PNIE Psico Neuro Inmuno Endocrinologia Andrea Lopez Mato

PSICO NEURO

INMUNO

ENDOCRINOLOGIA

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

[email protected]

1. La inmunidad innata NO es inespecífica. Es específica,

como lo es la inmunidad adquirida. La diferencia entre

ambas radica en las estrategias de reconocimiento.

Mientras que la estrategia de reconocimiento propia a

la inmunidad innata se construye sobre la base del

reconocimiento de patrones moleculares asociados a

patógenos (PMAPs), por los receptores de

reconocimiento de patrones (RRP), el reconocimiento

propio a la inmunidad adaptativa depende del

reconocimiento de epitopes antigénicos por los

receptores T y B. Ambos sistemas de reconocimiento

son específicos.

Inmunidad innata y adaptativa interactúan a diferentes

niveles.

Así, la producción de IL-12 por macrófagos activados por

productos microbianos (in.innata) favorece ldiferenciación

de linfocitos T CD4+ en un perfil TH1 (in. adaptativa).

Por otra parte, los mecanismos efectores propios de in.

adaptativa suelen reclutar mecanismos propios de in.

innata. Por ejemplo, los AC IgG (in. adaptativa), luego de

reconocer el antígeno, activan vía clásica del complemento

y respuestas celulares en neutrófilos, monocitos y

macrófagos (in. innata), a través de los receptores para el

fragmento Fc de la IgG (FcgR).

Por otra parte, la respuestas TH1 (in.adaptativa) presenta,

como efector central, al macrófago activado (in.innata).

La función de mayor relevancia del sistema complemento

no es la citotóxica o lítica, sino la de inducir una poderosa

respuesta inflamatoria mediada, centralmente, a través de

los componentes C3a y C5a.

Estos componentes presentan dos actividades sobre

blancos diferentes.

La actividad quimiotáctica, ejercida sobre monocitos y

macrófagos, y la actividad anafiláctica, ejercida sobre los

mastocitos. Ambas actividades resultan en un proceso

inflamatorio cuyo objetivo central es el reclutamiento “in

situ” de elementos humorales y celulares necesarios para

contener y erradicar el proceso infeccioso.

Frente a un primer contacto con un microorganismo se

requiere varios días hasta contar con títulos relativamente

altos de AC IgM y/o IgG específicos, capaces de inducir la

activación del sistema complemento a través de la vía clásica

(activación que SIEMPRE requiere la previa interacción del

anticuerpo con el antígeno).

La Vía Alternativa y la Vía de la Lectinas representan

mecanismos de activación del sistema complemento,

operativos en AUSENCIA de anticuerpos específicos.

Por lo tanto, son capaces de activarse en forma muy temprana

en el proceso infeccioso.

Mientras que el macrófago en reposo constituye una

células virtualmente carente de actividad inflamógena,

el macrófago activado representa el tipo celular de

mayor capacidad inflamógena.

Son múltiples los mecanismos a través de los cuales el

macrófago puede activarse.

Puede activarse al reconocer: a) citoquinas (interferón

gamma, TNF-alfa, etc.), b) productos bacterianos

(LPS, péptidos formilados), c) moléculas de superficie

expresados por otros tipos celulares (CD40L expresado

por linfocitos T activados).

El nivel de activación del macrófago será determinado,

en gran media, por la particular combinación de señales

percibidas.

Células dendríticas Macrófagos Linfocitos B

CELULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENO

PROFESIONALES

Las CPA son todas aquellas células que pueden presentar péptidos antigénicos a

linfocitos T. Casi todas las células del organismo pueden presentar péptidos

antigénicos a través de HLA de clase I (presentación a linfocitos T CD8+), salvo

quienes no lo expresan, tales como eritrocitos y neuronas, quiene expresan muy

bajos niveles de HLA clase I. Por lo tanto, casi todas las células pueden actuar

como CPA. Por el contrario, y en una primera aproximación, podemos afirmar

que pocos tipos celulares expresan HLA de clase II y, por lo tanto, estos pocos

tipos celulares son los únicos que pueden presentar por HLA de clase II

(presentación a linfocitos T CD4+). Estas células son linfocitos B, macrófagos y

células dendríticas. Se las denomina CPA profesionales.

Linfocito B precursor

Linfocito B inmaduro que

reconoce a Ag propio Linfocito B maduro

reconoce a Ag extraño Plasmocito

Célula estromal de

médula ósea

Generación de linfocitos

B en médula ósea Inducción de tolerancia

hacia Ags propios

Activación de linfocitos B

en bazos y ganglios Secreción de Acs en

bazo, ganglios y médula

ósea

Ciclo de vida de los linfocitos B

El ciclo de vida de los linfocitos B transcurre en diferentes compartimentos. La ontogenia B

(generación del repertorio B), en médula ósea. Se destacan dos procesos: a) generación de un

amplio repertorio clonal y b) deleción de clones potencialmente autoreactivos. Los linfocitos B

que salen de la médula ósea completan su maduración en el Bazo y como linfocitos maduros y

vírgenes acceden a sangre periférica y a través de las HEV, a los ganglios linfáticos donde

podrán activarse, al reconocer el antígeno y recibir la colaboración T (TH2).

