Embed Size (px)
Citation preview
C A P Í T U L O 8
ESTIMULANTESDEL APETITO
AUTOR:Antonio Pascual López
UNIDAD DE CUIDADOS PALIATIVOS.
HOSPITAL SANTA CREU I SANT PAU. BARCELONA
GUÍA ANOREXIA-CAQUEXIA
INTRODUCCIÓN
El síndrome anorexia-caquexia del cáncer requiere una estrategia
terapéutica integral que incluya actuaciones que favorezcan la
adaptación del paciente y familia y un adecuado soporte nutricional.
Un objetivo fundamental sería mantener cierto grado de placer,
satisfacción y convivialidad asociados a la alimentación e
hidratación incluso en fases muy avanzadas de la enfermedad
neoplásica. La pérdida de apetito tiene una gran importancia para
muchos enfermos y por tanto, la administración de fármacos
estimulantes del mismo puede contribuir a mejorar su confort y
bienestar. La valoración de la respuesta a estos fármacos se basará,
por tanto, en el alivio de síntomas como la anorexia y otros asocia-
dos frecuentemente: saciedad precoz, naúsea crónica y astenia.
La importancia subjetiva de los efectos de estos fármacos sobre la
pérdida de peso, es más difícil de evaluar. No obstante, el deterioro
de la imagen corporal y la incapacidad funcional asociados a la
caquexia influyen negativamente sobre la calidad de vida.
Los fármacos estimulantes del apetito en los que se basa
actualmente el tratamiento son corticoesteroides y progestágenos1.
En muchos casos, es necesario asociar metoclopramida para
facilitar el vaciamiento gástrico e indirectamente aumentar el
apetito y la ingesta. En los últimos años, coincidiendo con un mejor
conocimiento fisiopatológico del síndrome anorexia-caquexia,
C A P Í T U L O 8
ESTIMULANTES DEL APETITO
121
GUÍA ANOREXIA-CAQUEXIA
Varios autores han destacado la duración limitada de sus efectos,
entre 2-4 semanas. Por esta razón, unida a sus numerosos efectos
secundarios (miopatía, osteoporosis, diabetes, inmunosupresión),
se recomienda la administración de dosis bajas (4 mg diarios de
dexametasona ó equivalente) durante periodos inferiores a 1 mes.
Progestágenos
Existen numerosas evidencias sobre los efectos beneficiosos
de medroxiprogesterona y acetato de megestrol en la anorexia-
caquexia.
Entre sus posibles mecanismos de acción destacan: actividad
glucocorticoide, infraregulación de la síntesis y liberación de
citoquinas y modulación del neuropéptido Y.
Varios ensayos randomizados con placebo han mostrado que la
administración de medroxiprogesterona (500-1000 mg en 24 h)
mejoraba significativativamente el apetito, sin resultados
concluyentes sobre el peso.
La experiencia con acetato de megestrol es mayor2. Múltiples
ensayos randomizados (Tabla 2) han demostrado aumentos
significativos de apetito respecto a placebo.
Algunas investigaciones han comprobado además, un incremento
de la ingesta calórica, y mejorías significativas de manifestaciones
asociadas a la caquexia como nauseas, vómitos y alteraciones de
los sabores. Se han señalado también mejorías de aspectos
específicos de la calidad de vida como sensación de bienestar, nivel
subjetivo de energía, actividad o estado de ánimo. La mayoría de
estudios muestran además que los pacientes tratados con
megestrol tienen mayor probabilidad de ganar peso. Este aumento
se realiza, según estudios de composición corporal, a expensas
de la masa grasa.
Se ha demostrado una relación dosis-respuesta entre 160 y 800 mg
diarios, recomendándose iniciar el tratamiento entre 160 y 480 mg
diarios, teniendo en cuenta razones de efectividad, coste y
posibles efectos secundarios. Entre estos destacan edema,
trombosis venosa profunda, hiperglucemia, hemorragias vaginales
e impotencia. En conjunto, el megestrol es bien tolerado,
123
GUÍA ANOREXIA-CAQUEXIA
varios fármacos han mostrado resultados interesantes, tanto en
el alivio de síntomas como en la modificación de parámetros
antropométricos.
FÁRMACOS BÁSICOS
Corticoesteroides
Numerosos estudios controlados, iniciados hace más de 30 años,
han demostrado efectos beneficiosos sobre el apetito, la ingesta y
sensación de bienestar (Tabla 1).
Su mecanismo de acción es desconocido, postulándose su efecto
euforizante asociado a una mejoría de otros síntomas como dolor y
astenia y a una reducción de prostagladinas y citoquinas. En
modelos animales incrementan la expresión de mRNA de neuropép-
tido Y y de su receptor hipotalámico.
