Avances en hipertension pulmonar diagnostico y clasificacion

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INTRODUCCIÓNEl conocimiento de distintos aspectos de la hipertensión pulmonar (HP) comoson su fisiopatología, diagnóstico y tratamiento, ha experimentado una verda-dera revolución en las últimas décadas. Estos avances han venido jalonados por4 reuniones mundiales de expertos. Las 2 primeras, promovidas por la Organi-zación Mundial de la Salud (OMS), tuvieron lugar en Ginebra en 19731 (a raízde la “epidemia” europea de HP causada por un anorexígeno, cuya consecuen-cia fundamental fue el establecimiento de un registro que permitió conocer lahistoria natural de la enfermedad)2 y Evian (Francia) en 19983, que introdujouna clasificación fisiopatológica de la enfermedad con consecuencias importan-tes sobre el tratamiento de estos pacientes. Posteriormente, y ya por iniciativade las diversas partes con interés en este campo, siguieron las reuniones de Ve-necia en 2003 (que consolidó, con pequeños matices, la clasificación anterior, ydio unas primeras directrices sobre el empleo de los diversos vasodilatadorespulmonares selectivos que habían surgido con éxito en años previos)4, y la deDana Point (California, EE. UU.), celebrada en febrero de 2008. También en fe-brero de este año se publicó en España el documento “Estándares asistencialesen hipertensión pulmonar”5, en el que una comisión de cardiólogos y neumó-logos expertos en el área aportó directrices para conseguir una asistencia másracional para los pacientes con HP de nuestro medio, caracterizada por unosmínimos de calidad, homogeneidad en los procedimientos y accesibilidad a és-tos. Estos 2 últimos hechos constituyen el núcleo de esta puesta al día.

AVANCES EN EL DIAGNÓSTICO: DEFINICIÓN DE HIPERTENSIÓNPULMONARQuizá la primera innovación de la reunión de Dana Point ha sido el estableci-miento de unas bases más racionales para la definición de HP. En la reunión deVenecia de 2003, se acordó por consenso que la HAP estaba definida por unapresión media de arteria pulmonar (PMAP) mayor de 25 mmHg en reposo omayor de 30 mmHg en esfuerzo. En este año, el grupo dirigido por el Dr. Ol-chewsky aportó en Dana Point los datos hemodinámicos de 996 adultos sanos

Nuevas aportaciones en HAP en el año 2008

Diagnóstico y clasificación

J. Segovia, M. Gómez Bueno,

P. García Pavía, J.M. Barceló

y L. Alonso-Pulpón

Tratamiento de la hipertensiónarterial pulmonar

P. Escribano Subias

y C. Jiménez López-Guarch

Avances en biopatología

V.I. Peinado Cabré

y J.A. Barberà Mir

Perspectivas futuras

A. Román

N.º 13 JULIO 2008

Diagnóstico y clasificaciónJ. Segovia, M. Gómez Bueno, P. García Pavía, J.M. Barceló y L. Alonso-PulpónUnidad de Insuficiencia Cardíaca, Trasplante e Hipertensión Pulmonar. Hospital UniversitarioPuerta de Hierro. Madrid. España.

Avances enHipertensión Pulmonar


DIRECCIÓN: DR. MIGUEL ÁNGEL GÓMEZ SÁNCHEZ

Unidad de Insuficiencia Cardíaca y Trasplante. Servicio de Cardiología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España.

Maqueta.qxd 12/6/08 11:03 Página 1

da paciente concreto. El tercer estadioestá dirigido a la investigación de lascausas de la HP en cada paciente (ypor lo tanto es modificable según losantecedentes y características de cadaindividuo). Los pasos imprescindiblesdel proceso diagnóstico son los esta-dios segundo y cuarto (detección noinvasiva de la HP por eco-Dopplercardíaco y cateterismo derecho paraestablecer el diagnóstico de certeza), ymerecen comentario particular.

ECO-DOPPLER EN ELDIAGNÓSTICO DE LAHIPERTENSIÓN ARTERIALEl ecocardiograma transtorácico (ETT)permite detectar de forma no invasivala presencia de HP por medio de la es-timación de la presión sistólica de laarteria pulmonar (PSAP), y debe reali-zarse siempre que exista una sospecha

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desde el punto de vista de circulaciónpulmonar, recopilados de 39 publica-ciones cuidadosamente seleccionadas.En el grupo estaban representadosambos sexos y diversos estratos deedad, y refleja determinaciones dePMAP tanto en reposo como con di-versos grados de ejercicio físico. El va-lor medio de la PMAP en reposo fuede 14 ± 3,3 mmHg, por lo que el lími-te superior de la normalidad (mediamás 2 desviaciones estándar [DE] si lavariable tiene distribución normal) seestableció en 20,6 mmHg. Ni la edadni el sexo parecieron influir de manerasignificativa en estas cifras. En cuantoal efecto del ejercicio en la HP, las ci-fras aportadas mostraron que el límitesuperior de la normalidad para laPMAP estaba en torno a 35 mmHg,con independencia de que el esfuerzofuera ligero, moderado o máximo. Adiferencia de lo que ocurre con laPMAP en reposo, la edad sí parece in-fluir en la PMAP con el esfuerzo; así,los límites de la normalidad en esfuer-zo submáximo para sujetos sanos me-nores de 30 años, entre 30 y 50 y ma-yores de 50 era de 33, 36 y 47 mmHg,respectivamente.

Como enunciado práctico tras estascifras, y guardando un paralelismocon lo que ocurre con la hipertensiónarterial sistémica, se llegó al acuerdode definir 3 categorías basadas en laPMAP medida en el cateterismo dere-cho, según se muestra en la tabla 1.

PROCESO DIAGNÓSTICO EN LAHIPERTENSIÓN ARTERIALEl diagnóstico de la HP en la prácticaclínica es problemático por varias ra-zones, entre las que figuran lo infre-cuente de la enfermedad (con unaprevalencia estimada de 15 casos pormillón de habitantes)6, y lo inespecífi-co de sus manifestaciones clínicas(disnea, fatiga, dolor torácico y sínco-pe, principalmente). De esta forma, esfrecuente que los síntomas de HP seatribuyan a enfermedades cardíacas opulmonares más comunes, y el diag-nóstico puede demorarse bastantesmeses o algunos años.