Antígeno Antígeno

Tiempo (semanas o meses)

IgG

IgM

Tít

ulo

de

an

ticu

erp

os

Respuestas primaria y secundaria de anticuerpos

Respuesta primaria Respuesta secundaria

fase de latencia más corta

baja cantidad de Acs mayor cantidad

isotipo prevalente: IgM IgG (también IgA o IgE)

desarrollo de memoria inmunológica maduración de

la afinidad de anticuerpos

IgM IgD IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA IgE

Neutraliza antígenos + - ++ ++ ++ ++ ++ -

Activa vía clásica del C´ +++ - ++ + ++ - - -

Activa vía alterna del C´ - - - - - - - -

Sensibiliza mastocitos - - - - - - - +++

Atraviesa placenta - - ++ ++ ++ ++ - -

Difusión extravascular +/- - ++ ++ ++ ++ ++ +

Nivel sérico (mg/ml) 1,5 0,04 9 3 1 0,5 2 3x10-5

Vida media (días) 10 3 21 20 7 21 6 2

Principales características de los isotipos de Igs

IgM y activación del complemento

bacteria

Antígenos

IgM sérica específica

C1q se une a la IgM activándose la cascada del

complemento

Opsonización y fagocitosis

Lisis bacteriana

IgE y degranulación de mastocitos

RFc tipo I

Anticuerpo IgE Alergeno

Gránulos de

histamina

La IgE libre presenta alta afinidad por el Fc epsilon receptor I, expresado por el

mastocito. La presencia del antígeno inducirá el entrecruzamiento de la IgE en la

superficie del mastocitos provocando su activación y degranulación, fenómeno

básico en la reacciones de hipersensibilidad de tipo I.

Unión de la IgA al

receptor poli-Ig

Endocitosis

Transporte a través del

epitelio

Liberación de la IgA

en la luz intestinal

Transporte de la IgA a través del epitelio

TH1 INMUNIDAD CELULAR EXCESIVA

Las enfermedades de tipo Th1, así como

los depresivos endógenos mejoran al

intentar disminuir la actividad NA central

e incrementar la actividad 5HT central.

• Tiroiditis de Hashimoto

• Oftalmopatía de Graves

• Síndrome de Sjogren

• Diabetes Mellitus tipo I

• Esclerosis Múltiple

• Enfermedad de Crohn

• Artritis Reumatoidea

• Colangiohepatitis

• Colangitis esclerosante Primaria

• Abortos a Repetición

• Anemia Aplásica

Th1 (depresión Ansiosa)

Th2

INMUNIDAD HUMORAL

EXCESIVA

Las enfermedades Th2, asi como el stress

crónico con mala adaptación biológica o

distress son caracterizadas por un índice

Na/Ad bajo, sumado a aumento en la 5HT

plasmática libre.

• Tolerancia a Trasplantes

• Lupus Eritematoso Sistémico

• Miastenia Gravis

• Síndrome Eosinofílico Idiopático

• Dermatitis Atópica

• Púrpura Trombocitopénica

• Anemia Hemolítica

• Progresión de HIV a SIDA

• Asma Bronquial

• Ulcera Gastroduodenal

• Cáncer Gástrico

Th2 (distress)

CD

Clusters de diferenciación: cúmulos de anticuerpos monoclonales en membrana linfocitaria, que determinan subpoblaciones.

• CD CÉLULA V . N .

• CD 3 LINFO T 68 - 82 %

• CD 4 LINFO T HELPERS (HLA - II) 35 - 55 %

• CD 8 LINFO T CITOTOX. (HLA - I) 20 - 36 %

• CD 2 LINFO T 78 - 88 %

• CD 19 LINFO B TOTAL 7 - 13 %

• CD 16/ NATURAL KILLERS (NK)

CD 56 NATURAL KILLERS (NK) 5 - 15 %

INTERLEUKINAS (I)

• Son unidades de información producidas en una célula, que ejercen su acción sobre otras células de la misma o de diferente estirpe.

• Son inmunotransmisores que vehiculizan información en el sistema PNIE.

• Componen sistemas de regulación autócrina, parácrina y endócrina.

• Sus funciones son la resultante de las acciones sumadas, potenciadas, modificadas o inhibidas de unas sobre las otras (complementariedad plurifuncional).

Lopez Mato, Illa 00

INTERLEUKINAS (II)

• Son producidas durante fases tanto de inmunidad inespecífica como específica.

• La regulación ejercida es breve y autolimitada.

• Son producidas por diferentes tipos celulares.

• Median respuestas sobre numerosos tipos celulares (Pleiotrofismo).

• Determinan diferentes efectos sobre una misma célula blanco (Target).

Lopez Mato, Illa 00

INTERLEUKINAS (III)

• Las acciones de las IL son a menudo redundantes.

• Generalmente la acción de una IL está influenciada por otras IL.

• Existen señales específicas, que regulan la expresión de muchos de sus receptores.