Los fármacos y dosis utilizados en los ensayos han sido muy
variables, oscilando entre 0.75 mg de dexametasona cada 6 horas
por vía oral y 125 mg de metilprednisolona cada 24 h por vía
endovenosa. En todos los casos se ha observado mejoría
significativa del apetito, sin efectos sobre el peso corporal.
122
Autor (año) N Fármaco Dosis Vía Duración Apetito Peso
(semanas)
Moertel (1974) 116 Dexametasona 0.75-1.5 O 4 + ND
mg /6h
Willox (1984) 41 Prednisolona 15 mg/24h O 5 + -
Bruera (1985) 40 Metilprednisona 32 mg/24h O 2 + ND
Propiela (1989) 173 Metilprednisolona 125 mg/24h IV 2 + ND
De la Cuna (1989) 403 Metilprednisolona 125 mg/24h IV 8 + -
Tabla 1. Corticoesteroides en anorexia-caquexia del Cáncer. Ensayos
controlados con placebo.
(+): diferencias significativas respecto a placebo, (-): no diferencias
significativas, ND: no determinado.
GUÍA ANOREXIA-CAQUEXIA
por toxicidad o rechazo del paciente fueron significativamente
superiores en el brazo de dexametasona. Estos datos apoyan que la
dexametasona se reserve para pacientes con una expectativa de
vida inferior a un mes, recomendándose en caso contrario la
administración de megestrol.
Metoclopramida
Ha demostrado efectividad en el tratamiento de la gastroparesia
asociada al cáncer, presente en más del 50% de los pacientes, con
mejorías del apetito y la ingesta. Por ello es razonable administrar
10-20 mg de metoclopramida oral o sc cada 6 h en pacientes con
naúsea crónica y/ó saciedad precoz asociados a anorexia.
FÁRMACOS POTENCIALMENTE EFICACES
La Tabla 3 indica los mecanismos de acción fundamentales de
estos fármacos.
Canabinoides
El aumento de apetito y de peso son efectos conocidos de la
administración crónica de marihuana y derivados. Su mecanismo de
acción hipotético es el estímulo de los receptores canabinoides 1
(CB1) a nivel hipotalámico.
125
GUÍA ANOREXIA-CAQUEXIA
sin diferencias significativas de toxicidad respecto a placebo. Existe
una tendencia no significativa a una mayor incidencia de trombosis
venosa profunda (4-5%). En el caso de antecedentes de patología
tromboembólica se recomienda no administrarlo.
Un estudio aleatorio reciente ha comparado en 376 pacientes
la administración de 3 mg diarios de dexametasona con 800 mg
diarios de acetato de megestrol3. Tras un mes de tratamiento
mejoraba el apetito en 74% de pacientes tratados con megestrol
frente a 66% con dexametasona (p=0.8). Sin embargo la miopatía,
cambios cushingoides, úlcera péptica y retiradas del estudio
124
Autor (año) N Dosis Duración Apetito Pesp
megestrol (semanas)
Bruera 31 480 mg 1 + +(1990)
Loprinzi 135 800 mg 6 + +1990
Schmoll 91 480-960 mg 8 + ND(1992)
Tchekmedyian 89 1600 mg 6 + +(1992)
Feliu 128 240 mg 8 + +(1992)
Rowland 243 800 mg 16 + +(1996)
Beller 240 160-480 mg 12 + -(1997)
Fietkau 61 160 mg 18 ND +(1997)
Vadell 107 160-480 mg 12 + -(1998)
Bruera 106 480 mg 1,5 + -(1998)
De Conno 33 320 mg 2 + +(1998)
Westman 127 320 mg 12 + +(1999)
Tabla 2. Acetato de megestrol en anorexia-caquexia del cáncer. Ensayos
controlados con placebo.
(+): diferencias significativas respecto a placebo, (-): no diferencias
significativas, ND: no determinado.
Tabla 3. Mecanismo de acción de fármacos potencialmente útiles en
anorexia-caquexia del cancér.
Mecanismo Fármaco(s)
Efectos SNC Canabinoides
Modulación respuesta inmune Talidomida
(citoquinas) Melatonina
Acidos grasos poliinsaturados (EPA)
Reducción gasto energético Antiinflamatorios no esteroideos
Adenosin trifosfato
Anabolizante Andrógenos
Beta 2 adrenérgicos
Hormona de crecimiento
GUÍA ANOREXIA-CAQUEXIA
claros beneficios. Una línea de investigación actual es si
suplementos con combinaciones de varios ácidos grasos
poliinsaturados y soporte nutricional podrían tener interés en
algunos subtipos de caquexia.