En el documento español de con-senso5 se señalan los 4 estadios delproceso, que se resumen en la tabla 2.El primero está al alcance de cualquiermédico, y es enteramente dependientede su grado de sospecha de HP en ca-

TABLA 1. Clasificación de la hiperten-sión pulmonar (HP) según las cifras depresión media de arteria pulmonar(PMAP) medida en el cateterismo dere-cho

PMAP ≤ 20 mmHg: normalPMAP 21-24 mmHg: HP límite (borderline)PMAP ≥ 25 mmHg: HP manifiesta

Dentro de esta categoría se mantienen losrangos establecidos anteriormente:

PMAP 25-35 mmHg: HP levePMAP 36-45 mmHg: HP moderadaPMAP > 45 mmHg: HP grave

TABLA 2. Proceso diagnóstico en la hipertensión pulmonar

Fase Exploraciones

Sospecha Síntomas, examen físico, radiografía de tórax, electrocardiograma

Detección ETT

Identificación de clase ETT (valvulopatía o cardiopatía izquierda, cardiopatías congénitas)y tipo ETT con suero salino agitado (descartar cortocircuito intra o

extracardíaco)Examen funcional respiratorio: espirometría, volúmenes pulmonares,

capacidad de difusión de CO y gasometría arterialGammagrafía pulmonar de ventilación y perfusión (sustituible

por angio-TC de tórax según disponibilidad en el centro)Analítica general y determinación de:

Función tiroideaFunción hepáticaCribado autoinmunidad: anticuerpos antinucleares, anti-ADN,anticentrómero, anticardiolipina y anti-U1-RNPSerología para VIH, virus de las hepatitis B y C

Opcionales:TC de tórax de alta resolución Angio-TC helicoidal de tóraxEcografía abdominalEstudio del sueñoArteriografía pulmonar selectiva si HPTECEcocardiograma transesofágico

Evaluación Diagnóstico hemodinámico:y diagnóstico Estudio hemodinámico pulmonar

Prueba vasodilatadora agudaCapacidad de ejercicio:

Prueba de marcha de 6 minPrueba de esfuerzo cardiopulmonar (opcional)

ETT: ecocardiograma transtorácico; HPTEC: hipertensión pulmonar tromboembólica crónica; TC: tomografía computarizada;VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.


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clínica. En realidad es un cálculo indi-recto, en el que se determina el gra-diente de presión sistólico entre aurí-cula y ventrículo derechos a partir dela velocidad del chorro de insuficien-cia tricúspide que habitualmente pre-sentan los pacientes con HP. A esta ci-fra se suma la presión estimada de au-rícula derecha (5 mmHg en ausenciade datos de insuficiencia cardíaca).Por ello, es importante conocer bienlas posibilidades y limitaciones delprocedimiento. Como límite superiorpara la detección de HP de cualquiergrado hay acuerdo en que la cifra de2,8 m/s para la velocidad del jet de in-suficiencia tricúspide es válida en lamayor parte de la población, y conella la tasa de falsos positivos parecede sólo el 11%. Son excepción los an-cianos e individuos muy obesos, enlos que cifras superiores pueden ser fi-siológicas. Otra ventaja del ETT es laposibilidad de realizar eco de esfuer-zo, cuyas determinaciones han mos-trado una buena correlación con lascifras del cateterismo derecho en di-versos trabajos7.

En cuanto a las causas de error en ladeterminación de presiones pulmona-res por medio del ETT figuran: a) unaestimación inexacta de la presión deaurícula derecha, dada la tosquedaddel método habitualmente utilizado, yb) problemas derivados de la trasla-ción de la presión estimada por ETT(sistólica) a los valores hemodinámi-cos (en general basados en la presiónmedia). A este respecto es de destacarla excelente correlación con las medi-das hemodinámicas de la ecuaciónPMAP = 0,6 PSAP + 2 mmHg, publi-cada en 2004 por Chemla et al8. Sinembargo, en 2 grandes estudios sobreel valor del ETT como prueba de de-tección de HAP en subgrupos de ries-go (esclerodermia e infección por vi-rus de la inmunodeficiencia humana[VIH]), el ecocardiograma mostró unatasa de falsos positivos superior al40%9. Esto confirma la necesidad dederivar a estos pacientes a centros de

referencia donde se confirme el diag-nóstico con un cateterismo derechoantes de tomar decisiones terapéuticasde trascendencia10.

Entre los subgrupos especiales depacientes en los que está justificado elcribado con ETT por el posible benefi-cio de un tratamiento precozfiguran11:

1. Los familiares de pacientes con HAPpulmonar familiar por mutacionesde genes como BMPR2 o ALK1 queson portadores de la mutación trasun estudio genético, o familiares enprimer grado de los mismos.

2. Pacientes con determinadas condi-ciones con alto riesgo de HP, comola esclerosis sistémica, hipertensiónportal antes de un trasplante hepá-tico y los portadores de un corto-circuito izquierda-derecha congéni-to.

3. Otros con antecedentes de emboliapulmonar, anemia falciforme, sín-dromes mieloproliferativos, esple-nectomía y anemia hemolítica cró-nica, que presentan otros datos in-dicativos de la enfermedad.

DIAGNÓSTICO INVASIVOFRENTE A NO INVASIVOEl cateterismo derecho es la prueba dereferencia para establecer el diagnósti-co de HP, conocer su gravedad yorientar el pronóstico. Debe realizarsepor personal con experiencia en lospacientes con datos ecocardiográficosde HAP o hipertensión tromboembóli-ca (categorías I y IV de la clasificaciónactual) y, en caso de confirmarse eldiagnóstico, se seguirá de una pruebaaguda de vasodilatación pulmonar conadministración de epoprostenol o ade-nosina por vía intravenosa, o de óxidonítrico inhalado. La respuesta es posi-tiva cuando se produce un descensode la PMAP de al menos 10 mmHgcon una PMAP final ≤ 40 mmHg y sindescenso del gasto cardíaco. La positi-vidad es infrecuente (en torno al 10%de los casos), pero tiene importantes

implicaciones terapéuticas y pronósti-cas, por lo que su realización es obli-gada.

Ante las opiniones (y también casos“de hecho”) que pretenden justificar latoma de decisiones trascendentes ba-sadas en el diagnóstico no invasivo deHAP, los expertos reunidos en DanaPoint han vuelto a afirmar la necesi-dad de medir las presiones por mediode un cateterismo derecho, con los si-guientes argumentos:

1. La estimación de las presiones pul-monares por medio de ETT no tienela precisión suficiente.

2. El rango de normalidad para lasmedidas ecocardiográficas no estábien definido.

3. La tasa de falsos positivos del ETTha sido muy elevada en los estudiosde detección de HP en los que serealizó cateterismo derecho de con-firmación.

4. Otras pruebas no invasivas con po-sible utilidad en el diagnóstico deHP, como la resonancia magnética yla determinación de péptidos na-triuréticos, no se han validado hastala fecha.

CLASIFICACIÓN DE LAHIPERTENSIÓN ARTERIALPULMONAR EN 2008En la reunión mundial sobre HAP ce-lebrada en Evian en 1998 surgió unaclasificación de la enfermedad queposteriormente demostró gran utili-dad. Las 5 categorías que agrupabanlas distintas entidades eran:

I. HAP.II. HP venosa (en general, asociada a

insuficiencia cardíaca izquierda).III. HP asociada a neumopatías e hi-

poxemia.IV. HP tromboembólica.V. Grupo misceláneo.

La clasificación tenía un fundamen-to fisiopatológico evidente, e implica-ciones terapéuticas claras, y permitió


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establecer los subgrupos de pacientes(I y IV fundamentalmente) en los queestaba justificado el tratamiento conlos nuevos vasodilatadores pulmona-res que empezaban a surgir en aque-llos años. El esquema general se man-tuvo en la reunión de Venecia en2003, y de nuevo en la clasificaciónsurgida en la reciente reunión de DanaPoint12, que se muestra en la tabla 3.