• La mayoría de las respuestas celulares a IL requieren síntesis de ARNm y proteínas.

• En muchas células blanco las IL actúan regulando su división (ej: GF).

Lopez Mato, Illa 00

INTERLEUKINAS. Funciones

• Actúan como mediadores de la inmunidad natural o inespecífica (IFN, TNF, IL1, IL6).

• Regulan la activación, diferenciación y crecimiento de los linfocitos (IL2, IL4).

• Regulan la inmuno-mediación inflamatoria (IFN Gamma, IL10, IL5, IL12, MIF).

• Estimulan el crecimiento y maduración de los leucocitos inmaduros (IL3, IL7, IL9, IL11, GM-CSF, M-CSF).

Lopez Mato, Illa 00

INTERLEUQUINA 1

• Fue originalmente denominada “Factor Activador

Linfocitario (LAF)”.

• Es liberada fundamentalmente por los macrófagos y los monocitos.

• Es también producida por la microglía y los astrocitos.

• Actúa activando a los linfocitos T y B.

Dos tipos de formas activas: la IL-1 e IL-1 .

• Se segregan con sus propios receptores para IL-1 e IL-1 y el antagonista del receptor IL-1.

• IL-2 tiene efecto opositor a la IL-1.

Lopez Mato, Illa 00

INTERLEUQUINA 1

• Acciones inmunológicas

• Es el pirógeno endógeno pro-inflamatorio, siendo la primeras secretadas durante los procesos traumáticos, las infecciones, etc.

• No produce injuria tisular por sí misma ni es letal.

• Co-estimula a la IL-6, TNF y CSF.

Lopez Mato, Illa 00

INTERLEUQUINA 1

• Interacciones con el SNC

• Promueve el crecimiento de astrocitos.

• Aumenta el sueño lento.

• Disminuye la actividad social

• Alteración la investigación de un nuevo entorno

• Da anorexia

Lopez Mato, Illa 00

INTERLEUQUINA 1

• Interacciones endocrinológicas

• Interviene en la reabsorción ósea.

• Aumenta el ACTH por aumento del CRH.

• Aumenta los GCs por estimulación directa SR.

• Aumenta LH y FSH con disminución de LHRH.

• Puede aumentar la secreción de prolactina y disminuir la de TRH y GH.

• Interacciones farmacológicas Lopez Mato, Illa 00

• Los bloqueantes cálcicos, tipo nimodipina, inhiben a la IL-1 regulando a la POMP en forma positiva.

INTERLEUQUINA 2

Es producida por los linfocitos CD4 (Th1); con

un pico de secreción máximo a las 4 horas post-estímulo antigénico.

• Posee una vida ½ corta.

• Es fácilmente captada por las sustancias marcadoras, lo que hace difícil su tipificación.

• Sus niveles declinan con la edad.

• Se cosegrega con su receptor soluble

Lopez Mato, Illa 00

INTERLEUQUINA 2


• Es el factor de crecimiento para las células linfocitarias (T y B) y linfocitos natural killer (NK).

Estimula la producción de los interferones.


La prolactina aumenta su número de receptores, mejorando la inmunidad.

Sus concentraciones son estimuladas (up regulation) por la DHEA.

Lopez Mato, Illa 00

INTERLEUQUINA 3

• Su función es principalmente hematológica (llamada antes “hematopoyetina multiespecífica”).

• Es producida por la mayoría de los leucocitos, principalmente por los linfocitos T activados.

• Estimula la proliferación celular en general.

• Aciones inmunológicas

• Induce la formación de macrófagos.

• Compone un factor de crecimiento para las células de la estirpe hematopoyética.

• Actúa con un perfil similar al factor estimulador de colonias granulocito-macrofágicas (GM-CSF).

Lopez Mato, Illa 00

INTERLEUQUINA 4

• Posee acción antinflamatoria.

• Es secretada por células T activadas.


• Es el factor activador de células T y B.

• Es la encargado de regular el paso de células B a células plasmáticas.


• Es inhibidora de la reabsorción ósea.

•

Lopez Mato, Illa 00

INTERLEUQUINA 5

§ Es secretada por las células T activadas.


• Compone un factor de crecimiento y diferenciación de las células B.

• Estimula la proliferación y la diferenciación del precursor de los eosinófilos,

•

Lopez Mato, Illa 00

INTERLEUQUINA 6

Es producida por fibroblastos, monocitos y

linfocitos.

Posee características pro-inflamatorias

Se destaca por su acción redundante y pleiotrópica

La IL-6 humana recombinante puede utilizarse en

pruebas funcionales del eje adrenal

Lopez Mato, Illa 00

INTERLEUQUINA 6

Acciones hemato-inmunológicas

Juega un rol importante en la hematopoyesis.

Actúa en los procesos de injuria celular

Actúa en la diferenciación de células B.

Es la principal estimulante de la producción de

proteínas de fase aguda.

La IL-1, el TNF y el INF estimulan su liberación

Lopez Mato, Illa 00

INTERLEUQUINA 6

Interacciones endócrino-metabólicas

• Actúa como potente estimulador del eje adrenal, modulando el feedback negativo ejercido por G

• Estimula la secreción de la GH.

