APPRAISE-2 trial:“Apixaban with Antiplatelet Therapy

after Acute Coronary Syndrome”

Dr. Juan Carlos Becerra Martínez Sub-investigador en México APPRAISE-2

N Engl J Med 2011;365:699-708.

Preámbulo Isquemia recurrente es común en pacientes con

SICA a pesar de tratamiento adecuado ASA reduce re-IAM 25% Clopidogrel al menos igual de efectivo (CAPRIE)

ASA + Clopidogrel: mejor que ASA (CURE, CREDO, CLARITTY)

Antagonistas de vitamina K Reducen isquemia con incremento de sangrado (ASPECT-2)

BMJ 2002;324:71-86

Preámbulo Apixaban:

Inhibidor directo selectivo del factor Xa Metabolismo: CYP3A4 Eliminación: 75% biliar, 25% renal VM: 9-14 horas (pico 3-4 hrs) Aprobado en Europa (Mayo/2011)

para Cx Rodilla y Cadera No aprobado por FDA

Blood. 2010;115:15-20

Preámbulo Apixaban:

Monitoreo: No existe Altera TTPa

Antídoto: No existe

Blood. 2010;115:15-20

Preámbulo Apixaban

Utilidad clínica demostrada en ensayos: Cx Ortopédica:

ADVANCE-1, ADVANCE-2: cx de rodilla ADVANCE-3: cx de cadera

Tromboprofilaxis en hospitalizados: ADOPT TVP Y TEP: AMPLIFY* Fibrilación auricular:

AVERROES, ARISTOTLE SICA:

APPRAISE

Blood. 2010;115:15-20

APPRAISE Ensayo Fase-II, doble ciego, controlado con placebo,

1717 pacientes

SICA reciente recibiendo ASA (>99%) o ASA+Clopidogrel (76%)

Apixaban 5-20mg diarios por 6 meses 2.5mg BID 10mg QD 10mg BID 20mg QD

Circulation. 2009;119:2877-2885

Comité de monitoreo

APPRAISE

Circulation. 2009;119:2877-2885

Apixaban 2.5mg BID vs placebo

Apixaban 10mg QD vs placebo

HR 1.78 2.45

Valor P 0.09 0.005

Objetivo primario de evaluación: sangrado mayor o clínicamente relevante

APPRAISE

Circulation. 2009;119:2877-2885

Objetivo secundario de evaluación: muerte CV, IAM o EVC

Apixaban 2.5mg BID vs placebo

Apixaban 10mg QD vs placebo

HR 0.7 0.6

Valor P 0.21 0.07

APPRAISE Concluyó:

Sangrado relacionado a dosis Tendencia a menos eventos isquémicos con

dosis creciente

10mg /día dosis

óptima

Circulation. 2009;119:2877-2885

APPRAISE-2

(Fase III)

Resultados de APPRAISE-2 John H. Alexander, M.D. Duke University Medical Center

N Engl J Med 2011;365:699-708.

Diseño del estudio The Apixaban for Prevention of Acute

Ischemic Events 2 (APPRAISE-2) Aleatorizado, doble ciego, controlado con

placebo 858 sitios, 39 países Co-marketing BMS-Pfizer

N Engl J Med 2011;365:699-708.

Criterios de inclusión SICA (SESST o CESST) no mayor de 7 días de evolución + Clínicamente estables + ASA o ASA/Clopidogrel + 2 o más características de alto riesgo a) Edad >65 años b) DM c) IAM en 5 años previos d) EVC e) Enfermedad vascular periférica f) ICC o FEVI <40% g) CrCl <60 ml/min h) No revascularización para el evento índice

N Engl J Med 2011;365:699-708.

Criterios de exclusión

N Engl J Med 2011;365:699-708.

HTA severa persistente (180/110) CrCl <20 ml/min Sangrado activo o alto riesgo de sangrado (CA, cirrosis, GI) Coagulopatía conocida Pericarditis aguda EVC <7 días Historia de sangrado intracraneal NYHA IV Enfermedad hepática activa Hb <9 g/dl Plt <100,000 /mm3 Anticoagulación requerida (valvular, TEP…) ASA >325 /dia Inhibidores de CYP3A4 (azoles, macrólidos, inhib de proteasa, nefazadona)

Aleatorización

Relación 1:1 a recibir: Apixaban 5mg BID (2.5mg BID si CrCl <40ml/m) Placebo

N Engl J Med 2011;365:699-708.