Los cambios introducidos en la últi-ma clasificación se describen a conti-nuación. En el grupo I, de hiperten-sión arterial pulmonar, se mantiene eltérmino de HAP idiopática para loscasos esporádicos sin causa conocida,frente al antiguo nombre de HAP “pri-maria”. Por el contrario, se ha cambia-do el término “familiar” por el másajustado de “heredable”, pues dada laposibilidad de mutaciones espontáne-as de novo y la variabilidad en la pe-

netrancia de las alteraciones genéticas,es posible la presencia de este tipo deHAP asociadas a genopatías sin que sedé una agregación familiar.

Por otro lado, un cierto número deentidades poco frecuentes incluidas eneste grupo en la clasificación de Vene-cia-2003 (HP asociada a trastornos ti-roideos, glucogenosis, enfermedad deGaucher, telangiectasia hemorrágicahereditaria, hemoglobinopatías, sín-dromes mieloproliferativos, esplenec-tomía) se han trasladado al grupo V demiscelánea, ante la ausencia de prue-bas del componente “arterial” en estoscuadros. La importante implicación deeste cambio es la retirada de la indica-ción del tratamiento vasodilatadorpulmonar en estas entidades. Lo con-trario ha sucedido con la esquistoso-miasis, que ha pasado a pertenecer aeste grupo ante la evidencia de una fi-

siopatología y respuesta a fármacos si-milar a otras formas de HAP, a pesarde originarse en una parasitosis.

Dos entidades muy particulares porsu fisiopatología, mala respuesta tera-péutica y rápida evolución son la en-fermedad venooclusiva y la hemangio-matosis capilar. Tras haber sido inclui-das en el grupo II en la clasificaciónde 1998 y en el grupo I en la clasifica-ción de 2003, se ha creado un grupodiferente, el I´, puesto que sus caracte-rísticas no encajaban satisfactoriamen-te en ninguno de los grupos conoci-dos. Queda fuera del alcance de estebreve trabajo el hacer una descripciónpormenorizada de estas entidades, porotra parte extremadamente infrecuen-tes.

En el grupo II, la HP asociada a in-suficiencia cardíaca, se ha introducidouna referencia explícita al tipo de dis-función ventricular izquierda. De es-pecial importancia es la HP asociada adisfunción diastólica, muy frecuenteen la clínica (en general con grados le-ves-moderados de HP), que a menudocausa problemas de diagnóstico dife-rencial con la HAP, cuyo enfoque tera-péutico es muy diferente. Para llegar adiferenciar las 2 entidades es necesarioconsiderar la presencia de factores deriesgo para disfunción diastólica (hi-pertensión, diabetes, cardiopatías conhipertrofia ventricular izquierda) y, aveces, llegar al cateterismo derecho,en el que una presión de capilar pul-monar superior a 15 mmHg será indi-cativa del origen cardiogénico de laHP. Sin embargo, si el capilar es infe-rior a 15 mmHg (bien de forma es-pontánea o tras maniobras farmacoló-gicas) y las resistencias pulmonares si-guen elevadas, lo más probable es quenos encontremos ante una forma deHAP.

En el grupo III de HP asociada a neu-mopatías no se han introducido cam-bios significativos. En el grupo IV, de hi-pertensión tromboembólica, se ha eli-minado la diferenciación, un tantoartificial, establecida en la clasificación

TABLA 3. Clasificación de la hipertensión pulmonar

1. Hipertensión arterial pulmonar (HAP)

HAP idiopática Heredable (BMPR2, ALK1, endoglina con o sin HHT, desconocidas)Inducida por fármacos o tóxicosAsociada a: enfermedad del tejido conjuntivo, infección por VIH, hipertensión portal, cortocircuitos

sistémico-pulmonares, esquistosomiasis, anemia hemolítica crónicaHipertensión pulmonar persistente del recién nacido

1´. Enfermedad pulmonar venooclusiva y/o hemangiomatosis capilar pulmonar

2. Hipertensión pulmonar con insuficiencia cardíaca izquierda

Disfunción sistólicaDisfunción diastólicaValvulopatía del lado izquierdo del corazón

3. Hipertensión pulmonar asociada a enfermedad pulmonar y/o hipoxia

Enfermedad pulmonar obstructiva crónicaEnfermedad intersticial pulmonarOtras neumopatíasTrastornos respiratorios durante el sueñoExposición crónica a grandes alturasAnomalías del desarrollo

4. Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica

5. Hipertensión pulmonar de mecanismo no aclarado o multifactorial

Enfermedades hematológicas: síndromes mieloproliferativos, esplenectomíaEnfermedades sistémicas: vasculitis, sarcoidosis, histiocitosis pulmonar, linfangioleiomiomatosis,

neurofibromatosisEnfermedades metabólicas: glucogenosis, enfermedad de Gaucher, enfermedades tiroideasCardiopatías congénitas sin cortocicuito sistémico-pulmonarOtras: obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosante, insuficiencia renal crónica en diálisis, otras

Adaptada de la Reunión de Dana Point12.


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de 2003, referente a la localización delos trombos (proximales, susceptiblesde endarterectomía quirúrgica, frente adistales, susceptibles de tratamiento convasodilatadores pulmonares selectivos).Parece claro que se trata de una sola en-tidad fisiopatológica, y que los modosde tratamiento deben adaptarse al tipoanatómico de cada enfermedad en par-ticular. Cada vez es más frecuente queestos pacientes reciban un tratamientomixto en el que los vasodilatadores pue-den administrarse antes, durante y/odespués de la tromboendarterectomía.

El grupo V, que recoge una miscelá-nea de entidades cuya relación con laHP es poco clara o debida a múltiplescausas, se ha visto engrosado por unalista de entidades que figuraban en elgrupo I de la clasificación anterior,como se ha señalado anteriormente.

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INTRODUCCIÓNEl tratamiento de la hipertensión arte-rial pulmonar (HAP) ha evolucionadorápidamente en la última década. Elepoprostenol intravenoso (i.v.) ha sidola base del tratamiento en los pacien-tes con formas graves de la enferme-dad. Actualmente el treprostinil y el

iloprost se han incorporado con efica-cia al arsenal terapéutico. El sildenafi-lo y los inhibidores de la endotelina seestán perfilando como los fármacos deelección para iniciar el tratamiento,excepto en los casos más graves y congran afectación hemodinámica. En elfuturo, probablemente las terapias

combinadas serán el estándar en eltratamiento de esta enfermedad, perotodavía es necesaria la realización deensayos clínicos aleatorizados que per-mitan demostrar esta hipótesis.

En líneas generales, el tratamientode la HAP (fig. 1) se inicia con la anti-coagulación oral (si no existe con-

Tratamiento de la hipertensiónarterial pulmonarP. Escribano Subias y C. Jiménez López-GuarchUnidad de Insuficiencia Cardíaca e Hipertensión Pulmonar. Servicio de Cardiología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España.

