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INOTRÓPICOS VASOPRESORESFarmacología Clínica
Andrea Alexandra Suárez Saavedra Residente Medicina critica y cuidado intensivo
Departamento de Farmacología Clínica y TerapéuticaUniversidad de La Sabana
CONCEPTOS
Inotrópico
• ↑contractilidad
Vasopresor
• ↑Tono vascular
Flujo sanguíneo no es suficiente
para satisfacer las
necesidades metabólicas
Determinantes del gasto cardíaco
CONTRACTILIDAD FRECUENCIA CARDÍACA
PRECARGA PÓS-CARGA
L/MinGASTO CARDÍACO(Ind Card=GC/m²)
DO2 = [ (Hb x (1,34 x SaO2) + (0.03 x PaO2) ] x GC
Contracción
Donald M. Cardiac excitation–contraction coupling. Nature 415, 198-205 (10 January 2002)
Contracción
Musculo liso Actina miosina No Troponina Calmodulina Actina se fija a los cuerpos densosPuentes cruzados ciclado lento ahorro de energía
SEÑALIZACION INTRACELULAR
RECEPTORES
INOTROPICOS
neurotransmisores
METABOTROPICOS
hormonas
CITOQUINAS
ACTIACION ENZIMATICA factores de crecimiento
RE
CE
PT
OR
ES
DE
ME
MB
RA
NA
PGsEstimula
adenilto ciclasa
Estimula fosfodiesterasa
PGqEstimula
fosfolipasa c
AMP – AMPc PKA
GMPc – GMP
DG IP3
Receptores de membrana
AMPc
PKA
Fosforilacion de proteínas
Canales
, receptores,
proteínas
señalización
PI3Recept
or calcio
RS
Aumenta concentración de
Ca
Calcio calmodulina act
proteínas Calcio y DAG
Estimula PKC
Receptor dopaminergico • D1 = D5 = activación de la AC – AMPc PGs• D2 = D3 y D4 Inhibicion AC apertura canales de K PGi
Receptores
D2, 3, 4
D1- 5
Gi Gs
AC AC
ATP
AMPc
+-
Síntesis de catecolaminas
Fenilalanina dieta
Neurotransmisores y
hormonas
Terminales nerviosas y
células entero-cromafines
Altera la afinidad por el receptor y el
metabolismo
Christopher B. Inotropes and Vasopressors Review of Physiology and Clinical Use in Cardiovascular Disease, Circulation.2008
Metabolismo de catecolaminas
100% de la producción
10-20% circulación
80-90% recaptados
Absorción Captación
Metabolismo
60% libre en plasma
40% proteínas o eritrocitos
Otras hormona endógenas
Vasopresina
V1 V2 V3
Gq Gs Gs
PLC AC
PIP2 IP3
DAG
ATP AMPc
++ +
Cerebral
Liberación ACTH
V2 Vasodilatación dependiente de ON e integridad
del endotelio
CLASE III: Agentes que modulan el
ciclo del calcio:
- Liberación de IP3
- Sensibilizantes al Ca++
CLASE II: Agentes que afectan las bombas y canales de
la membrana.
CLASE I:Aumentan AMPc :
- β adrenérgicos
- Inhibidores de PDE3
CLASE IV: Agentes con
múltiples mecanismos
de acción
CLASIFICACIÓN DE LOS INOTRÓPICOS «FELDMAN»
Alvarez RJ, Feldman AM.: Positive inotropic agents in the treatment of heart failure. In Management of end-stage heart disease, New York,USA, 1998
CLASE
III: -
Levosimendam
CLASE II: -
Digoxina
CLASE I:- Dobutamina
- Milrrinone/Amr
rinone
CLASE IV:
- Pimobend
an-
Vesnarinone
Alvarez RJ, Feldman AM.: Positive inotropic agents in the treatment of heart failure. In Management of end-stage heart disease, New York,USA, 1998
CLASIFICACIÓN DE LOS INOTRÓPICOS «FELDMAN»
INOTRÓPICOSDOPAMINA
CATECOLAMINAS ENDOGENAS
DOBUTAMINA
NOREPINEFRINA
EPINEFRINA
LEVOSIMENDAN SENSIBILIZADOR DEL CA+
MILRINONE INHIBIDOR DE LA FDIII
CATECOLAMINAS ENDOGENAS
Estimula los diferentes tipos de receptores dependiente de dosis
Adrenalina Norepinefrina Isoprenalina
Dopamina
FÁRMACOS BETA Y ALFA ADRENÉRGICOS
Farmacocinética
• Mala absorción oral • Metabolismo gastrointestinal y en el primer paso en el hígado • COMT y MAO • Adrenalina y la noradrenalina son captadas por la terminaciones nerviosas • Subcutánea • Isoprenalina > adrenalina > norepinefrina • Inhalatoria Isoprenalina y adrenalina
CATECOLAMINAS ENDOGENASFÁRMACOS BETA Y ALFA ADRENÉRGICOS
Adrenalina
Mecanismo de acción
Efectos alfa-adrenérgicos fuertes, una disminución en la perfusión renal y PVR, y un efecto variable
