Abatacept sc 10042014 genesisf

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 1/9

Abatacept subcutaniTractament de l’artritis reumatoide (AR) en 1a linia

Informe d’avaluació per a la Comissió Farmacoterapèutica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron Abril 2014

1. SOL·LICITUD I DADES DEL PROCÉS D’AVALUACIÓ

Facultatiu que efectua la sol·licitud: xxxxServei: ---Justificació de la sol·licitud: En 1a línia en monoteràpia o amb FAMES. Data recepció de la sol·licitud: 03/10/2013Autors: Marc Eneriquez-Torres, Juan Carlos Juárez, Lourdes Girona Brumos

2. ÀREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENT

Nom genèric: AbataceptNom comercial: Orencia® 125mg solució injectableLaboratori: Bristol-Myers SquibbGrup terapèutic. Denominació: Immunosupressors selectius Codi ATC: L04AA24Via d’administració: Subcutànea Dispensació: Ús HospitalariVia de registre: Registre centralitzat (EMEA) 04/10/2012 Registre Espanya: 25/10/2012

Presentacions i preu

Forma farmacèutica i dosisEnvàs de x

unitatsCodi Cost per unitat PVL amb IVA (€)

Vial amb 250 mg de pols (dosi de càrrega)

1 vial 659170 322,09

Xeringa precarregada amb 125 mg solució

Xeringa precarregada

693932 202,19

Taula I

3. DISCUSSIÓ

Abatacept IV es va avaluar a l’any 2008 i en aquell moment es va aprovar com un fàrmac de segona línia en el tractament de l’AR, segons la indicació de la fitxa tècnica:

EMA i AEMiPS (21 Maig 2007): Abatacept està indicat en combinació amb metotrexat en el tractament de la AR activa de moderada a greu, en pacients adults que hagin presentat una resposta inadequada o intolerant a altres fàrmacs antireumàtics modificadors de la malaltia (FAMEs), incloent al menys un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF).

La indicació aprovada per l’EMA és (maig 2010):

Abatacept està indicat en combinació amb metotrexat, en el tractament de l'artritis reumatoide activa de moderada a greu en pacients adults amb resposta inadequada a un tractament previ amb un o més fàrmacs antireumàtics modificadors de la malaltia (FAMEs) incloent metotrexat (MTX) o un inhibidor del factor de necrosi tumoral (TNF)-alfa.

1

Centre col·laborador de l’ISMP-EspanyaInstitute for Safe Medication Practices

IMD006Cat 15/ 04/2008


Com es pot comprovar, s’ha realitzat una modificació a la indicació essent acceptada la primera línia.

La FDA també ho aprova en 1º línia.

Cal recordar que Abatacept és un modulador selectiu d’un senyal de coestimulació necessari per a l’activació completa dels limfòcits T que expressen CD28. Aquest fàrmac s’administra per via intravenosa sent la seva dosificació (10 mg/kg). Per via subcutànea, el tractament s’ha d’iniciar amb una dosi de càrrega mitjançant una perfusió intravenosa (10 mg/kg). En el plaç d’un dia, s’ha d’administrar la primera injecció subcutància de ORENCIA® 125 mg, seguit d’injeccions subcutàneas de 125 mg un cop per setmana. En cas de que el pacient ja rebi ORENCIA® intravenós, administrar la primera injecció el dia següent de la infusió.

A continuació es mostren dues taules comparatives entre els diferents fàrmacs biològics comercialitzats al nostre medi:

A la taula II es mostra un quadre comparatiu dels diferents fàrmacs biològics en les indicacions de reumatologia.