HAP idiopática y colagenosis

Anticoagulación ± oxígeno ± diuréticos ± digoxina

Prueba vasodilatadora aguda

Antagonista del calcio Bajo Alto riesgo

Continuar

BosentánSildenafilo Clase III Clase IV

EpoprostenolBosentánSildenafiloTreprostinil

IloprostEpoprostenol

Ausencia de mejora o deterioro

Trasplante pulmonar/cardiopulmonar

Tratamiento combinadoProstanoides

Bosentán Sildenafilo

Figura 1. Algoritmo terapéutico en hipertensión arterial pulmonar del grupo I.


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traindicación), diuréticos y oxígeno(mantener la saturación de oxígeno[SatO2] > 90%). En este momento, esrecomendable derivar al paciente auna unidad de referencia en HAP pararealizar la prueba vasodilatadora agu-da (para la que se utilizará óxido nítri-co, epoprostenol o adenosina).

Los pacientes respondedores serántratados con antagonistas del calcio, yse volverá a evaluar su eficacia a los 3-6 meses de tratamiento (definidapor clase funcional I-II de la New YorkHeart Association [NYHA] modificaday práctica normalización de las presio-nes pulmonares).

Los no respondedores y los respon-dedores con falta de eficacia a los 3-6meses en clase II-IV de la NYHA se di-viden en 2 grupos:

1. Perfil de alto riesgo: los pacientesque presentan las formas más gra-ves y evolucionadas de la enferme-dad y requieren un manejo terapéu-tico más agresivo.

2. Perfil de bajo riesgo: los pacientescon HAP con formas moderadas ograves de la enfermedad pero sindatos de mal pronóstico.

Se inicia el tratamiento y se reevalúala situación cada 3-6 meses estable-ciendo como objetivo que el pacienteesté en el perfil de bajo riesgo. Si larespuesta al tratamiento es la adecua-da y el paciente permanece estable enbajo riesgo se debe continuar con elmismo tratamiento. Si por el contra-rio, el paciente se encuentra en situa-ción de “alto riesgo” se harán los cam-bios terapéuticos necesarios para mo-dificar su perfil de riesgo.

Los criterios utilizados para clasifi-car a los pacientes en alto y bajo ries-go se especifican en la tabla 1.

TRATAMIENTOFARMACOLÓGICOA continuación se revisan brevementelos aspectos más novedosos que sehan producido en el arsenal terapéuti-

co. No es nuestro objetivo exponer deforma exhaustiva la información dis-ponible de cada fármaco sino sólo re-señar los ensayos clínicos o estudiosque han aportado una información re-levante.

ProstanoidesEpoprostenol. Es el fármaco del que sedispone de mayor experiencia clíni-ca, el que ha demostrado más clara-mente su eficacia en pacientes conHAP en clase funcional IV y del queexisten evidencias más sólidas encuanto al incremento de superviven-cia. Se administra por vía intraveno-sa continua a través de un catétercentral permanente, con las compli-caciones que ello puede conllevar. Lainterrupción de la administraciónpuede producir efecto rebote y gra-ves complicaciones, y por lo tantodebe reinstaurarse en el período másbreve posible.

Iloprost. Es un análogo de la prostaci-clina con una vida media sérica de20-25 min que se administra por víainhalada. Se requieren de 6 a 9 sesio-nes de inhalación diarias. Tambiénpuede administrarse por vía intrave-nosa, aunque la experiencia clínica esescasa.

Treprostinil. Es el análogo de prostaci-clina con vida media más larga (2-3h), lo cual permite su administraciónpor vía subcutánea. El principal efectosecundario es el dolor e inflamaciónlocal en el punto de infusión, que re-quiere medidas terapéuticas específi-cas y puede obligar al cambio del tra-tamiento. Se puede administrar tam-bién por vía intravenosa, aunque laexperiencia es escasa. Actualmente seestán realizando ensayos clínicos paravalidar la eficacia de su administraciónpor vía inhalada y oral.

Antagonistas de los receptoresde endotelinaLa endotelina (ET-1) es un potentevasoconstrictor producido por el en-dotelio. Existen 2 tipos de receptoresde la ET-1. El RET-A, que se localizaen las células musculares lisas (CML),con efecto predominante vasocons-trictor y proliferativo. El RET-B se lo-caliza en las células endoteliales y enlas CML. El efecto que media sobrelas CML es vasoconstricción y prolife-ración. Sin embargo, la acción delRET-B sobre las células endoteliales seproduce mediante la síntesis de óxidonítrico y prostaciclina, principalmentevasodilatadora. Se distinguen farma-cológicamente en función de su afini-

TABLA 1. Factores que definen el perfil de riesgo de la enfermedad

Bajo Determinante del riesgo Alto

No Evidencia clínica de insuficiencia cardíaca Sí

Estabilidad Progresión RápidaClase II Clase III persistente

Clase IV

> 400 m Test de 6 min < 350

< 600 pg/ml y ↓ NT-Pro-BNP* > 1.400 y ↑

Disfunción leve de VD Ecocardiograma Derrame pericárdicoDisfunción grave de VD

Disfunción leve de VD Hemodinámica ↑ PAD↓ IC < 2 lat./min/m2

↓ SatO2 en AP < 63%

*Los niveles de corte del Pro-BNP todavía no están claramente establecidos.AP: arteria pulmonar; IC; índice cardíaco; PAD: presión aurícula derecha; SatO2: saturación de oxígeno; VD: ventrículo derecho.


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dad por los RET-A y B. Hay en la ac-tualidad 3 fármacos ARE disponibles,el bosentán, antagonista dual de losRET-A y B; el sitaxsentano, antagonis-ta selectivo de los RET-A, y el ambri-sentán, también inhibidor selectivo delos RET-A. Los ensayos clínicos reali-zados recientemente se resumen en latabla 2.

Bosentán. Fue el primero en ser apro-bado su uso (2001) por la Food andDrug Administration (FDA) y la Agen-cia Europea del Medicamento (EMEA)para los pacientes en clase funcionalIII-IV de la OMS. Diversos estudioshan demostrado su eficacia y es elARE el que tiene mayor experienciaclínica. El efecto beneficioso del bo-sentán también se observó en las car-diopatías congénitas en situación deEisenmenger (BREATHE-5) y en laHAP en estadios funcionales precoces,clase funcional II (EARLY). Reciente-mente, un estudio en HAP tromboem-bólica crónica de ramas periféricas(BENEFiT) también mostró beneficioen la hemodinámica, pero no en la ca-pacidad funcional. La administraciónde bosentán requiere monitorizaciónde las enzimas de función hepática,aunque sólo en el 3% de los pacientesse requiere la suspensión del fármacopor toxicidad.