sobre BP, lo que resulta en la vasoconstricción sistémica y aumento de la permeabilidad
vascular
Beta1 Fuerte y efectos moderados beta2-
adrenérgico, que resulta en la relajación del
músculo liso bronquial
Efecto de relajación secundaria en músculo
liso de estómago, intestino, útero y vejiga
urinaria
Adrenalina
Inicio de acción:
Intravenoso inmediato
Intratraqueal 5-15 segundosSubcutáneo 5-15 min
Duración del
efecto Intravenoso 10 min
Intratraqueal: 15-25 minSubcutáneo 4-6 h
Adrenalina FARMACOCINETICA
Absorción
Inicio: 5-10 min (SC); 1 min (inhalación)
Duración: 4 horas
Metabolismo
Metabolizado por MAO y COMT en neuronas adrenérgicos
Metabolitos: Metadrenaline, conjugados de sulfato, hidroxi y derivados de ácido mandélico (inactivo)
Eliminación
Excreción: orina
Adrenalina
Efecto β2 Dosis de 0,01 – 0,1 Ug/kg/min
Efecto α1α2 Dosis 0,1Ug/k/min Piel, mucosa, esplácnica y
renal, vasoconstricción venosa
Norepinefrina
• Dosis de 0,02 – 0.1 ug/K/min β1 yα• Vasoconstricción de la piel, asplácnica, renal
arteriolas y vénulas • No produce vasodilatación α2 • Aumento de resistencia vascular periférica y PAS • Cardiaco es similar • Facilita metabolismo anaerobio • A dosis por debajo de 0.04 µg/kg/min predomina
el efecto estimulante cardiaco• Duración del efecto 1 a 2 minutos
Norepinefrina
Mecanismo de acción
Beta1 y alfa-adrenérgicos efectos fuertes y efectos moderados beta2, que aumentan el gasto cardíaco y la
frecuencia cardiaca, disminución de la perfusión renal y PVR, y causan efectos variables BP
Norepinefrina
FARMACOCINETICA
Absorción•Inicio: 1-2 min•Duración: 1-2 min (vasopresores)Metabolismo•Metabolizado por MAO y transferasa catecol-O-metiltransferasa (COMT) en la neurona adrenérgico•Los metabolitos: Normetanefrina, ácido vanililmandélico (inactivo)EliminaciónExcreción: orina (84-96%)
Isoprenalina
• Actividad β1 y β2• En el sistema cardiovascular (0,01-0,1 μg/kg/min
por vía intravenosa) se combina la estimulación cardíaca, que produce taquicardia y aumento de la contractilidad, con la vasodilatación de amplios territorios vasculares.
• Dilatación bronquial
Agonistas α• Fenilefrina, metaxamina, fenilpropanolamina, etilefrina
y cirazolina
• Vasoconstricción intensa • Bradicardia refleja • Se absorben por vía oral
• Local • propilhexedrina, nafazolina, oximetazolina, tetrizolina,• xilometazolina, fenoxazolina, tramazolina y
clorobutanol
Dopamina • Precursor de la noradrenalina• Activa los receptores dopaminergicos (α1, β1, D)• Liberación de noradrenalina en las terminales
nerviosas • Semivida de 1- 3 min • Rápido metabolismo • Efecto dependiente de dosis
Dopamina Mecanismo de acción
BAJS DOSIS estimula los receptores dopaminérgicos, principalmente la producción
de la vasodilatación renal y mesentérica
DOSIS MEDIA estimula tanto los receptores beta1-adrenérgicos y dopaminérgicos,
produciendo la estimulación cardíaca y la vasodilatación renal
GRANDES DOSIS estimula los receptores alfa-adrenérgicos
Dopamina
Absorción• Inicio: 5 min (adultos)• Duración: <10 min
Distribución • Vd: 1,8 a 2,45 L / kg
Metabolismo• Metaboliza en el hígado, el riñón, y el plasma por la monoamino
oxidasa y transferasa catecol-O-metil• Metabolitos: norepinefrina (activo), metabolitos inactivos
Eliminación• Vida media: 2 min• Aclaramiento corporal total: 115 ml / kg / min• Excreción: orina (80%)
Reacción adversa • Nauseas, emesis • Cefalea, vértigo, insomnio, temblor • Taquiarritmias• Flebitis • Erupciones en piel, calambres, hipopotasemia • Hipertensión, taquiarritmia ventriculares• Aumento de las demandas de oxigeno • Aumentar la isquemia periférica
• Antagonistas (metoclopramida, clorpromazina, haloperidol) facilitan la aparición de taquicardia e hipertensión
Dobutamina • Amina simpaticomimético