Medicament AR ARJ/AIJ AP EA Psoriasi

Etanercept(Enbrel®)19/09/12

-Si fracàs o intolerància a FAMEs incloent MTX-Sense tractament previ amb MTX-Sol o en combinació amb MTX

En >2A:-Si fracàs o intolerància MTX

-En >12A si fracàs o intolerància a MTX-En adults si fracàs FAMEs i MTX

-Si fracàs teràpia convencional

Adults i nens >6A:-Si fracàs o intolerància a altres teràpies sistèmiques incloent ciclosporina, MTX o PUVA

Adalimumab(Humira®)26/09/12

-Si fracàs o intolerància de FAMEs incloent MTX-Sense tractament previ amb MTX-Sol o en combinació amb MTX

Si en AIJP en nens 2-17A:-Si fracàs o intolerància a un o més FAMEs incloent MTX-Sol o en combinació amb MTX

-Si fracàs FAMEs -Si fracàs teràpia convencional

-Si fracàs o intolerància a altres teràpies sistèmiques incloent ciclosposina, MTX o PUVA

Infliximab(Remicade®)30/03/12

-Si fracàs de FAMEs incloent MTX-Sense tractament previ amb MTX ni altres FAMEs-Sempre en combinació amb MTX

NO

-Si fracàs FAMEs-En combinació amb MTX o en monoteràpia si MTX contraindicat


-Si fracàs o intolerància a altres teràpies sistèmiques incloent ciclosposina, MTX o PUVA

Rituximab(Mabthera®)12/06/12

-Si fracàs de FAMEs incloent un o més anti-TNF.-Sempre en combinació amb MTX

NO NO NO NO

Abatacept(Orencia®)02/04/12

-Si fracàs d’ un o més FAMEs incloent MTX o un anti-TNF.-Sempre en combinació amb MTX

En >6A:-Si fracàs FAMEs incloent un anti-TNF-En combinació amb MTX

NO NO NO

Tocilizumab(RoActemra ®)06/07/12

-Si fracàs o intolerància a un o més FAMEs-Si fracàs o intolerància a ANTI-TNF.-Sol o en combinació amb MTX

AIJS >2A:-Si fracàs AINEs i corticoides sistèmics-Sol o en combinació amb MTX

NO NO NO

Certolizumab pegol(Cimzia®)11/07/12

-Si fracàs FAMEs incloent MTX-Sol o en combinació amb MTX

NO

-Si fracàs FAMEs incloent MTX-Sol o en combinació amb MTX

-Si fracàs o intolerància a AINEs

NO

2


IMD006Cat 15/ 04/2008


Golimumab(Simponi®)24/09/12

-Si fracàs FAMEs incloent MTX-Sense tractament previ amb MTX-En combinació amb MTX

NO

-Sol o en combinació amb MTX-Si fracàs FAMEs


NO

A la taula III es mostra un resum de les característiques diferencials entre els diferents principis actius.

Taula II AR: artritis reumatoide, ARJ/AIJ: artritis reumatiode juvenil/artritis, idiopàtica juvenil, AP: artritis psoriática, EA: espondilitis anquilosante, AIJP: Artritis idiopàtica juvenil poliarticular, AIJS, artritis idiopàtica juvenil sistèmica

Característiques comparades amb altres medicaments semblants

FàrmacMecanisme

d’ accióDiana

biològicaEstructura Presentació

Posologia /Via d’adm.

Etanercept(Enbrel®)

Receptor soluble antagonista

TNFαProteïna P75 del TNF fusionada al Fc de una

IgG1 humana

Xeringa precarregada 25

i 50 mg

50 mg/setmanaVia SC

Adalimumab(Humira®)

Bloqueig del TNF soluble i fixat a

cèl·lulesTNFα

Anticòs monoclonal (IgG humanitzada)


40 mg

40 mg/14diesVia SC

Infliximab(Remicade®)

Bloqueig del TNF soluble i fixat a

cèl·lulesTNFα

Anticòs monoclonal(IgG quimèric)

Vial 100 mg

3 mg/kg/setmanes0,2,6 i després c/8

setmanesVia IV en Hosp Dia

Rituximab(Mabthera®)

Anti CD20. Provoca depleció de limfòcits B

CD20Anticòs monoclonal

(IgG)Vial 100 i 500

mg

Cicle complet:2000 mg, ambpossibilitat d’un

segon cicle.Via IV en Hosp Dia

Abatacept 250mg

(Orencia®)

Anti CD28. Bloqueig de l’activació dels

limfòcits TCD28

Proteïna de fusió soluble CTLA-4 unida

al Fc d’una IgG1Vial 250 mg

500-1000 mg setmanes 0,2,4 i

després c/4 setmanes

Via IV en Hosp Dia

Abatacept 125mg

(Orencia®)

Anti CD28. Bloqueig de l’activació dels

limfòcits TCD28

Proteïna de fusió soluble CTLA-4 unida

al Fc d’una IgG1


125 mg

Infusió iv a 10 mg/kg. A les 24h,

administrar 125mg via sc.