Adenosin trifosfato (ATP)
Un estudio randomizado no controlado con placebo en 58 pacientes
con cáncer de pulmón no microcítico mostró que una infusión
durante 30 horas de 20-75 µg/kg de ATP cada 2-4 semanas
conseguía detener la pérdida de peso a expensas de la masa magra
y grasa8. Estos efectos se atribuían parcialmente a una estabiliza-
ción del apetito y a un aumento de la ingesta calórica. Los autores
sugerían que el ATP podría atenuar procesos catabólicos con
consumo de energía tales como la gluconeogénesis.
Antiinflamatorios no esteroideos.
En algunos modelos animales su administración reduce la
progresión tumoral y mejora la caquexia.
El ibuprofeno reduce el gasto energético y la síntesis de reactantes
de fase aguda en pacientes con cáncer. La combinación de ibuprofe-
no (400 mg cada 8 h) más megestrol (160 mg cada 8 h) ha
obtenido un aumento significativo de peso respecto a megestrol
más placebo en 73 pacientes con tumores gastrointestinales9.
En la misma línea, un estudio piloto en 15 pacientes con
adenocarcinoma de pulmón avanzado y síndrome caquéctico
muestra mejorías significativas del peso, apetito, naúseas, saciedad
precoz, astenia y performance status con la combinación de
celecoxib (inhibidor COX 2), medroxiprogesterona y soporte
dietético.
Anabolizantes.
La testosterona y derivados ( nandrolona, oxandrolona) incremen-
tan la fuerza y masa muscular. Diversos estudios han demostrado
estos efectos junto con aumento de peso en pacientes caquécticos
con SIDA. En pacientes con cáncer existen aun escasas investigacio-
nes. Un interés adicional es el frecuente hallazgo de hipogonadismo
en pacientes con cáncer avanzado.
127
GUÍA ANOREXIA-CAQUEXIA
Algunos estudios fase II han mostrado mejoría de peso y apetito en
pacientes caquécticos con cáncer tratados con dronabinol,
ingrediente activo de la marihuana, a dosis de 2,5-5 mg , dos veces
al día. Se han obervado frecuentes efectos adversos centrales:
somnolencia, confusión y alteraciones perceptivas.
Un reciente ensayo fase III, que incluyó 469 pacientes evaluables,
ha demostrado que el megestrol (800 mg día) era superior a
dronabinol (2,5 mg dos veces al día), sin observar tampoco
beneficios adicionales con su combinación4. Se están realizando
estudios con varios canabinoides.
Talidomida
Junto a su efecto antiangiogénico, es un inhibidor del TNF-a.
Un estudio piloto en 37 pacientes , con dosis de 100 mg día, ha
mostrado mejorías de apetito, sensación de bienestar, naúseas e
insomnio en pacientes caquécticos con cáncer5. Estos resultados
justifican la realización de ensayos randomizados controlados.
Melatonina
Esta hormona pineal disminuye los niveles de TNF-α en pacientes
con cáncer. En un estudio controlado con placebo en 100 pacientes
con tumores sólidos metastásicos, la pérdida de más del 10% de
peso corporal fue menos frecuente en los que recibían 20 mg diarios
de melatonina6. Su tolerancia es excelente y merece seguir siendo
investigada.
Acidos grasos poliinsaturados
El ácido eicosapentanoico (EPA), un ácido graso omega 3, ha
demostrafdo disminución de la lipólisis y degradación proteica
en modelos de caquexia. Actúa inhibiendo el factor inductor de
proteolisis (PIF), el sistema proteosoma-ubicuitina y la IL6.
En varios estudios en pacientes con cáncer de páncreas, la
administración de suplementos que contienen EPA ha obtenido
aumentos de peso, con mejorías de apetito y performance status y
aumento significativo de la masa magra7. No obstante, dos estudios
controlados recientes en pacientes con diversos tumores, uno
comparativo con placebo y otro con megestrol no han mostrado
126
GUÍA ANOREXIA-CAQUEXIA
En la tercera etapa, se incluirían megestrol (160 a 480 mg/día)
en pacientes con una expectativa de vida superior a 1 mes ó
dexametasona (4 mg día) en caso contrario. La cuarta etapa se
basaría en alguno de los fármacos potencialmente útiles (ver Tabla
3), una vez existan claras evidencias de sus beneficios y en sus
combinaciones.
Uno de los retos actuales es poder disponer de factores pronósticos
de respuesta a los distintos tratamientos de la caquexia. Una mejor
caracterización clínica y biológica del síndrome caquéctico de cada
paciente, relacionando su patogenia con las distintas alteraciones
metabólicas y hormonales, podría orientar a diseños específicos de
la estrategia terapéutica.