Objetivos Primario de Eficacia:

Compuesto de muerte CV, IAM o EVC Primario de Seguridad:

Sangrado mayor (TIMI) Secundarios:

Angina, EVC hemorrágico, sangrado fatal, trombosis del stent

Sangrado TIMI menor, sangrado mayor ISTH*, sangrado moderado-severo GUSTO**

N Engl J Med 2011;365:699-708.*International Society on Thrombosis and Hemostasis

**Global Use of Strategies To Open occluded arteries in ACS

Objetivos Sangrado TIMI:

Mayor: Fatal, HIC o descenso de 5 g/dl Hb Menor: no mayor, descenso de 3 g/dl Hb

Sangrado ISTH: Mayor: local, zona crítica, descenso 2 g/dl Hb, transfusión de 2

PG Clínicamente relevante: requiere manejo médico o quirurgico

Sangrado GUSTO: Severo: compromiso hemodinámico Moderado: requiere transfusión

N Engl J Med 2011;365:699-708.

Resultados

Planeado reclutar 10,800 pacientes para

obtener el 8% esperado de objetivos

primarios de eficacia

18 de Noviembre de 2010

7392 pacientes

Seguimiento medio: 241 días

Comité de monitoreo

Sangrado > Reducción

de isquemia

N Engl J Med 2011;365:699-708.

Resultados 7392 pacientes (17/03/09 al 18/11/10) Edad media: 67 años, 32% mujeres Aleatorización media: 6º día 0.7% perdió seguimiento (50) Seguimiento: 241 días (planeado 2 años) >50% tenían >3 factores de alto riesgo

Evento índice: IAM CESST 40%, IAM SESST 42%, AI 18%

Manejo: 52% coronariografía, 44% PCI, 55% tx médico, CABG 0.6%

N Engl J Med 2011;365:699-708.

Resultados ASA: 97% ASA/Clopidogrel: 81% 8.5% recibieron 2.5mg BID de apixaban

N Engl J Med 2011;365:699-708.

Objetivos de eficacia Eventos primarios de eficacia

Apixaban Placebo

Eventos primarios

7.5% (279) 7.9% (293)

HR 0.95 (0.8-1.1)

Valor P 0.51

N Engl J Med 2011;365:699-708.

Objetivos de eficacia Eventos de eficacia

Apixaban %

Placebo

%

HR Valor P

Muerte CV, IAM o EVC 7.5 7.9 0.95 0.51

Muerte 4.2 3.9 1.08 0.51

Muerte CV 2.8 3.0 0.96 0.76

IAM 4.9 5.3 0.93 0.51

EVC 0.6 0.9 0.68 0.14

AI 2.3 2.4 0.94 0.67

Trombosis Stent 0.9 1.3 0.73 0.15

N Engl J Med 2011;365:699-708.

Objetivos de eficacia Influencia de la terapia antiagregante:

Apixaban Placebo

ASA 9.0% 9.8% HR 0.92 (0.66-1.29) (p=0.87)

ASA+Clopidogrel 7.2% 7.5% HR 0.95 (0.79-1.15)

Eventos primarios

N Engl J Med 2011;365:699-708.

Objetivos de seguridad Objetivo primario de seguridad (sangrado mayor)

Apixaban Placebo

1.3% (46) 0.5% (18)

HR 2.59 (1.5-4.46)

Valor P 0.001

N Engl J Med 2011;365:699-708.

Objetivos de seguridad Eventos de sangrado

Apixaban %

Placebo %

HR Valor P

TIMI Mayor 1.3 0.5 2.59 0.001

Mayor o menor 2.2 0.8 2.79 <0.001

ISTH Mayor 2.7 1.1 2.48 <0.001

Mayor o clínicamente relevante 3.2 1.2 2.64 <0.001

GUSTO Severo 1.0 0.3 3.05 0.001

Severo o moderado 2.3 0.7 3.37 <0.001

Fatal 0.1 0 NA NA

Intracraneal 0.3 0.1 4.06 0.03

Cualquier sangrado 18.5 8.4 2.36 <0.001

N Engl J Med 2011;365:699-708.

Objetivos de seguridad Influencia de la terapia antiagregante:

Apixaban Placebo

ASA 1.1% 0.1%

ASA+Clopidogrel 1.3% 0.6%

Necesidad de transfusión: 3.9% (apixaban) vs 2.0%

N Engl J Med 2011;365:699-708.

