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José Josan Aguilar MD, MBA• Miembro del Consejo Consultivo de la

Fundación Instituto Hipólito Unanue (FIHU)

• Secretario General Electo de la Sociedad Peruana de Inmunología (SPI)

• Especialista no académico en el área de Dolor, Inmunología y Oncología

• Miembro de la Asociación Peruana para el Estudio del Dolor (ASPED) - Capíitulo Peruano de la International Association for the Study of Pain (IASP)

• Consultor senior de Gestión en Salud

• Ex Director Médico Regional Laboratorios Grünenthal – Oficina Regional Ecuador

• Ex Director Médico Grünenthal Peruana

• Ex Director Médico Roche Peru

• Ex Country Head Peru Investigación Clínica Roche

• Medico Cirujano UNMSM

• Epidemiólogo

• MBA en UPC / Universidad Católica de Chile, mención en Marketing y Administración Estratégica de Compañías

• PhD candidate en Maastricht School of Management (Netherlands) – CENTRUM Católica del Perú

• Coach Profesional Sistémico en proceso de certificación por la International Coach Federation

• Docente de la UPCH: Diplomado en Derecho Farmacéutico y Propiedad Intelectual.

• Docente Escuela de post Grado Universidad Peruana de Ciencias (UPC)

• Docente Escuela Pre Grado UPC, Facultad de ciencias de la salud. Escuela de nutrición

• Speaker Internacional en el área de Medicamentos Biológicos

• Miembro de la Asociación Americana de Fisiología

Seminario internacional:La Biotecnología y la salud: Retos y

Desafios”Universidad Peruana Cayetano Heredia (UPCH) – Universidad Autónoma

de México (UNAM)

Generalidades del Sistema Nacional de Salud en Perúy la Regulación en materia de Biotecnología

Parte IDr. José Josánwww.josejosan.comwww.medicamentosbiologicos.com

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Medicina Biológica Donde estamos hoy?

•250 medicamentos biotecnológicos aprobados – 380 indicaciones

•Más de 900 productos biotecnológicos en ensayos clínicos– Más de 100 enfermedades severas

3

Phrma, 2011 Report

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Medicinas Biotecnológicas en Desarrollo

Phrma, 2011 Report

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Datos Importantes

Investigación y Desarrollo

Tiempo para desarrollar una droga = 10 a 15 años

I&D Costos

2010 $ 67.4 bill2011 $ 65.9 bill2008 $ 63.7 bill

Valor de las medicinas

• Cáncer: Desde 1980, la expectativa de vida para pacientes con cáncer se incrementado en 3 años, y 83% de esto es atribuido a nuevos medicamentos.

• Enfermedades cardiovasculares: De acuerdo a las estadísticas de 2010 la Asociación Americana del Corazón (AHA), los ratios de muerte por enfermedad cardiovascular han caído en 28% entre 1997 y 2007

• HIV/SIDA: Desde la aprobación de los tratamientos antiretrovirales de 1995, las muertes por SIDA en EE UU han caído en mas del 75%

Medicinas en Desarrollo

2010 = 3050 compuestos2001 = 2040 compuestos

Fuente: Pharma Profile 2013

Costo Desarrollo una molecula

$ 1.2 billones

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Proceso de Investigación y Desarrollo

Fuente: Pharma Profile 2011

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Inversión Global en Investigación y Desarrollo

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Tipos de Fármacos: Químicos

• Fármacos Químicos– Hecos por síntesis química – Pequeños, simples de bajo

peso molecular– Faciles de caracterizar y

purificar– Rígidos y de estructura

estable

Example shown: Valium

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Tipos de Fármacos: Medicamentos Biológicos

• Medicamentos Biológicos– Síntesis biológica usando

segmentos de DNA de líneas celulares humanas, de bacterias o animales

– Moleculas grandes, heterogéneas de alto peso molecular

– Estructura flexible y muy labil– Dificiles de caracterizar y

prurificar– Proceso de manufactura muy

complejo– Ejemplos: rituximab,

trastuzumab, bevacizumab

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La célula – Generador de vida macroscópica

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Aspirin

Estructura 3D entre un Quimico y un Anticuerpo Monoclonal

Adapted from: Steven Kozlowski, Director OBP, FDA

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LOS PRODUCTOS BIOLÓGICOS

Son proteínas terapéuticas.

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Proteinas Estructura Básica

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ESPECIFICIDAD

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1. ADCC – Citotoxicidad celular dependiente de

anticuerpo

2. CDC – Citotoxicidad dependiente de complemento

3. Apoptosis

C1q

FcgR

NK, MoPMN

CR3

iC3bIL-10

CD20 receptor

Rituximab- Mecanismo de acción – 3 principales vía

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Biotecnologia aplicada

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Biotecnología aplicada: Anticuerpos monoclonales

• La medicina biológica a través de los anticuerpos monoclonales está cambiando la historia natural de enfermedades catastróficas, como el cáncer.