Inhibe la secreción de TSH

• Disminuye las concentraciones séricas de lípidos.

• Regulada negativamente por E2 y androgenos

• Rol central en patogénesis de la osteorosis

• Interviene en la producción de fibrinógeno hepático.

• Produce disminución de proteínas transportadoras

Lopez Mato, Illa 00

INTERLEUQUINA 6

• Interacciones con el SNC

• Induce la formación de astrocitos

• Incrementa su secreción en el stress, induciendo aumento de CRH, ACTH, cortisol, IL-1 e IL 6.

• Efectos clínicos

• Produce fiebre, anorexia y fatiga.

• Aumenta en enfermedades inflamatorias severas (artritis reumatoidea), las infecciones y los estados traumáticos asociados con SIADH

• Su sobreproducción contribuye a la prevalencia de enfermedades en la vejez y el stress.

• .

•

Lopez Mato, Illa 00

INTERLEUQUINA 7

• Producida por un importante número de

células.

• A diferencia del resto de las interleuquinas no posee redundancia.

• Acciones hemato-inmunológicas

• Es el factor de crecimiento de células pre en la médula ósea.

• Estimula la proliferación de los timocitos y linfocitos CD4 y CD8.

•

Lopez Mato, Illa 00

INTERLEUQUINA 8

• Es producida por varios tipos celulares, entre ellos

macrófagos y células endoteliales.

• Posee acciones pro-inflamatorias.


• Puede ser inducida por IL-1, y por LPS bacterianos.

Interviene en la migración celular formando parte de una amplia familia de las llamadas quemoquinas (citoquinas con capacidad quimiotáctica para linfocitos).

•

Lopez Mato, Illa 00

INTERLEUQUINA 9

• Producida por los linfocitos T

(particularmente ante la estimulación por mitógenos).


Estimula la proliferación de las células precursoras de la serie eritroide, pudiendo actuar sinérgicamente con la eritropoyetina.

• Actúa como sinergista junto a la IL-4 en la producción de inmunoglobulinas.

•

Lopez Mato, Illa 00

INTERLEUQUINA 10

• Producida por los linfocitos Th-1, algunas células B y monocitos.

• Posee características antinflamatorias.


• Estimula el crecimiento de las stem cells y timocitos.

• Estimula el desarrollo de los linfocitos T y B.

E Es el factor inhibidor de citoquinas (IL-1, IL-6, TNF y TGF entre otras). DELETE

Lopez Mato, Illa 00

INTERLEUQUINA 11

• Es pleiotrópica y producida por varias estirpes celulares

• Originalmente aislada de la médula ósea.


• Estimula la maduración de las células B, de eritrocitos y megacariocitos.

• Actúa sinérgicamente con la IL-3.

Lopez Mato, Lopez Mato, Illa 00

04

INTERLEUQUINA 12

Se encuentra en monocitos y linfocitos B


• Estimula la proliferación de células T y NK

• Induce citotoxicidad en células tumorales

• Incrementa la síntesis de IFN gamma por la estimulación T y NK

• Inhibe la síntesis de Ig-E

Lopez Mato, Lopez Mato, Illa 00

04

INTERLEUQUINA 13

• Es antinflamatoria

• Se relaciona con la IL-4

• Es producida por la activación de Th2

• Inhibe a la IL-6


• Estimula la producción de anticuerpos

Lopez Mato, Illa 00

INTERLEUQUINA 14

• Es un importante factor de crecimiento de los linfocitos B.

Lopez Mato, Illa 00

INTERLEUQUINA 15

• Acción anabólica sobre el músculo esquelético.

Receptor posee subunidades similares al receptor de la IL-2, con similitud funcional a la misma

• Secretada por varias células (músculo, epitelios, monocitos)


• Estimula monocitos dando factores de quimiotaxis

• Acciones terapéuticas

• Puede ser usada en terapias inmunes para SIDA, disminuyendo la replicación del virus como la IL-2.

•

Lopez Mato, Illa 00

INTERLEUQUINA 16

• Es secretada en linfocitos CD8

• Es proinflamatoria.

• Denominada factor quimiotáctico de linfocitos, especialmente los CD4

Lopez Mato, Illa 00

INTERLEUQUINA 17

• Es proinflamatoria

• Producida por células T

• Induce expresión IL-6 y IL-8 en fibroblastos

INTERLEUQUINA 18

• Es proinflamatoria

Lopez Mato, Illa 00

INTERFERONES

Producidos por fagocitos y fibroblastos.

• Son citoquinas reguladoras del crecimiento.

• El IRF 1 o Interferon Regulatory Factor que permite la transcripción del interferón, activado por

Prola.

Lopez Mato, Illa 00

INTERFERONES

• El interferón Alfa es producido por monocitos, fagocitos mononucleares y linf. B. Regula producción de AC.

• El interferón Beta es producido en fibroblastos. Es inmunoestimulante, pero su forma recombinante actúa como inmunosupresora (tto de la esclerosis en placa).

