por lo general, en los bacilos gramnegativos, la diana primaria es la girasa, mientras que en los cocos grampositivos es la topoisomerasa IV. La mayor o menor actividad intrínseca de los distintos compuestos depende de la afinidad por las dianas primarias.Los esfuerzos en la investigación de nuevas quinolonas, centrados en la búsqueda de derivados más activos que elciprofloxacino contra organismos grampositivos, particularmente neumococo, culminaron con la introducción del levofloxacino y, más recientemente, de derivados 8-metoxi, como el moxifloxacino.

RIFAMICINASLas rifamicinas se fijan a la subunidad beta de la polimerasa del ARN dependiente del ADN y bloquean la elongación deARNm cuando ésta alcanza 2 o 3 nucleótidos. Todos los derivados comparten el mismo mecanismo de acción y la resistencia suele ser cruzada. La rifabutina es más activa que la rifampicina frente a Mycobacterium avium-intracellulare, porque penetra mejor en la bacteria. La rifapentina tiene una vida media prolongada y ha resultado eficaz, administrada una vez por semana, durante la fase de consolidación del tratamiento de la tuberculosis en pacientes no infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana con formas pulmonares no cavitadas y cultivo negativo a los 2 meses de iniciar el tratamiento. El último análogo introducido, la rifaximina, es un derivado no absorbible que ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de la gastroenteritis causada por gérmenes no enteroinvasivos, la encefalopatía hepática, los síndromes de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado y el colon irritable.La ARN polimerasa de las células humanas no es sensible a las rifamicinas, pero todos los análogos comparten el hecho de ser potentes inductores del citocromo hepático CYP34A. Cualquier fármaco que se metabolice por esta vía puede ver deteriorado su efecto terapéutico si se administra junto con rifampicina u otros derivados de uso sistémico.Las quinolonas y las rifamicinas ejercen una acción bactericida tanto más rápida y extensa cuanto mayor es la concentración del fármaco. De acuerdo con esta actividad dependiente de la concentración, los cocientes Cmáx/CMI (> 8) y ABC/CMI (> 100 para bacilos gramnegativos, > 34 para neumococo) son los parámetros más claramente relacionados con la eficacia clínica y microbiológica de las quinolonas. El moxifloxacino presenta un perfil farmacodinámico particularmente favorable frente a neumococo y M. tuberculosis. Respecto a este último, algunos modelos animales indican que la sustitución de la isoniacida por moxifloxacino en la pauta habitual de tratamiento combinado podría acortar la

duración total de éste a menos de 6 meses, una posibilidad que ha comenzado a explorarse en la clínica.Tanto la rifampicina como en menor grado las quinolonas (dependiendo del antibiótico y el patógeno concretos), son activas contra bacterias que no se encuentran en fase de replicación activa. Posiblemente por este hecho, la rifampicina ha demostrado tener una eficacia notable en las infecciones caracterizadas por la formación de biopelículas, como las que asientan sobre biomateriales. Sin embargo, la rifampicina debe combinarse siempre con otro antibiótico activo, dado que administrada en monoterapia selecciona con facilidad mutantes resistentes.

SULFAMIDAS Y TRIMETOPRIMA Las sulfamidas y la trimetoprima interfieren en la síntesis de los ácidos nucleicos por un mecanismo diferente. Las bacterias, los protozoos y Pneumocystis jirovecii son incapaces de obtener ácido fólico del entorno y han de sintetizarlo. Las sulfamidas y la trimetoprima inhiben esta síntesis, lo cual interfiere en última instancia con la producción de nucleótidos, particularmente de timina. El producto más utilizado continúa siendo la asociación fija 1:5 de trimetoprima-sulfametoxazol (cotrimoxazol). Las sulfamidas son análogos del ácido paraaminobenzoico y actúan como un falso sustrato de la sintetasa de dihidropteroato. El dihidropteroato se convierte en ácido dihidrofólico y éste, a su vez, en el principio activo, el ácido tetrahidrofólico (ácido folínico), por la acción de la reductasa de dihidrofolato, que es la enzima específicamente inhibida por la trimetoprima. La acción conjunta de sulfamidas y trimetoprima en las bacterias sensibles es sinérgica y resulta en una actividad bactericida. Las células humanas obtienen el ácido fólico directamente de la dieta y su reductasa de dihidrofolato es mucho menos sensible a estos antibióticos que la de las bacterias o protozoos. No obstante, a dosis elevadas, los inhibidores de la reductasa pueden causar anemia megaloblástica, una alteración que puede prevenirse con la administración de ácido polínico, sin que se afecte la actividad antimicrobiana.

CONCLUSIONEl desciframiento de los genomas humanos y microbianos se realiza, en la actualidad, a un ritmo sin precedentes. La clave del éxito en la lucha contra la resistencia a antibióticos consiste en establecer un planteamiento integrado, que pueda explotar las nuevas oportunidades que ofrece la investigación genómica.La mayoría de los antibióticos comercializados o en fase avanzada de desarrollo clínico actúan inhibiendo procesos metabólicos vitales para las bacterias, relacionados con la síntesis de la pared, las proteínas y los ácidos nucleicos, o determinan la desestructuración de las membranas lipídicas que las separan del entorno. • El conocimiento del mecanismo de acción de los antibióticos ayuda a predecir el tipo de actividad antibacteriana, la posibilidad de sinergia y, en cierta medida, los efectos tóxicos eventuales. • La erradicación microbiológica se correlaciona con parámetros farmacodinámicos precisos y, según el tipo de antibiótico, depende del tiempo que la concentración

sérica del fármaco excede la concentración mínima inhibitoria (CMI) o bien del cociente entre la concentración sérica máxima y la CMI (actividad dependiente de la concentración). • Ciertos antibióticos, como la rifampicina o la fosfomicina, no deben administrarse en monoterapia, por la facilidad con la que seleccionan mutantes resistentes.• La mayoría de los antibióticos de reciente introducción o que se encuentran en fase de desarrollo avanzado amplían, con independencia de su mecanismo de acción, las opciones terapéuticas frente a organismos grampositivos. Sin embargo, no hay planes para el desarrollo, a corto o medio plazo, de antibióticos activos contra organismos gramnegativos problemáticos, como Pseudomonas aeruginosamultiresistente.

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