Seguidament, dosi 125 mg sc

setmanalment.

Tocilizumab(RoActemra ®)

Anti IL-6, bloqueig de l’activitat inflamatòria

de la IL-6

Receptor de la IL-6 (IL-6R)

Anticòs monoclonal (IgG humanitzada)

Vial 80 i 200 mgCicles cada 4

setmanesVia IV en Hosp Dia

Certolizumab pegol

(Cimzia®)

Bloqueig del TNFα soluble i fixat a

cèl·lules de manera dosi depenent

TNFα

Fragment Fab d’un anticòs humanitzat

recombinant expressat en E.coli i conjugat amb polietilenglicol (PEG).


200 mg

400 mg setmanes 0, 2 i 4, seguit de

cicles de 200 mg cada 2 setmanes

Via SC

Golimumab(Simponi®)

Bloqueig del TNFα soluble i fixat a

cèl·lulesTNFα

Anticòs monoclonal IgG1κ humà

Xeringa precarregada 50

mg

50mg/mesVia SC

Taula III

3.1 Assaigs clínics disponibles per a la indicació clínica avaluada

3


IMD006Cat 15/ 04/2008


De forma general, cal destacar que l’objectiu dels fàrmacs utilitzats en aquesta patologia és millorar els signes i símptomes de la malaltia, prevenir el dany estructural a l’articulació i el deteriorament funcional. Per avaluar aquests paràmetres s’utilitzen dues escales, l’Arthritis Response Criteria (ACR) desenvolupada pel American College of Rheumatology i la Disease Activity Score (DAS) desenvolupada per l’European League Against Rheumatism (EULAR). Per la primera, la resposta s’estableix com ACR20, ACR50 i ACR70, on els valors indiquen el percentatge de millora a l’escala clínica utilitzada (20%, 50%, 70%). En la segona, la puntuació DAS avalua l’activitat de la malaltia. El DAS28 valora el dolor i la inflamació en 28 articulacions. La millora es defineix com un augment igual o superior a 1,2 del DAS bassal. Un DAS28<3,2 indica una activitat baixa de la malaltia i el DAS28<2,6 és indicatiu de que la malaltia es troba en remissió. El valors de DAS són utilitzats per la EULAR per establir criteris de millora de l’AR, classificant en absent, moderada i bona. Per aplicar aquesta classificació s’utilitza el DAS i es valora el grau d’activitat del pacient desprès del tractament.

La resposta radiològica del dany estructural es considerada actualment com el gold estàndard en els estudis d'eficàcia en l’AR i és àmpliament utilitzada en assaigs clínics com una mesura de desenllaç primari. S’han desenvolupat diversos mètodes d’avaluació radiogràfica per estimar la magnitud del dany anatòmic, entre els més utilitzats en assaigs clínics controlats es troben els mètodes de Sharp, Larsen i les seves modificacions.

Bàsicament s’analitzen els estudis presentats a l’EPAR, que el laboratori fabricant va presentar a l’EMA per a la indicació de l’abatacept per via subcutània en 1ª línia. Va presentar:

- Estudi ACQUIRE: estudi fase IIIb on s’avalua la no inferioritat de l’abatacept subcutani versus abatacept intravenós.

- Estudi AMPLE: estudi en fase IIIb. Primer estudi head-to-head que compara la no inferioritat d’abatacept sc enfront adalimumab sc.

- Estudi ATUNNE: estudi fase IIIb on s’avaluava la seguretat, immunogenicitat i eficàcia dels pacient que passaven de la administració per via intravenosa a la via subcutània.