• El interferón Gamma es producido por linfocitos CD4, CD8 y células NK. Tiene acción activadora de macrófagos y reguladora de la producción de células citotóxicas

Lopez Mato, Illa 00

INTERFERONES


• Colaboran en la lisis que producen las NK

• Son moduladores de expresión de HLA, aumentando la HLA clase I y disminuyendo la HLA clase II.

• Tienen función antivírica, cuando la produce una célula infectada para salvar a otra en forma parácrina.

• Tienen función antiproliferativa, por lo cual se utilizan en terapéutica como antineoplásicos.

Lopez Mato, Illa 00

FACTORES DE CRECIMIENTO

Conjunto de sustancias, ( la mayoría proteica)

Tienen la capacidad de inhibir o estimular la división celular, o de estimular el crecimiento por inducción a la diferenciación e hipertrofia celular.

Realizan control externo del ciclo celular, uniéndose a diferentes receptores celulares, que activan a segundos mensajeros.

Ejemplos son el factor estimulante de colonias granulocitico y granulocitico-macrofagica, el factor de crecimiento transformante beta, los factores de crecimiento fibroblástico y el factor natriurético atrial

•

Lopez Mato, Illa 00

FACTORES DE NECROSIS TUMORAL

• Son citoquinas proinflamatorias

• Dos formas, el FNT alfa o caquexina, y el FNT beta o linfotoxina.

• Expresados en membranas cel.

• Regulan proliferación y apoptosis ,.

• Acciones inmuno-hematológicas

• Puede estimular la secreción de IL 1 e IL 6,.

• Función de pirógeno por aumento de prostaglandinas.

• Puede suprimir la división celular de la médula ósea,

Lopez Mato, Illa 00

FACTORES DE NECROSIS TUMORAL

• Interacciones endócrino-metabólicas

• Produce proteína amiloidea en hígado.

• Activa el sistema de coagulación.

• Es un factor anorexígeno que está relacionado con los estados caquectizantes.

• Tiene acción hipoglucemiante.

•

Lopez Mato, Illa 00

CONDICIONES NO INFECCIOSAS

CON ACTIVACIÓN CRÓNICA DEL SI

• Enf. autoinmunes

• Alergia

• Trauma

• Stroke

• Alzheimer

• Cáncer

• Stress crónico o depresión

ESTUDIOS EXPERIMENTALES EN HUMANOS

Tener en cuenta las siguientes consideraciones:

– Población de pacientes.

– Variaciones de dosis administradas.

– Vías de administración.

– Intervalos interdosis.

– Vida media de la sustancia.

– Otros factores interactuantes. Lopez Mato, 02

STRESS FISICO EN HUMANOS

(ejercicio extremo)

• Disminuyen:

– Linfocitos Th (CD4)

– Linfocitos Ts (CD8)

– NK

– Linfocitos B

– Producción de IL-6, IL-2

• Incrementa

– Producción de IL-1B y sIL-2R

Atenuandose con el ejercicio moderado

Illa G, 02

STRESS FISICO EN HUMANOS

(injuria medular o stroke)

• Disminución en la función NK (7 meses en recuperarse en terapia de rehabilitación )

• Aumento de ACTH y cortisol libre urinario en 24 hs

• Disminución en la función T (60% en 3 meses )

• Disminución en la activación T por IL-2

• Aumento IL pro inflamatorias (IL-1 , IL-6, TNF alfa ) reversible con terapia de rehabilitación

Illa G, 02

STRESS PSICÓGENO EN

HUMANOS

• Experiencias en pacientes con duelos, divorcio, cuidado de flia. enferma, soledad, depresión; se observa:

– Disminución de la citotoxicidad NK.

– Disminución en la respuesta y proliferación linfocitaria.

– Disminución de la producción de IFN Gamma (regula citotoxicidad celular )

– Reactivación de herpes latente. Illa G, 02

STRESS EN HUMANOS.

STRESS PSICOSOCIAL AGUDO (exámenes)

• Incremento en linfocitos, neutrófilos y basófilos.

• Aumento de las células T (CD2 , CD3 y CD8)

• Disminución en células T (Relación CD4 yCD8)

• Cambio en el número total de linfocitos en la diferenciación en concentraciones plasmáticas de citoquinas y sus receptores.

• Correlaciona con incremento en escalas de ansiedad.

Illa G, 02

PNIE E INMUNIDAD

• EL CRH disminuye la inmunidad con acción sinérgica IL1

• La TRH estimula al inmunidad regulando en forma positiva a la PRL.

• La IL-1, la IL-6 y el FNT aumentan la síntesis de somatostatina, inhibiendo así a la TRH.

• Los ejes LHHT y LHHP tienen propiedades inmunoprotectoras.