• Los anticuerpos monoclonales cumplirán 30 años desde su invención

• Cesar Milstein y otros colaboradores ganaron el Premio Nobel en Fisiología y Medicina en 1984 por este concepto.

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No más hibridomas

Gen

Humano Vector

ADN

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Microheterogenicidad de la proteina

Molecula pequeña Medicamentos biológico

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Complejidad de los Productos Biológicos:

Un ejemplo que muestra algunas modificaciones

Adaptado desde: Steven Kozlowski; FDA(9.600)2 ≈ 108

variantes potenciales

K

piro-E

G

D

O

D

G

OD

piro-E • Piro-Glu (2)

K

• Término C Lys (2)

D

D

D • Deamidación (3 x 2)

O

O • Oxidación de Metionina (2 x 2)

G

G• Glicación (2 x 2)

• Manosa Alta, G0, G1, G1, G2 (5)

• Sialilación (5)

• 2 x 6 x 4 x 4 x 5 x 5 x 2 = 9.600

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Carter PJ. Nature Reviews Immunology 2006; 6: 343–357

Glicosilación: Importante modificación de anticuerpos

Pareja deunión

Impacto potencial de la Interacción modificante

Afinidad o especificidad alteradade unión

Menor o mayor actividadADCC o CDC

Farmacocinética alterada

Antígeno

ComplementoFcgR

FcRn

Antígeno

Antígeno

Interacción antígeno–anticuerpo

Fab

RegiónFc

VL

VH

CH1

CL

CH2

N-acetilglucosamino bisectraio

Glicosilacióon

Ácido SiálicoGalactosa

N-acetilglucosamino

Mannose

Fucosa

CH3

Asn297

NúcleoVariable

VHVL

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Un Pequeño Cambio Puede Hacer una Gran DiferenciaEjemplo: función efectora de la inmunidad de una molécula de anticuerpo

GlcNAc

Man

Gal NeuAc/Gc

Man

ManGlcNAc

GlcNAc

GlcNAc

NeuAc/Gc

Gal

Asn(297)

4 41 1

1 1

11 4

42

2

2

23,6

3,6

1 GlcNAc

Man

GalGal NeuAc/GcNeu

Ac/GcMan

ManGlcNAc

GlcNAc

GlcNAc

NeuAc/GcNeu

Ac/GcGalGal

Asn(297)

4 41 1

1 1

11 4

42

2

2

23,6

3,6

1Presencia o ausencia de un residuo de azúcar puede afectar la actividad

biológica (destruir las células blanco)

Los cambios en la función efectora de la imunidad puede influir sobre la potencia,

pero también afecta la seguridad del medicamento

Adaptado desde M. Clark

http://www-immuno.path.cam.ac.uk/~mrc7/ (ingresado, julio 2010)

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El proceso de producción es altamente complejo

El proceso es el producto

Cada etapa de proceso de producción confiere propiedades únicas que dan como resultado el producto biotecnológico

esperado

Fermentación

Producción de grandes

cantidades

Procesos de purificación

Formulación

Establecimiento de células por ingeniería genética que produzcan el producto deseado

Clonar el DNA delvector

Transfer intohost cell

Celulas bacterianas o

mamiferas que producen proteinas

DNA

vector

Human

gene

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Caso de Estudio: Imprevisibilidad: ¿Por qué se necesitan estudios clínicos?

• La Experiencia Raptiva® (Efalizumab) (1/3)• Raptiva® (Efalizumab) fue originalmente

elaborado por XOMA y empleó estudios Fase I/II y Fase III

• La elaboración se transfirió de XOMA a Genentech• Se realizaron cambios significativos en la

elaboración con la intención de conservar la distribución de las formas moleculares

• Se observaron diferencias analíticas que se esperaba que fueran inconsecuentes

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Experiencia Raptiva® (Efalizumab) (2/3)

• En un estudio de bioequivalencia, se observaron algunas diferencias en los parámetros de farmacocinética (FC):

XOMA GenentechRelación

(G:X)

AUCinf 27,9 36,9 1,324

AUCt 26,9 35,6 1,324

Cmax 3,59 4,22 1,175

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Prueba Clínica de Psoriasis: Menor respuesta PASI a Raptiva® (Efalizumab) a pesar de las mayores concentraciones periféricas de medicamento

2,4%

38,9%

26,6%

05

1015

2025

3035

4045

Placebo (n=170) 1,0 mg/kg/wk XOMAmaterial (n=162)

1,0 mg/kg/wk GNEmaterial (n=369)

Indiv

iduos (%

)

≥ 75% mejorado

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Productos Biológicos: ELEVADA COMPLEJIDAD

Complejidad Inherente• Tamaño• Estructura• Físico-química• Heterogeneidad

Complejidad Adicional• Proceso de Manufacturación• Formulación• Manipulación• Vía de Administración

• La complejidad de los Productos Biológicos hace imposible la elaboración de copias idénticas