Beneficio Clínico Neto Muerte CV, IAM, EVC isquémico o hemorrágico

o sangrado fatal

Apixaban

%

Placebo

%

HR Valor P

Beneficio clínico neto

8.0 8.1 0.98(0.83-1.15)

0.80

N Engl J Med 2011;365:699-708.

Eventos adversos Eventos adversos:

59.0% (apixaban) vs 57.7%

Eventos adversos serios: 24.3% (apixaban) vs 24.3%

Sin diferencia en hepatotoxicidad

N Engl J Med 2011;365:699-708.

Discusión Apixaban se asoció a:

Incremento significativo de sangrados (incluyendo fatales e intracraneales)

Sin reducción significativa de eventos isquémicos recurrentes

N Engl J Med 2011;365:699-708.

Discusión Hallazgos independientes de:

Terapia antiagregante utilizada Manejo conservador o invasivo del SICA

Conclusiones sobre su eficacia limitadas por: Suspensión del medicamento por sangrado Término prematuro del ensayo

N Engl J Med 2011;365:699-708.

Discusión Prevención secundaria “agresiva” de

eventos isquémicos en pacientes de alto riesgo:

Tentadora… pero…. Riesgosa

N Engl J Med 2011;365:699-708.

Discusión A la fecha 3 ensayos clínicos (fase II) con

nuevos anticoagulantes orales en SICA: ESTEEM (2003)

APPRAISE (2009)

ATLAS ACS TIMI 46 (2009)

RE-DEEM (2011)

APPRAISE-2 (2011)

ATLAS ACS-2 TIMI 51 (2012)

Fase III

ATLAS ACS 2 – TIMI 51

N Engl J Med 2012;366:9-19.

Preámbulo ATLAS ACS – TIMI 46:

Ensayo Fase II 3,491 pacientes con SICA Rivaroxaban 5-20 mg por día

5-10mg /día dosis seguras

ATLAS ACS 2 – TIMI 51

(Fase III)

N Engl J Med 2012;366:9-19.

Diseño del estudio Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in

Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome – Thrombolysis in Myocardial Infarction

Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo Pacientes >18 años c/ SICA CESST / SESST en la

1ra semana de admisión hospitalaria Co-marketing Johnson & Johnson / Bayer

N Engl J Med 2012;366:9-19.

Criterios de exclusión Plt <90,000 /ml Hb <10 gr/dl CrCl <30 ml/min Sangrado gastrointestinal 1 año previo Hemorragia intracraneal previa AIT o EVC previo

N Engl J Med 2012;366:9-19.

Aleatorización Relación 1:1:1 a recibir:

Rivaroxaban 2.5mg BID Rivaroxaban 5mg BID Placebo

Seguimiento máximo a 31 meses

N Engl J Med 2012;366:9-19.

Objetivos Primario de Eficacia:

Compuesto de muerte CV, IAM o EVC Primario de Seguridad:

Sangrado mayor (TIMI) Secundarios:

Muerte global, IAM, EVC

N Engl J Med 2012;366:9-19.

Resultados 15,526 pacientes Noviembre 2008-Septiembre 2011 766 sitios en 44 países Aleatorización media: 4.7 días STEMI: 50%, NSTEMI 26%, UA 24% 93% tienopiridina Duración del protocolo promedio: 13.1 meses

N Engl J Med 2012;366:9-19.

N Engl J Med 2012;366:9-19.

N Engl J Med 2012;366:9-19.

Objetivo primario10.7%

8.9%

NNT: 1:56 con 2 años de tx

P=0.002

N Engl J Med 2012;366:9-19.

Subgrupos

N Engl J Med 2012;366:9-19.

Subgrupos

N Engl J Med 2012;366:9-19.

N Engl J Med 2012;366:9-19.

N Engl J Med 2012;366:9-19.

N Engl J Med 2012;366:9-19.

N Engl J Med 2012;366:9-19.

N Engl J Med 2012;366:9-19.

N Engl J Med 2012;366:9-19.

Preguntas abiertas: Que pasará con prasugrel / ticagrelor +

rivaroxaban ? Diferentes dosis de rivaroxaban:

FA no valvular: 20 mg/dia TEP / TVP: 20-30 mg/día SICA: 5 mg/día

¿Qué hacer si el paciente tiene SICA + FA?

N Engl J Med 2012;366:9-19.

N Engl J Med 2012;366:9-19.

Sangrado Mayor

ACUITY-HORIZONS

CRUSADE

ACTION

(Am J Cardiol 2011;107:1136–1143)

ACTION

(Am J Cardiol 2011;107:1136–1143)

Por su atención…

Gracias!