Sitaxsentán. Antagonista selectivo delos RET-A. Su uso fue aprobado porla EMEA en 2006 para pacientes enclase funcional II-IV. El ensayo clíni-co STRIDE-1 incluyó a pacientes conHAP idiopática, asociada a colageno-sis o cardiopatías congénitas. Las do-sis de 100 y 300 mg mostraron unefecto beneficioso en la distancia re-corrida en 6 min, en la clase funcio-nal y en el perfil hemodinámico. Enlos pacientes que recibieron dosis de100 mg no se observó alteración delperfil hepático. En el ensayo STRIDE-2, en el que se comparó la eficacia dedosis de 50 frente a 100 mg, se deter-minó que la dosis que tenía un mejorperfi l r iesgo/beneficio era 100mg/día, y se encontró en este grupouna elevación de las transaminasas de> 3 el valor normal en el 3% de lospacientes. El sitaxsentán interaccionacon la warfarina por competición enel metabolismo hepático, y requierela disminución de la dosis de warfari-na para mantener un nivel correctode anticoagulación.

Ambrisentán. Es un potente antagonis-ta de los receptores de la ET, con unavida media de 9-15 h, aproximada-mente 260 veces más afín para el re-ceptor ET-A que para el receptor ET-B.Su uso fue aprobado por la FDA en

2007, y por la EMEA este año 2008.Comunicaciones preliminares del es-tudio ARIES-1, aún no publicado,muestran una mejoría de la distanciarecorrida en 6 min en pacientes querecibieron dosis de 5 y 10 mg, sin ob-servar elevación de las transaminasasen ningún paciente. En la continua-ción en abierto de los estudios ARIES1 y 2, con 383 pacientes en segui-miento, se puso de manifiesto una al-teración del perfil hepático en el 2,1%de pacientes, aunque sólo hubo queinterrumpirlo en uno. Un aspecto quecabe destacar es la ausencia de inter-acción con fármacos de uso habitualen la HAP como los anticoagulantes oel sildenafilo.

Inhibidores de la fosfodiestera-5Sildenafilo. Es un inhibidor de la fos-fodiestera-5 que se administra por víaoral. La dosis recomendada es de 20mg/8 h, aunque se ha empleado endosis hasta 4 veces superiores. El es-tudio de extensión del SUPER-1 (Sil-denafil Use in Pulmonary arterial hy-pertension) se realizó con 80 mg/8 h.Recientemente, el efecto beneficiosodel sildenafilo se ha observado en104 pacientes con HAP tromboembó-lica no quirúrgica, con mejora en suclase funcional, test de 6 min y perfilhemodinámico durante 1 año de se-

TABLA 2. Ensayos clínicos controlados con placebo y aleatorizados realizados con inhibidores de los receptores de la endotelina

BREATHE-5 EARLY BENEFIT STRIDE-1 ARIES-1

Fármaco Bosentán Bosentán Bosentán Sitaxsentán Ambrisentán

Pacientes 54 185 157 178 202

Etiología CC HAPI/ETC HPTC HAPI/CC/ETC HAPI/ETC/VIH/Eisenmenger anorexígenos

Clase funcional III I-II III-IV II-IV I-IV

Resultados 6 min: sí (+ 53 m) 6 min: no 6 min: no 6 min: sí (DD) 6 min: sí (DD)HD: sí HD: sí HD: sí HD: sí HD: sí

Episodios adversos: sí

Efectos secundarios No desaturación Hepatotoxicidad 10% Hepatotoxicidad 10% Hepatotoxicidad 3% Sin hepatotoxicidadHepatotoxicidad 3%

DD: dependiente de la dosis. CC: cardiopatías congénitas; ETC: enfermedad del tejido conjuntivo; HAPI: hipertensión pulmonar idiopática; HPTC: hipertensión pulmonar tromboembólica crónica;RVP: resistencias vasculares pulmonares; 6 min: test de 6 min.


9

guimiento; la dosis utilizada fue de50 mg/8 h. El sildenafilo interaccionacon algunos fármacos antirretrovira-les y exige ajuste de dosis. Nuncapuede utilizarse conjuntamente connitratos por riesgo de hipotensióngrave.

Tadalafilo. Es un inhibidor más poten-te de la fosfodiestera-5. Actualmentese está completando un ensayo clínicocontrolado de eficacia en HAP.

TRATAMIENTO COMBINADOEl tratamiento combinado con fárma-cos de distintas categorías está indica-do si con un régimen de monoterapiano se alcanza situar al paciente en unperfil de bajo riesgo y aceptable con-trol de la HAP. El tratamiento combi-nado consiste en utilizar de manera si-multánea 2 o 3 grupos de fármacos:prostanoides con sildenafilo, prosta-noides con bosentán, bosentán consildenafilo, prostanoides con bosentány sildenafilo. Recientemente se han rea-lizado varios ensayos clínicos (tabla 3)que han analizado la eficacia y seguri-dad de diferentes combinaciones. Sinembargo, la información obtenida noes suficiente y en la actualidad existenvarios ensayos clínicos en marcha paraintentar aclarar cuestiones todavíapendientes.

No existe en este momento infor-mación suficiente sobre la combina-ción más eficaz, su dosificación, nilos efectos secundarios que puedenproducirse. Por ello se recomiendaextremar la vigilancia y realizarlo só-lo en las unidades de referencia enHAP.

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TABLA 3. Ensayos cínicos controlados con placebo y aleatorizados realizados con tratamiento combinado

BREATHE-2 STEP COMBI PACES-1

Agente 1 Epoprostenol Bosentano Bosentano Epoprostenol

Agente 2 Bosentano Iloprost Iloprost Sildenafilo

Pacientes (n.º) 32 67 40 267

Duración (meses) 4 3 3 4

Objetivo 1 RVP 6 min 6 min 6 min

Clase II (%) ? 1 ? 26

Clase III (%) 76 94 100 66

Clase IV (%) 24 5 6 (perdidos 2)

HAPI (%) 83 55 100 79

ETC (%) 17 ? ? 17

6 min Sin cambios 26 -10 26

Hemodinámica ? Reduce Sin cambios Reduce

ETC: enfermedad del tejido conjuntivo; HAPI: hipertensión pulmonar idiopática; RVP: resistencias vasculares pulmonares; 6 min: test de 6 minutos.


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INTRODUCCIÓNLa patogenia de la hipertensión arte-rial pulmonar (HAP) es enigmática, yla falta de consenso en determinar elorigen de esta enfermedad está refleja-da por los resultados, en ocasionescontradictorios, de los estudios clíni-co-farmacológicos de varias sustanciasvasoactivas.

Todas las formas de HAP crónicase caracterizan por un incrementode la resistencia pulmonar vasculardebido a cambios estructurales y ce-

lulares de la pared de las arterias yarteriolas pulmonares. Desde unpunto de vista anatomopatológico,prácticamente todos estos cambiosse caracterizan en mayor o menorgrado por un incremento del núme-ro de células que expresan α-actinade músculo liso en la pared de losvasos. No obstante, el origen de es-tas células y los mecanismos mole-culares que causan su acumulaciónpermanecen en gran medida sinidentificar.