- Estudi ALLOW: estudi fase IIIb, on s’avalua la seguretat de l’abatacept sc, quan es produeix una interrupció en el tractament.

3.2 Resultats dels assaigs clínics

A la taula IV, s’inclouen els assajos d’eficàcia i seguretat d’abatacept SC. Encara que en algun estudi no s’especifiqui la dosi de la perfusió intravenosa o la subcutània sempre es refereix a:

- Abatacept en perfusió intravenosa: ≈ 10mg/kg.- Abatacept subcutani: 125 mg (dosi fixa).

Estudi Criteris inclusió Variable primària Tractament Resultats ObservacionsEstudi ACQUIREGenovese et al.Estudi Fase IIIb on avalua la no inferioritat ABA sc versus ABA iv.(Doble cec, doble enmascarament)

1457 pacients adults amb AR moderada-severa que no responen al tractament amb MTX.

ACR20 als 6 mesos(per protocol)

Grup 1: Dia 1: ABA 10 mg/kg iv + ABA 125mg sc (696 pacients).

Dia 8 i setmanalment després: ABA 125mg sc (696 pacients).

ACR20 als 6 mesos:

Grup 1: 76,0% (IC95% 72,9-79,2).

Grup 2: 75,8% (IC95% 72,6-79,0).

ABA SC no inferior a ABA IV. Incloent variables secundàries no

4


IMD006Cat 15/ 04/2008


Grup 2: ABA 10 mg/kg IV (683) en dies 1, 15 i 29 cada 4 setmanes.

Tots reberen MTX. A més al tractament es pot afegir concomitantment corticoisteroids.

esmentades en aquest quadre.

En les variables secundàries ACR50 i ACR70, ABA SC es va mostra no inferior a ABA IV.

Estudi AMPLEFase IIIb, multinacional, prospectiu i aleatoritzat on avalua la no inferioritat ABA SC versus ADA SC

*AR≤ 5 anys; RI a MTX* No tractats amb biològics.*DAS28 (PCR) ≥ 3.2

Estudi de no inferioritat respecte ACR20 a l’any.

N=646

*Braç ABA SC + MTX (n=318).(sense D*)

*Braç ADA SC + MTX (n=328)

ACR20 a l’any:

*ABA SC: 64.8% (IC95% 59.5%-70%)*ADA SC: 63.4% (IC95% 58.2%-70.0%)

Estimació diferència respecte ACR20: 1.8% (IC95% -5.6 – 9.2%).

Respecte a la variable primària, ABA SC es no inferior a ADA SC per a aconseguir ACR20 a l’any.En les variables secundàries ACR50, ACR70, DAS28 i puntuació ID HAQ, varen ser similars en els dos grups.La seguretat entre els dos fàrmacs també fou similar.

Estudi ATUNNEKeystone et al. Estudi Fase IIIb on s’avalua la seguretat, immunogeneicitat, i l’eficàcia de l’ABA SC.

Pacients que completaren ≥ 4 anys d’abatacept IV i passen a l’abatacept SC.

Seguretat de l’abatacept SC després de 3 mesos de canviar de la teràpia IV:- DAS28- HAQ-DI

Estudi d’un sol braç: 126 pacients que passaren de la via IV a la via SC.

DAS28 i HAQ-DI als 3 mesos:* 120 (97,6%) continuaven amb ABA SC.

Pacients amb ABA IV poden passar a ABA 125 mg SC setmanalment sense pèrdua d’eficàcia

Estudi ALLOW.Kaine et al. Estudi Fase IIIb. S’estudia l’impacte de la retirada i reintroducció de l’ABA SC sobre la inmunogeneïcitat, seguretat i eficàcia.

Pacients amb una puntuació DAS28 3.2-5.1 i que rebessin MTX durant ≥ 3 mesos

Final periode II:

* Immunogenicitat detectada mitjançant ELISA.

* AE y SAEs: classificats segons el MDRA.