Lopez Mato, 00

ENF. PSIQUIÁTRICA Y S. INMUNE

La escuela alemana de PINE relaciona

• la actividad psicomotora y el sueño con IL-1

• el deterioro cognitivo con IL-2

• la esquizofrenia con IL-2

• la depresión con IL-6

Concluye que no hay una CQ para cada enfermedad sino que es siempre un conjunto de efectos CQ. Muller, Ackenheil , 98,

Cada citoquina es una palabra en una frase de citoquinas. (Sala. Alas. Las. Sal. God. Dog.) Intebi, 95

INMUNOLOGIA

Y PSICOSIS

ESQUIZOFRENIA E INMUNIDAD

Resultados contradictorios porque algunos hacen dosaje sérico de la IL, otros dosan el

receptor soluble de la IL ya que tienen mayor vida media, otros miden cultivos celulares

estimulados por mitógeno.

LA ALTERACIÓN INMUNE

ES CORRELACIÓN,

NO CAUSA Lopez Mato, 00

INTERLEUQUINAS y PSICOSIS

• 16 SQZ (ELISA) sIL-2R disminuido en LCR pero aumentado en suero. Barak,95

• 44 SQZ (Citometría y ELISA) hay monocitos, IL-2R, IL-1B, y cortisol s/p con IL-2 y IFN gamma aumentadas Rothermund, 98

• 36 SQZ hay disminución de IL-2 (mitógeno). Pero aumento de IL-2 sérica. Kim,98

• 16 SQZ. (mit) con disminución de IL-2 pero aumento de IL-2 y IL-1 b serica y IL-6 s/p Kim,98


• 32 pac. SQZ de primer episodio,aumentado IL-2R y IFN-g y disminución de sIL-6R en cultivos celulares (IL-2 s-p) Szulc ,Galinska Lek ,01

• 79 SQZ con interrupción del haloperidol por 6 sem. aumentada IL-2 en LCR siempre, pero más en aquellos que se rebrotaron, sin rela-ción con IL-2 plasm. Mc Allister ,van Kammen, 95

• 33 SQZ en primer episodio IL-2 disminuida (mitógeno) en relación a edad de comienzo y síntomas negativos. Ganguli,97


• 39 SQZ. (ELISA) con sIL-2R y SIL-6R s/p pero tto exitoso con NLP da aumento de SIL-2R y disminución de sIL-6R sérico Muller, 97

• 37 SQZ (c) IFN alfa y act. IL2 menor Hornberg, 95

SQZ virgenes (vs cont) incremento producción de IL-2 e IFN-g con IL4 normal. Cazzullo., Sachetti ,01

128 SQZ (24 drug naive) aumento de IL-6, mayor cuanto más tiempo de evolución Ganguli, Yang , Shurin 94


13 pacientes SQZ sin NLP, 13 con NLP y 13 contr. aumento de IL-2 solo en cultivos de vírgenes, en correlación inversa con desorden del pensamiento y conductas bizarras. O´Donnell , Catts , 96

En SQZ y Sqafect. de 2 sexos sintomáticos aumentada IL2 R séricas, Gaughran,O´Neill, Cole, 98

14 SQZ y 10 manía (vs 21 cont) aumento de IL6 sIL6R, sIL-2R y TfR plasmática en psicóticos (mayor aumento de IL6 en SQZ y del resto en maníacos). NLP y no valproico normalizan Maes-Meltzer, 95


SQZ con o sin medicación, elevación pl. IL-2R con mayores concentraciones en los que desarrollaron disquinesia tardía. Rapaport MH, Lohr ,94

53 SQZ agudos vírgenes, 29 SQZ crónicos medicados y 62 controles, observan que

• CD3, CD4, CD3-CD4, CD8 no difieren .

• CD4-CD25 (productoras de IL-2) mayores en los pacientes crónicos con o sin medicación.

• CD16, CD54 (productoras de ICAM-1) mayores en los dos grupos de pacientes. St. Theodoropoulou,,99


SQZ : aumento pl. de IL-6, s IL-2R , IL-1R A y disminución de CC-16 (cél. Prot.claras de función anti-CQ)

Clozapina aumento la IL-6, la CC-16 (2 sem.) y el IL-1R A (2 meses). Maes, Bosmans. Kenis 97

SQZ sin NLP por 20 días hay normal IL-6 pl. y aumento del TNF (vs control). A las 10 semanas de clozapina aumentan L-6 y normalizan el TNF. Maes, Bosmans, Kenis 97

• 10 SQZ con 6 sem. Olanzapina, se evidenció:

– Aumento en ambos receptores solubles de TNF

– Sin cambios inmunes significativos sobre recuento linfocitario o TNF-à, IL-6 y IL-2R pl Kraus 99

INTERLEUQUINAS Y PSICOSIS

*hipotesis genial o parafrenia*

• La esquizofrenia tiene aumento de IL-2, s IL-2R.

• La IL-2 recombinante puede dar síntomas similares a la esquizofrenia.

• Artritis reumatoidea protege de la esquizofrenia

• Presencia de síntomas psicóticos en celíacos.

• Empeoramiento de esquizofrenia con gluten.

• La activación de sistema linfático gastrointestinal sería la causa de esquizofrenia.