A pesar de la divergencia en la etio-patogenia de las diferentes enfermeda-des con HAP asociada, varias líneas detrabajo de investigación desarrolladasen los últimos años han aportado evi-dencias que indican que la inflamaciónpuede ser un mecanismo común a to-das ellas. No obstante, las células infla-matorias, los factores de crecimiento,las citocinas y quemocinas pueden serdiferentes en cada entidad teniendo unpapel destacado en la evolución de loscambios estructurales (fig. 1).

Avances en biopatologíaV.I. Peinado Cabré y J.A. Barberà MirServicio de Neumología. Institut Clínic del Tórax. Hospital Clínic i Provincial. Universitat de Barcelona. Barcelona. España.

Activación celular(p. ej., histamina)

Basófilo

Efectos finales(p. ej., hiperactividad bronquial

de la vía aérea)

Linfocito Célula dendrítica

Tráfico basal

Quemocinas

MCP

MCP-1 Ligandos CXCR, CCR3,CCR4, CCR8

SDF-

1

Liga

ndos

CCR7

, CXC

R5Li

gand

osM

CP, C

XCR3

Quem

ocina

s

CXC

(ELR

)

Eotaxinas

Remodelado

Angiogénesis

Endotelio vascular

Función de las célulasTh1/Th2

CXCR3 CCR3CCR4CCR8

QuimioatracciónHematopoyesis

Célulamadre

Figura 1. Funciones pleiotrópicas de las quemocinas. Las quemocinas se han implicado en múltiples funciones de inmunidad y homeostasis. Algunosejemplos de estas funciones se representan en la figura. Las quemocinas más representativas y sus receptores se indican sobre las flechas.


ETIOPATOGENIA DELREMODELADO VASCULAR

Disfunción endotelialEl endotelio pulmonar modula el tonovascular mediante la liberación de sus-tancias vasoconstrictoras (factor cons-trictor derivado del endotelio [EDCF])y vasorrelajadoras (factor de relajaciónderivado del endotelio [EDRF]). Estoes importante, ya que numerosos estu-dios han demostrado la alteración enla síntesis y liberación de los EDCF yEDRF, no sólo en la HAP primaria, si-no también en las formas secundariascomo en la enfermedad pulmonarobstructiva crónica (EPOC). En todasellas, la disfunción endotelial pulmo-nar, entendida como un desequilibriode la síntesis o liberación entre EDCFy EDRF, contribuye de una forma im-portante en la alteración del tono vas-cular. Además, muchos de estos me-diadores tienen un efecto sobre la pro-liferación de células musculares lisas(CML) y la alteración en su síntesispuede facilitar el desarrollo de la hi-pertrofia vascular.

En la HAP idiopática, además dela hiperplasia de la media y la íntimapor CML, la proliferación desorgani-zada de células endoteliales induce laformación de estructuras complejascomo las lesiones plexiformes. En laEPOC y en otras enfermedades respi-ratorias con hipertensión pulmonar(HP) asociada, los cambios vascula-res más evidentes se caracterizan porla proliferación intimal de célulascon fenotipo de CML. La producciónalterada de uno o varios mediadoresvasoactivos como el óxido nítrico, laprostaciclina, la endotelina-1, la se-rotonina y el tromboxano, han sidoreconocidos en el desarrol lo deHAP1,2. Los efectos beneficiosos demuchos tratamientos disponibles pa-ra la HAP como la administración deprostaciclina o antagonistas de la en-dotelina tienen que ver en parte conla restauración del equilibrio de esosmediadores. No obstante, si la infla-

mación tiene algún papel en el dese-quilibrio de estos mediadores no estáclaro.

Inflamación y autoinmunidadExisten pruebas que apoyan un meca-nismo inflamatorio como elementoque contribuye en la génesis o en laprogresión de la HAP. Esta hipótesisinflamatoria se apoya en la identifica-ción en las lesiones plexiformes de uninfiltrado inflamatorio perivascularcompuesto por macrófagos, linfocitosT y B3. También en la HP asociada a laEPOC, la idea de un proceso inflama-torio como mecanismo iniciador delremodelado vascular deriva de estu-dios que demuestran un incrementoen el número de células inflamatoriasque infiltran la adventicia de las arte-rias pulmonares4. Este infiltrado infla-matorio está constituido principal-mente por linfocitos T con un predo-minio de los linfocitos citotóxicos(CD8).

No está claro, sin embargo, cuál esel papel de las células inflamatorias,pero ellas pueden constituir una fuen-te importante de citocinas y factoresde crecimiento que podrían hacer dia-na en las células endoteliales y contri-buir al desarrollo de las alteracionesestructurales y funcionales de la paredde los vasos5. Esta hipótesis es consis-tente con el hecho de que el númerode células inflamatorias se correlacio-na de forma inversa con la función en-dotelial y directamente con el grosorde la pared4.

Varias líneas de investigación tam-bién implican como causa de loscambios vasculares a un proceso au-toinmune. Esta hipótesis está susten-tada en la HAP por la presencia deautoanticuerpos circulantes, citocinasproinflamatorias (p. ej., interleucinas[IL-1 e IL-6]) y la asociación de hi-pertensión con algunas enfermedadesautoinmunes como la esclerosis sisté-mica y el lupus eritematoso6. De he-cho, desde un punto de vista patoló-gico, las lesiones vasculares pulmona-

res en la HAP asociada a la esclerosissistémica son indistinguibles de laspresentes en la HAP idiopática. El he-cho de que la supervivencia en laHAP asociada a la esclerosis sea peorpodría explicarse por un proceso in-flamatorio autoinmune más pronun-ciado.

También en la EPOC ha tomadofuerza en los últimos años la idea deun componente autoimmune comomecanismo que induce el desarrollode remodelado tisular y/o enfisema7,8.Esta hipótesis se apoya en que la res-puesta inmunitaria observada persistedespués del abandono de tabaco, locual sugiere un mecanismo de auto-perpetuación similar al que ocurre enlas enfermedades autoinmunes. Asi-mismo, se ha observado la presenciade anticuerpos contra elastina en lospacientes con enfisema9.

Genética y genómicaEstudios genéticos recientes han des-tacado un papel clave de la superfami-lia del factor de crecimiento transfor-mante beta (TGF-β) en el remodeladovascular. Se han identificado mutacio-nes en el receptor II de las proteínasmorfogénicas del hueso (BMPR-II) enmás del 70% de las familias con HAPfamiliar. Además, hasta el 25% de loscasos con HAP idiopática esporádicapresentan mutaciones similares. Hastala fecha se han identificado 144 muta-ciones distintas en 210 familias anali-zadas10. Las mutaciones en el receptorI del TGF-β (ALK-1) están también re-lacionadas con la HAP en familias contelangiectasia hemorrágica hereditaria.Todo ello ha hecho que el interés porel papel de los ligandos de la familiadel TGF-β y sus receptores esté cre-ciendo tanto en el estudio de las for-mas de HAP familiar como no fami-liar. Dos estudios recientes han de-mostrado que los mecanismos por loscuales los mutantes de BMPR-II alte-ran la señalización BMP/Smad es hete-rogénea y específica de la mutación, esdecir, que todos los mutantes son rela-

11


12



tivamente deficientes en su capacidadde transducir las señales vía Smads enrespuesta a algunas, pero no todas, lasBMP11,12.