o Estimula los receptores β1 del corazón o Aumento de frecuencia cardiaca o Aumento de la contractilidad o Aumento de la relajación o Aumento de la disponibilidad y receptación de calcio o Aumento del consumo de oxigeno o Vida media de 2 minutos o Metabolismo renal
Dobutamina Absorción
Inicio: 1-10 min
Distribución
Vd: 0,2 L / kg
Metabolismo
Metabolizado en los tejidos y el hígado por transferasa catecol-O-metil
Inconvenientes de la dobutamina y dopamina
• Taquifilaxia por disminución de la densidad de receptores β1y alteración de los mecanismo de acople
• Inhibición de su efecto con los bloqueantes beta • Aumentan la mortalidad
Milrinona.• Por vía intravenosa efecto inmediato• Máximo al cabo de 10 min y persiste durante• 0,5-2 h• Unión a proteínas 10-40%• Se biotransforma en el hígado 10-40% del
fármaco aparece en orina • No debe mezclarse milrinona con furosemida o
bumetanida (se forma un precipitado)• No diluirse en soluciones que contengan
bicarbonato sódico
Inhibidores de la fosfodiesterasa
• Eventos adversos o hipotensión, taquiarritmias,o Anorexia, vómitos, náuseas, dolor abdominalo Cefaleas, cansancio muscular, erupciones cutáneas,
fiebre, prurito y o dolor en el punto de inyeccióno Aumenta la conducción a través del nodo AV y aumentar
la FC ventricular en pacientes en FA
• Contraindicada o insuficiencia hepática o renal, taquiarritmias cardíacas
relativa en hipotensión arterial y estenosis aórtica.
Milrinona.
Mecanismo de acción
• Inhibidor de la fosfodiesterasa; inotrópico positivo con poco efecto cronotrópico;vasodilatador directo (disminuye tanto la precarga y poscarga)
Levosimendan
Estimulador de calcio
Inotrópico Sin aumento del AMPc
Menor aumento de FC, Menor efecto sobre el mecanismo energético del corazón
Estimulante de calcio • Se une al dominio N-terminal de la troponina C• Prolonga los cambios conformacionales • Acelérala formación de enlaces cruzados entre
actina y miosina • Aumenta la fuerza contráctil • No incrementa el consumo de ATP ni de oxigeno • Efecto inotrópico se ve con beta bloqueador • Activa los canales de K sensibles ATP `produce
vasodilatación • Aumenta la salida de calcio de la célula
Estimulante de calcio • Vía intravenosa efectos inmediatos• 98% se une a proteínas plasmáticas • Volumen de distribución de 0,19 L/kg • Biotransforma casi en su totalidad en el hígado
semivida = 1 h• OR-1855 y OR-1896 semivida de 75-80 h que se
eliminan por vía renal
Estimulante de calcio • Eventos adversos
o Dolor en el punto de inyección, cefaleas, mareos, náuseas, vómitos
o Hipotensión arterial, palpitacioneso Disminución de las concentraciones de hemoglobina e
hipopotasemia
• Precaución o Insuficiencia hepática o renal graveo Taquiarritmias ventriculares o estenosis subaórtica hipertróficao Por incompatibilidad química, no se administrará a través del
mismo catéter por el que se infunda heparina, furosemida, bumetanida, insulina, hidralazina o compuestos que contengan metabisulfito sódico
Bibliografia • Jesus Florez. Farmacologia humana. Quinta edicion. • Lasse A. Lehtonen,1 Saila Antila2 and Pertti J. Pharmacodynamics of
Intravenous Inotropic Agents. Clin Pharmacokinet 2004; 43 (3): 187-203
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• Michael Grimm ⁎, Joan Heller Brown. β-Adrenergic receptor signaling in the heart: Role of CaMKII. Journal of Molecular and Cellular Cardiology 48 (2010) 322–330
• Gregory A. Michelottia, David T. Priceb, Debra A. Schwinn. a1-Adrenergic receptor regulation: basic science and clinical implications. Pharmacology & Therapeutics 88 (2000) 281± 309
• Timothy J. Ellender, MDa,b,*, Joseph C. Skinner, MD. The Use of Vasopressors and Inotropes in the Emergency Medical Treatment of Shock. Emerg Med Clin N Am 26 (2008) 759–786