Periode I (12 set): n=167 amb D* ABA IV seguit d’ABA SC (setmanal) + MTX

Periode II (12 set): *Braç A: ABA SC + MTX (n=40)* Braç B: Placebo SC + MTX (n=80)

Periode III (12 set):*Braç A: D* seguit ABA SC + MTX (n=40)* Braç B:-D* ABA IV, seguit de ABA SC + MTX (n=35)-D* Placebo IV seguit de ABA SC + MTX (n=44)

Final Periode II:

Immunogenicitat*Braç A: 0% (0/38) *Braç B: 9.6% (7/73).Diferència: 9.59 (IC95% 0.83-18.34), p=0.119.

AE*Braç A: 32.5% *Braç B: 36.3%

Immunogenicitat d’ABA SC és baixa, i no es veu afectada de manera significativa per una interrupció de 3 mesos i reintroducció.

Aquesta descontinuació del tractament va ser ben tolerada, amb poc impacte en la seguretat i eficiència eficàcia.

5


IMD006Cat 15/ 04/2008


Taula IV. MTX: metotrexat. ADA: Adalimumab. ABA: Abatacept. AE: Advers Events. SAEs: Serious Adverse events. MDRA: Medical Dictiionary for Regulatory Activities; Set: setmanes; D*: dosi de càrrega. RI: resposta inadequada.

Respecte a l’eficàcia l’estudi ACQUIRE i l’estudi AMPLE, indiquen que l’abatacept SC és no inferior a l’abatacept IV i a l’adalimumab SC, respectivament. En els dos estudis, la variable primària es l’ACR20, que no és molt utilitzat a la pràctica clínica habitual. En els mateixos estudis, s’avaluaren també ACR50 i ACR70, on abatacept SC es va mostrar no inferior, tant versus l’abatacept IV com versus l’adalimumab SC.

Cal destacar que al gener de 2014 es van publicar els resultats de dos anys de l’estudi AMPLE, on els resultats d’eficàcia i seguretat eren similars als resultats després d’un any d’estudi. Abatacept SC va resultat no inferior a adalimumab en quant a eficàcia, tant a l’any com als dos anys d’estudi. En general, la freqüència d’efectes adversos va ser similar en els dos grups de tractament. Encara que existeixen tendències numèriques on es reflexa que l’abatacept SC provoca menys reaccions adverses, no hi ha res estadísticament significatiu i per tant no es pot concloure absolutament res. A més a més, l’assaig no està ideat per a la resolució de que l’abatacept SC es més segur que l’adalimumab.

Els estudis ALLOW i ATUNNE, a més d’avaluar l’eficàcia, tenen com a objectiu primari el perfil de seguretat.

3.3 Seguretat

El perfil de seguretat es pot consultar a la fitxa tècnica . El risc d’infecció encara és l’efecte advers més important a llarg termini. Les neoplàsies i les malalties autoimmunes semblen dades aïllades i podrien estar associades al mecanisme del fàrmac. L’informe de l’EMA indica que encara hi ha dubtes sobre l’ús d’abatacept i el seu perfil de seguretat quan s’utilitza en l’AR precoç. Cal destacar que la incidència d’infeccions, amb les dades disponibles, no ha augmentat amb el temps i les malalties oportunistes són rares. Aquest fet podria ser una avantatge respecte als anti-TNF, ja que abatacept podria ser més segur en pacients amb major risc d’infecció, però això fet s’ha de corroborar amb estudis epidemilògics a llarg termini. Encara està pendent un estudi farmacoepidemiològic que inclou un seguiment de 5000 pacients/any, i actualment només s’han obtingut dades d’exposició 2000 pacients/any amb resultats preliminars positius però encara no ajustats (dades de l’informe de l’EMA).

L’abatacept SC va mostrar un perfil de seguretat similar al de l’abatacept IV, i en el canvi seqüencial de la perfusió IV a la via SC, no hi havia augments dels problemes relacionats amb la seguretat. Sembla ser, que hi ha tendències numèriques que indiquen menor immunogenicitat d’abatacept SC versus abatacept IV. En l’estudi ALLOW, encara que de forma estadística no hi hagués augments en la immunogenicitat en el reinici d’abtacept SC, es probable que si que sigui clínicament rellevant. Finalment, en l’estudi head-to-head abatacept-adalimumab SC, encara que existeixen tendències numèriques a favor de l’abatacept, no hi havia diferències estadísticament significatives en quant al perfil de seguretat.