El receptor BMPR-II está marcada-mente reducido en los vasos pulmona-res de pacientes con mutaciones en elgen13. La expresión de BMPR-II estátambién disminuida en los pacientescon HAP idiopática no asociada a lamutación del gen, lo cual sugiere quefactores ambientales o genéticos sonnecesarios para reducir los niveles deexpresión de BMPR-II y desencadenarel remodelado vascular.

Origen de las célulasmusculares lisasTradicionalmente se cree que las cé-lulas con fenotipo de CML y que seacumulan en las lesiones vascularestienen origen en la proliferación deCML de la media desde donde mi-gran y proliferan hacia la íntima, su-friendo un proceso de desdiferencia-ción. En los últimos años, sin embar-go, este concepto ha cambiadogracias a nuevas aportaciones que su-gieren otras fuentes posibles de CMLen la íntima de las lesionesvasculares14. En este sentido, se haobservado que las células progenito-ras circulantes son reclutadas en loslugares donde existe daño vascularadoptando un fenotipo similar al delas CML. Este tráfico de células se lle-varía a cabo gracias a una cascada desucesos (rodamiento, adhesión firmey extravasación) en respuesta a ungradiente quimiotáctico donde secree que las citocinas tienen una fun-ción destacada. También se ha obser-vado que células vasculares residen-tes pueden adquirir características decélulas musculares en lesiones vascu-lares. Finalmente, algunos indiciossugieren la posibilidad de que las cé-lulas endoteliales maduras puedanadquirir un fenotipo muscular me-diante un proceso que se ha llamadotransición de célula endotelial a célu-la mesenquimal.

Nuevas terapias en lahipertensión pulmonarLa repoblación del endotelio con célu-las endoteliales funcionales medianteel uso de células progenitoras endote-liales (EPC) es teóricamente atractiva.Los efectos beneficiosos de las EPC so-bre las lesiones vasculares se empeza-ron a investigar en experimentos dedaño vascular inducido mecánicamen-te. El uso de EPC también se ha expe-rimentado en el tratamiento de la HAPen modelos animales. La administra-ción intravenosa de células derivadasde médula ósea atenuó de manera sig-nificativa la HAP inducida por la ad-ministración de monocrotalina en ra-tones15. No obstante, en un modelosimilar de HAP inducida por hipoxiano tuvo éxito. Otra de las estrategiasensayadas con resultados prometedo-res ha sido la administración de EPCtransfectadas con el gen de la sintasadel óxido nítrico endotelial (eNOS) enanimales tratados con monocrotali-na16. Todo ello sugiere que la admi-nistración de EPC puede inhibir laHAP y el remodelado vascular en mo-delos animales mediante la aceleraciónde la reparación endotelial en las arte-riolas pulmonares dañadas.

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13

INTRODUCCIÓNLa hipertensión arterial pulmonar(HAP) es una entidad en la que existeun considerable esfuerzo investigadorque se ha acentuado en los últimos 15años. Fruto de este esfuerzo investiga-dor hoy puede decirse que la HAP dis-pone de un arsenal de tratamiento queera impensable tan sólo 10 años atrás.En primer lugar, fueron un éxito losregistros multicéntricos que describie-ron la historia natural de la enferme-dad en los años 1980; han sido unéxito los ensayos clínicos que han per-mitido registrar más de media docenade fármacos capaces de mejorar elcurso natural de la enfermedad y, loque es más importante, fruto de todoeste trabajo está la conciencia en la co-munidad científica de que con un es-fuerzo continuado es posible aspirar acurar esta rara y terrible enfermedad.

En esta dinámica de progreso se hade enmarcar el último Simposio Mun-dial sobre Hipertensión Pulmonar ce-lebrado en febrero de 2008 en Califor-nia. Durante este evento se intentóconsensuar la mejor evidencia posibleen todos los temas relacionados con laenfermedad. En este sentido, una delas ponencias fue sobre perspectivasfuturas de la HAP. Dentro de esta po-nencia se desarrollaron 5 apartados: a) variaciones genéticas y su papel enla HAP; b) estrategias antiangiogénicasen HAP; c) células madre en HAP; d) desarrollo de estrategias antirremo-delado del ventrículo derecho, y, final-mente, e) identificación de biomarca-dores para predecir resultados en laHAP. En las siguientes páginas me pro-pongo hacer un resumen escueto de loque fue el desarrollo de estos cincopuntos.

VARIACIONES GENÉTICAS Y SU PAPEL EN LAHIPERTENSIÓN ARTERIALPULMONARLa HAP se caracteriza por toda unaserie de cambios estructurales de lapared vascular, que se conocen comoremodelado y que suponen un incre-mento de las resistencias vascularespulmonares. En este proceso es decapital importancia la proliferación ehiperplasia de las células endotelialesy musculares lisas de la pared vascu-lar; se produce además un incremen-to de la matriz extracelular que con-lleva, finalmente, el fallo ventricularderecho. Son múltiples las sustanciasinvolucradas en estos procesos: facto-res de crecimiento y sus receptores,neurohormonas, citocinas, etc. Losniveles que estos mediadores presen-tan en el tejido pulmonar van a de-pender de su expresión genética. Eneste sentido, las variaciones en la ex-presión genética del receptor de la proteína morfogénica del hueso(BMPRII), serotonina, proteína trans-portadora de serotonina, receptor deprostaciclina, prostaciclina sintetasa,óxido nítrico, endotelina-1, recepto-res A y B de endotelina, etc., son deespecial relevancia en el caso de laHAP. Entender la regulación genéticade todas estas sustancias, incluyendoel papel de los distintos polimorfis-mos posibles, va a posibilitar la ad-quisición de nuevos y útiles conoci-mientos en el tratamiento de la enfer-medad. Algunos relativos a lospolimorfismos ya existen, aunque engeneral no sabemos traducir su signi-ficado en la HAP. En este sentido, sonconocidos 6 polimorfismos del recep-tor A de la endotelina (ET-A) y 3 del

receptor B (ET-B)1. Estos polimorfis-mos se han asociado a distintos com-portamientos de la presión arterialsistémica y, algunos de ellos, se haasociado a miocardiopatía. En el casode la óxido nítrico sintetasa, hay 3isoenzimas. Un polimorfismo concre-to de una de ellas se ha visto asocia-do a un elevado riesgo de enferme-dad coronaria2. Otras sustancias co-mo la serotonina o la prostaciclinatambién presentan polimorfismos ge-néticos que se han relacionado conenfermedad vascular. También lospéptidos natriuréticos, el BMPRII yotros mediadores con sus polimorfis-mos genéticos están directamente im-plicados en la patogenia y el compor-tamiento de la HAP. Todos estos co-nocimientos nos llevarán, finalmente,a considerar que en un futuro próxi-mo los conocimientos de estas varia-ciones genéticas implicarán una indi-vidualización del tratamiento para laHAP. En la actualidad está en marchaun estudio del NIH sobre farmacoge-nómica en HAP del que se esperanpronto resultados.