Smith RS. Med Hypothes, 91

INMUNIDAD Y PSICOSIS

• Inmunidad inespecífica o innata con sobreactivación en SQZ no medicados (por incremento de monocitos y cél.gamma-delta)

• Aumento IL-6 y la activación del SI por activación monocito-macrofágica

• Inmunidad específica o celular disminuida (descenso de TH-1 - in vivo e in vitro - dando un disbalance TH1-TH2, tendiente a TH2)

• Tratamiento NLP evidencia activación TH1, pero

con incrementos en linfocitos B y AC. Muller N., Riedel M., Gruber R., 00;


Alteraciones inmunes a nivel de la producción de interleuquinas tras estimulación de monocitos (ELISA)

evaluado según controles.

– IL-2 (aumento) A menor edad valores más elevados

– IL-4 (disminución)

– IL-6 (aumento)

– IL-10 (disminución) A mas edad valores menores

– IFN gamma (aumento) Valores elevados correlacionan con aumento de BPRS.

Cazullo C. WPA - Hamburg 1999

INTERLEUKINAS Y PSICOSIS

CONCLUSIONES

• Las interleuquinas explicarían la semejanza entre esquizofrenia y las enfermedades autoinmunes.

• La IL-2 estaría relacionada con síntomas negativos y positivos.

• La IL-6 con stress (internación o cronicidad).

Lopez Mato, 00

INMUNOLOGIA Y

DEPRESION

CONDICIONES MÉDICAS CON DEPRESIÓN

SINTOMÁTICA

y excelente respuesta a ATD

• Esclerósis múltiple

• Stroke

• Cáncer

• HIV

• Administración de IFN

SINTOMAS DEPRESIVOS POR

ADMINISTRACIÓN DE CITOQUINAS

en cáncer o hepatitis C

• tristeza

• disforia

• anhedonia

• desesperanza

• fatiga

• anorexia y perdida de peso

• hipersomnia

• retardo psicomotor

• disminución de concentración Raz Yirmiya, West J Med, 2000

INMUNOLOGÍA Y DEPRESIÓN

Citoquinas de inf. Viral producen fiebre y depresión

Depresión mediada por la acción del vago sobre SI

Fiebre mediada por mecanismos humorales (IL-1, IL-6) sobre área preóptica con inducción de PG

Con vagotomía la rata hace fiebre pero no se deprime

Konsman, 00


Maes

Depresivos: menor subpob. T, MHC II, Monoc.

Melancólicos : menor subpob T y B. 92

Depresivos: más prot. de fase aguda y IL1R 95

Depresivos: mas actividad DDP IV 96

Depresivos con mas IL1, IL6, sIL6, sIL2, TfR

que no se modifica con tricíclicos o SSRI 92


NK (CD 56) disminuidos en depresivos Schleifer, 93

IL-6 e IL-8 (c.m) aumentadas tanto en la depresión como en los trastornos primarios del sueño.

La IL-1 RA (antagonista receptor IL-1) sérico está aumentado en la depresión solamente.

La disminución de triptofano plasmático está en inversa correlación al aumento de IL-6 e IL-8. Y podría ser secundaria a la respuesta inflamatoria. Song; Lin Bonaccorso, 98,


Depre; IL6, IL 10, IL1Ra aumentadas. Tto exitoso con ATD por 6 semanas no las normalizo Kuvera, 00

NK alteradas de Depresivos graves no normalizan con desipramina Pariante, 95

Desipramina en tto prolongado (3 meses) en ratas aumenta IL 10, disminuye IL1, INF, Normaliza NK. Kubera, Maes, 01

INMUNOLOGÍA Y DISTIMIA

Distimia también menos NK.

SSRI normalizan NK en 8 sem. en depresión endógena y en 6 meses en distimia

IL1 beta aumentada en distimia no normaliza con 12 sem de sertralina. Marcador de rasgo o necesidad de tto más largo Anisman, Ravindran, 99


correlaciones PNIE

IL 1 beta correlaciona con parámetros de hiperact. L-H-H-A (cortisol, CLU, DST) Meltzer, 93

IL1 alfa inhibe transcripción y translocación genes de recept. GCs. Aumento IL-1 puede influir en la resistencia GCorticoidea de dep. Miller, Pariante, 99

IL-6 más altas en melancólicos que en depresivos NO melancólicos, comparados con los controles Correlación positiva entre IL-6 y cortisol post DXM.

• Maes M, Scharpe S, Meltzer HY, et al.. 93


• La depresión tiene aumento de las IL-1, IL-6 e IFN gamma.

• La TRD (Depresión Refractaria al Tratamiento) tiene mayor aumento aún sobre las IL-1 e IL-6.

• La TRD muestra además un aumento de los CD16, CD18, CD2, CD19.

• En la TRD el tratamiento con antidepresivos no modifica los parámetros citoquínicos.

Maes , Bosmans et al. 97

IL-6 Y SEVERIDAD O CRONICIDAD EN

DEPRESIÓN Y PSICOSIS

• Aumento de IL-6 tanto en pacientes depresivos como esquizofrénicos, normaliza con tratamiento

• IL-6 aumentada en stress, puede ser secundario al stress por gravedad o cronicidad de la enfermedad.