4. ÀREA ECONÒMICA

6


IMD006Cat 15/ 04/2008


4.1-Cost tractament / dia i cost del tractament complet. Cost incremental. Comparació amb la teràpia de referència o alternativa a dosis usuals, aprovada com a 1ª linea

Taula VI. Comparació de costos del avaluat front a altres alternatives

Abatacept 125 mg sc(Orencia®)

Adalimumab sc(Humira®)

Preu unitari (PVL+IVA) Vial/xeringa

- Vial 250 mg: 322,09€ - Xeringa 125 mg: 202,19€

- xeringa 40 mg: 489,66€

Posologia* Dosi càrrega: perfusió IV ≈10 mg/kg + 125 mg via sc. Dosi manteniment: 125 mg via sc setmanal.

40 mg/14dies

Cost primeres 12 setmanes (€) (pacient 75 kg)

2224,09 2937,96

Cost 40 setmanes restants (€) 8087,6 9793,2Cost tractament/any (€) 10311,69

12731,16

Cost hospital de dia/any (€)*** 196,65 0Diferència de costos per any (€) d’abatacept respecte altre teràpies

2222,82 abatacept mes econòmic que adalimumab

5. CONCLUSIONS

En els diferents estudis recollits es demostra que hi ha evidència de lo no inferioritat de l’abatacept SC enfront de l’abatacept IV, inclòs millorant lleugerament el perfil d’immunogenicitat. A més a més, en l’estudi AMPLE, que demostrava la no inferioritat d’abatacept sc versus adalimumab sc, amb un perfil de seguretat semblant.

Amb aquestes dades es podria considerar abatacept com una opció de tractament de l’AR en primera línia, i és coherent passar els tractaments d’abatacept IV a sc

8. BIBLIOGRAFIA

1. Abatacept (Orencia®). Fitxa tècnica. Disponible a www.agemed.es consultat març 2014

2. Adalimumab (Humira®). Fitxa tècnica. Disponible a www.agemed.es consultat març 2014

3. Certolizumab (Cimzia®). Fitxa tècnica. Disponible a www.agemed.es consultat març 2014

4. Etanercept (Enbrel®). Fitxa tècnica. Disponible a www.agemed.es consultat març 2014

5. Golimumab (Simponi®). Fitxa tècnica. Disponible a www.agemed.es consultat març 2014

6. Infliximab (Remicade®). Fitxa tècnica. Disponible a www.agemed.es consultat març 2014

7. Rituximab (Mabthera®). Fitxa tècnica. Disponible a www.agemed.es consultat març 2014

8. Tocilizumab (RoActemra®). Fitxa tècnica. Disponible a www.agemed.es consultat març 2014

9. European Public Assessment Report (EPAR) for ORENCIA®. London: European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMA) Procediment EMEA/H/C/00701/II/0033. Consultat març de 2014.

7


http://www.agemed.es/








IMD006Cat 15/ 04/2008


10. Genovese MC, et al. Subcutaneous Abacept Versus Intravenous Abatacept. ARTHRITIS & RHEUMATISM 2011; 63 (10): 2854-2864.

11. Kaine J, et al. Evaluation of abatacept administered subcutaneously in adults with active rheumatoid arthritis: impact of withdrawal and reintroduction on immunogenicity, efficacy and safety (Phase IIIb ALLOW study). Ann Rheum Dis 2012; 71 (1):38-44.

12. Keystone EC, et al. Abatacept in subjects who switch from intravenous to subcutaneous therapy: results from the phase IIIb ATTUNE study. Ann Rheum Dis 2012; 71 (6): 857-61.

13. Weinblatt ME, et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: findings of a phase IIIb, multinational, prospective, randomized study. ARTHRITIS & RHEUMATISM 2013; 65 (1): 28-38.

8


Healthcare

Abatacept sc 10042014 genesisf