ESTRATEGIASANTIANGIOGÉNICAS EN HAP.PAPEL DE LOS INHIBIDORESDE LOS FACTORES DECRECIMIENTOLa angiogénesis está estudiada en lacirculación sistémica y se consideraque puede desempeñar un papel pro-tector en la arteriosclerosis. En estesentido, la potenciación de la angio-génesis se ha llevado a cabo en sereshumanos con enfermedad coronaria yvasculopatía periférica con resultadospoco alentadores. Por el contrario, eluso de estrategias antiangiogénicas es-

Perspectivas futurasA. RomanHospital General Vall d’Hebron. Barcelona. España.


14



tá en amplio uso en oncología ya quese sabe que la angiogénesis se encuen-tra directamente implicada en el desa-rrollo de metástasis. Así las cosas, ca-be preguntarse si el papel de la angio-génesis en la HAP es bueno o malo.Existe la evidencia de que la angiogé-nesis está alterada en la HAP y en ge-neral las pruebas apuntan a que la an-giogénesis está incrementada en estaenfermedad3. La hipótesis de quepuede ser buena y protectora en el ca-so de la HAP se apoya en el hecho deque la inhibición de algunos factoresproangiogénicos produce hiperten-sión inducida por hipoxia y el au-mento de la expresión de factoresproangiogénicos puede revertir laHAP en el modelo animal4. Por elcontrario, se están proponiendo estra-tegias antiangiogénesis como, porejemplo, estudios con los inhibidoresde los receptores de tirosina cinasa,en concreto con sunitinib y sorafenib,que sí que tienen una función en eltratamiento de tumores intestinales enHAP. Otra línea de actuación antian-giogénica propuesta es el uso de esta-tinas o de los inhibidores de la mTORque han demostrado una cierta efica-cia en modelos animales5.

En conclusión, estos datos contra-dictorios del papel de la angiogénesisen la HAP hacen pensar si no es de-masiado temprano para considerar es-te tipo de tratamientos en la HAP.

FUNCIÓN DE LOSINHIBIDORES DE LOSFACTORES DE CRECIMIENTOEl imatinib, antagonista del receptordel factor de crecimiento plaquetario(PDGF), es capaz de revertir el remo-delado vascular pulmonar en 2 mode-los animales de HAP6. Los receptoresdel PDGF forman parte de la familiade receptores transmembrana de la ti-rosina cinasa (RTK). El imatinib estáaprobado para el tratamiento de varioscánceres y, tras los resultados de estosestudios en modelo animal de HAP,este fármaco se está evaluando en fase

II en HAP. Cabe preguntarse si ademásdel PDGF, otros factores de crecimien-to tienen una función relevante en laHAP. También es necesario saber elpapel potencial de la angiogénesis, laapoptosis y la proteólisis en la fisiopa-tología de la HAP. Por último, habráque saber si estos inhibidores de losfactores de crecimiento tienen o no al-guna interacción con las 3 vías fisiopa-tológicas mejor conocidas (prostacicli-na, endotelina y óxido nítrico).

CÉLULAS MADRE ENHIPERTENSIÓN ARTERIALPULMONARLa regeneración o reparación de lavasculatura pulmonar es un conceptoque conlleva la promesa de curar laenfermedad. Hay evidencias desdemodelos experimentales de que la vas-culatura pulmonar puede ser regene-rada. En concreto, la terapia génicacon la óxido nítrico sintetasa y otrosfactores angiogénicos puede reducir laHAP inducida por monocrotalina enmodelos animales7. También se hanpropuesto otras estrategias como lainstilación de células mesenquimato-sas intratraqueales, etc. Algunos datosparecen indicar que las células madrepodrían participar no en la reparaciónde la vasculatura pulmonar, sino, alcontrario, en la patogenia de la HAP.Además, estas técnicas presentan algu-nas dificultades que no están resuel-tas. Las células madre son difíciles deexpandir, han presentado resultadosconfusos en ensayos clínicos, puedendespertar el rechazo inmunológico, nose ha resuelto su inestabilidad genéticay de diferenciación, tienen potencialtumorogénico y la ética de estos trata-mientos está en discusión. En este es-tado de la cuestión y mientras llegamás información sobre este tratamien-to procedente de otras áreas del cono-cimiento (cardiología, neurociencias,etc.) parece que todavía está lejos eldía que podamos pensar de una formarealista en este tratamiento para laHAP.

DESARROLLO DE ESTRATEGIASANTIRREMODELADO DEL VENTRÍCULO DERECHOEl fallo ventricular derecho en la HAPcondiciona la gravedad de los sínto-mas y la supervivencia del paciente.Por lo tanto, entender bien los meca-nismos de respuesta del ventrículo de-recho es de capital importancia en elfuturo de la investigación de la enfer-medad. Es deseable que se definanmejor las diferencias y similitudes en-tre la hipertrofia y el fallo ventricularderecho e izquierdo. Entender bien losmecanismos de hipertrofia ventricularderecha y las señales de fallo podrápermitir nuevos tratamientos que pro-muevan una respuesta estable anteuna hemodinámica adversa o un es-trés neurohormonal. Sin duda, lo máscercano va a ser la aparición de nuevasmedidas de función del ventrículo de-recho en clínica e investigación (cate-terismo de impedancia, análisis decurva presión-volumen del ventrículoderecho). También se van a utilizarmás las medidas no invasivas, tantodesde la ecografía (TEI, TAPSE, gastocardíaco) como por resonancia mag-nética (gasto cardíaco, funciones sistó-lica y diastólica). Sin duda, los nuevostratamientos han de tener un impactoclaro en la función ventricular derechay va a ser importante el estudio debiomarcadores de esta función ventri-cular e, incluso, se podrían planear es-tudios histológicos de miocardio y otejido pulmonar, lo cual pone sobre lamesa la necesidad de biobancos.

IDENTIFICACIÓN DE BIOMARCADORES PARA PREDECIR RESULTADOSEN HIPERTENSIÓN ARTERIALPULMONARA pesar de los éxitos alcanzados en laúltima década en el tratamiento de laHAP, no tenemos un tratamiento curati-vo. Por lo tanto, está claro que es nece-sario un mejor conocimiento de la fisio-patología de esta enfermedad para po-


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der identificar nuevas dianas terapéuti-cas. Esta labor no parece fácil. Por ejem-plo, es conocido que la investigaciónbásica todavía presenta el escollo de quetodos los modelos animales de HAP soninsatisfactorios. Sin embargo, la mejorapuesta para el progreso podría ser lapromoción de estudios multicéntricosque puedan reunir grandes cohortes depacientes. Desde esta perspectiva seránposibles avances en la genética de la en-fermedad, en el descubrimiento de nue-vas vías fisiopatológicas y nuevos bio-marcadores. Es bastante probable queestos nuevos conocimientos nos lleven,en no demasiado tiempo, a un modelofisiopatológico absolutamente nuevo dela HAP.

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Health & Medicine

Avances en hipertension pulmonar diagnostico y clasificacion