Frommberger,, 97


*hipótesis genial o parafrenia*

• Pacientes depresivos tienen aumento de IL-1.

• La IL-1 puede producir las mismas alt. NE que la depresión.

• El ácido eicosapentanoico previene este aumento (menos tasa de depresión en Japón).

• La nutrición es un factor clave para el desencadenamiento de la depresión. Smith RS. 91,

INMUNIDAD Y DEPRESIÓN

ENDÓGENA ipbi 2000

• aumento plasmático de

IL - 1 Beta

IL - 6

TNF

• disminución plasmática de NK

INMUNOLOGIA Y

ANSIEDAD

INMUNOLOGIA Y ANSIEDAD

IL1 beta aumentado en PTSD severo

Cortisol disminuido en PTSD severo

Postulan desensibilización de respuesta adrenal en PTSD, por lo cual se anula la respuesta estimulante de IL-1 al cortisol.

Spivak, Weizman, 97.

INMUNOLOGÍA Y ANSIEDAD

31 ansiosos sin especificar vs 31 controles

• Células NK iguales

• Ansiosos tienen menos respuesta a proliferación linfocitaria gatillada por PHA

• Ansiosos tienen menor producción de IL-2

• Ansiosos tienen disminución de respuesta inmune mediada por células. Koh, Psychosom Med 1998


fobia social

15 fóbicos sociales vs controles

• igual concentración plasmática de IL-2 y s IL-2 R

• Infiere que es una de las pocas patologías psiquiátricas sin alteración inmunológica

Rapaport , Stein . Anxiety, 94

INMUNOLOGÍA Y ANSIEDAD TOC

OCD (14) vs controles: Disminución de TNF alfa

IL-1 y IL-6 normal. Monteleone, Maj ,98

• OCD distinto patrón inmunológico que depre. endóg.

• Depresión tienen aumento de IL-1 y IL-6, que normalizan con CLI en 8 semanas

• OCD no tiene alteración ni CLI modifica. Weizman, 96

OCD (31) sin tratamiento muestran disminución plasmática de IL-1 y TNF sin relación con sexo ni con tratamiento anterior Brambilla, Perna, Bellodi., 97


Pánico

15 Panicosas con igual nivel plasmático de IL-1, IL-1 y sIL-2R que controles. Ligero aumento de la IL-2 pero sin significación. Rapaport MH, Stein MB. , 94

10 panicosos con aumento plasmático de IL-1 , antes y después de un mes de tratamiento con alprazolam.

Depresión asociada? Brambilla F,,94

24 Panicosos muestran IL-1 e IL-6 normales pero anormal IL-3 ?. Weizman, 99


Aromoterapia normaliza radio CD4/CD8 e IL-1 en ansiosos neuróticos.

Nevidomova, MH. Research Inst, Russia 01

MEDICAMOS PATOLOGÍA O MEDICAMOS TEMPERAMENTO

TEMPERAMENTO VS SUBSIMDROMÁTICO.

TEMPERAMENTO VS REMISIÓN

INMUNOLOGIA Y

TRASTORNOS de ALIMENTACION

INMUNOLOGIA Y ANOREXIA

Anorexias severas: Aumento de TGF beta y IL6 pl. y INF gama por estimulación Raymond, 98

Anorexia sin tto aumento de IL-6 y TGF pl. Ambos normalizan con aumento peso.TNF normal con o sin peso normal Pomeroy C, Eckert E, Hu S, 94

Anorexia tiene IL1, Il6, TGF, TNF basales normales y no se modifican con tto con fluoxetina

Pero no aumentan ante situaciones stessantes o tras CRH Hiporespuesta del eje de stress Brambilla,01

INMUNOLOGIA Y

PSICOFARMACOTERAPIA

PSICOFÁRMACOS E IL

CLORIMIPRAMINA: Normaliza IL-1, aumenta IL-3.

CARBAMAZEPINA: Disminuye IL-2.R (no con litio)

IMIPRAMINA, VENLAFAXINA, TRIPT, y

FLUOXETINA: aumentan IL-10 disminuyendo radio

INF/IL-10 (vitro con suero estimulado de

depresivos moderados a severos) Kubera, Maes, 01

DPP IV menor en depresivos y mayor en SQZ no

normaliza con ATD o antipsicóticos Maes, De Meeste 96

EFECTOS COLATERALES de IL

IL-2: alteraciones tiroideas, AR, nefritis intersticial, alteraciones dermatológicas, infecciones, alucinaciones, delirio

Interferones gamma: exacerbar y desarrollar enf. autoinmune tipo tiroiditis, LES, hematológicas, DID, nefritis, dermatítis y colitis.

GF : alteraciones cutáneas por activación de GB, vasculítis, erupción y psoriasis.

MUCHAS GRACIAS

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO www.ipbi.com.ar

Para ser sabio no es tan necesario adquirir conocimientos sino saber aplicarlos

CICERON

Health & Medicine

PNIE Psico Neuro Inmuno Endocrinologia Andrea Lopez Mato