BIBLIOGRAFÍA
1.- DESPORT JC, GORY-DELABAERRE G, BLANC-VINCENT MP, BACHMANN P, BEAL J, BENAMOUZIG R ET
AL. Standars, options and recommendations for the use of appetite stimulants in
oncology (2000). Br J Cancer 2003; 89 Suppl 1: S98-S100.
2.- PASCUAL A, ROQUE M, URRUTIA G, BERENSTEIN E, ALMENAR B, BALCELLS M ET AL. Systematic
review of megestrol acetate in the treatment of anorexia-cachexia syndrome. J Pain
Symptom Manage 2004; 27: 360-369.
3.- LOPRINZI CL, KUGLER JW, SLOAN JA, KROOK JE, WILWERDING MB, ROWLAND KM ET AL.
Randomized comparison of megestrol acetate versus dexamethasone versus fluoxy
mesterone for the treatment of cancer anorexia/cachexia. J Clin Oncol 1999; 17:
3299-3306.
4.- JATOI A, WINSCHITL HE, LOPRINZI CL, SLOAN JA, DAKHIL SR, MAILLIARD JA ET AL. Dronabinol
versus megestrol acetate versus combination therapy for cancer associated anorexia:
a North Central Cancer Treatment Group Study. J Clin Oncol 2002; 20: 567-563.
5.- BRUERA E, NEUMAN CM, PITUSKIN E, CALDER K, BALL G, HANSON J. Talidomida en pacientes
con cáncer: informe preliminar. Ann Oncol (ed esp) 1999; 8: 1072-1074.
6.- LISSONI P, PAOLOROSSI F, TANCINI G, BARNI S, ARDIZZOIA A, BRIVIO F ET AL. Is there a role for
melatonin in the treatment of neoplastic cachexia? Eur J Cancer 1996; 32A: 1340-1343.
7.- BARBER MD, ROSS JA, VOSS AC, TISDALE MJ, FEARON KC. The effect of an oral nutritional
supplement enriched with fish oil on weight-loss in patients with pancreatic cancer.
Br J Cancer 1999; 81: 80-86.
8.- AGTERESCH HJ, RIELVELD T, KERKHOFS L, VAN DER BERG J, WILSON JH, DAGNELIE PC. Beneficial
effects of adenosine triphosphate on nutritional status in advanced lung cancer
patients: a randomized clinical trial. J Clin Oncol 2002;20: 371-378.
9.- MC MILLAN DC, WIGMORE SJ, FEARON KC, O´GORMAN P, WRIGHT CE, MC ADDLE CS. A
prospective randomized study of megestrol acetate and ibuprofen in gastrointestinal
cancer patients with weigth loss. Br J Cancer 1999; 79: 495-500.
10.- Davis MP, Dickerson D. Cachexia and anorexia: cancer´s covert killer. Support Care
Cancer 2000; 8: 138-140.
129
GUÍA ANOREXIA-CAQUEXIA
El clenbuterol, agonista beta-2-adrenérgico, tiene tambien un
efecto anabolizante en animales con cáncer, basado en la supresión
de la proteolisis dependiente de ubicuitina. Se investigan derivados
que tengan estas acciones sin sus efectos secundarios: taquicardia,
ansiedad, temblor.
Los efectos estimulantes de la síntesis proteica producidos por la
hormona de crecimiento ó el factor inducido por esta (IGF-1, factor
de crecimiento insulina-like) podrían tener también aplicación en
pacientes caquécticos con cáncer.
RECOMENDACIONES
Un enfoque integral del tratamiento del síndrome anorexia-caquexia
incluye sucesivas etapas, recogidad por Davis y Dickerson10. en un
modelo que recuerda al de la escalera analgésica de la OMS.
La primera etapa incluiría el tratamiento de todas las causas
potencialmente reversibles de anorexia como dolor y otros
síntomas: ansiedad, naúseas, estreñimiento, sequedad e infeccio-
nes de la boca. Si el paciente presenta dispepsia, saciedad precoz ó
evidencias de gastroparesia, la siguiente etapa consistiría en la
administración de metoclopramida (10-20 mg cada 6-8 h).
128
Causas
reversiblesde
anorexia
Metoclopramida
(10-20 mg/6-8h)
Megestrol
(160-400 mg/24h)
Dexametasona
(4 mg/24h)
Canabinoides
Talidomida Melatonina
EPA AINES
Anabolizantes
Figura 1. Etapas del manejo de la anorexia-caquexia del cáncer.
