APORTACIÓN A LA AUTOMATIZACIÓN DEL TEST DE DISOLUCIÓN USP-II

Johnny E. Aguilar-Díaz, E Garcia-Montoya, P.Pérez-Lozano, M. Miñarro, JR Ticó, JM Suñe-Negre

Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona. Avda. Joan XXIII s/n 08028 Barcelona.

e-mail: encarnagarcia@ub.edu

Introducción La industria farmacéutica (tanto en sus departamentos de análisis como de producción) ha ido adoptando la automatización, pero esta implementación resulta complicada, cuando han de sustituirse métodos que ya estaban validados y que cumplían las normativas específicas como las GMP, GLP o GAMP. La principal dificultad está en demostrar la equivalencia entre los 2 equipos, con lo cual los esfuerzos de validación se verán simplificados, ya que todos los métodos serán válidos para el nuevo equipo. Teniendo en cuenta que el test de disolución USP-II es un indicador de la biodisponibilidad in vitro y que representa aproximadamente un 15 % del trabajo del laboratorio de análisis de un laboratorio fabricante de formas farmacéuticas sólidas, la automatización del test de disolución se plantea como una gran ayuda para el laboratorio de análisis porque al estandarizar el ensayo se generarán procesos más rápidos, menos costosos, disminuirá la ocupación de los equipos, y además se pueden disminuir las incidencias de calidad. Materiales y métodos Los materiales utilizados fueron 2 equipos: 1.- Pharmatest manual. 2.- Socars automatizado. Respecto a las muestras a analizar, se elaboró una matriz (figura 1) de todos los productos a analizar, con el fin de seleccionar aquellos de análisis sean los más desfavorables, con el fin de incluir cualquier otro producto del laboratorio. Por otra parte también se incluyeron los comprimidos patrón de la USP para el control del equipo (AAS y prednisona).

Figura 1: Matriz con los productos a ensayar

Tanto los reactivos utilizados para preparar los medios de disolución, como los patrones de las materias primas y de los comprimidos USP, son productos certificados. Para la calificación del equipo, se aplicó la estrategia de calificación del modelo “V” propuesto por las GAMP. Ver figura 2. En cada fase de la cualificación se llevaron a cabo pruebas diferentes. Destacando las siguientes pruebas dentro de la cualificación de proceso: 1. validación de la desgasificación del medio, 2. validación de los cálculos 3. validación de la toma de muestra automatizada 4. validación del tipo de filtro 5. validación de la limpieza automática

Figura 2: Esquema y fases de la cualificación. Metodología para la validación comparativa La validación comparativa se realizó con los 6 productos seleccionados mediante una matriz de riesgo Para ello se realizó el test de disolución de 3 lotes de cada producto de modo manual y automatizado (en total 36 ensayos). Ver figura 3. Figura 3: Estrategia de evaluación para cada producto. Para la evaluación de los resultados obtenidos de manera manual, automatizada y parcialmente automatizada se realizó un

análisis estadístico ANOVA para cada sistema individualmente para comprobar si existen diferencias estadísticamente significativas entre los lotes, ya que en tal caso implicaría que la variabilidad aportada por los propios lotes analizados pudiera enmascarar la variabilidad debida al método (automatizado y manual) y no ser detectada. Posteriormente se realizó el test F-Snedecor que indica igualdad de varianzas entre las poblaciones de los métodos manual y automatizado para cada producto y en caso positivo, se aplicó un análisis T- Student entre ambos grupos (p<0,05). Resultados y Discusión La evaluación estadística no encontró diferencias estadísticamente significativas en ninguno de los casos (ver tabla 1 y figura 4) con lo cual se concluye y visualiza la equivalencia entre ambos métodos.

Tabla 1: Resultados obtenidos para los productos evaluados.

Figura 4: Gráfico que representa la variabilidad en los métodos comparados. Conclusiones De acuerdo a los resultados obtenidos se concluye que:

a) Es posible realizar una transferencia del método analítico de la farmacopea (ensayo de disolución) USP-II palas validado que se realizaba en condiciones manuales a un método analítico totalmente automatizado, siendo todos los resultados equivalentes. b) La calificación del equipo automatizado fue correcta y el sistema es apto para su uso bajo un entorno GxP. c) Se validaron los ensayos más desfavorables que puede realizar el equipo (ver figura 1). d) Se realizó la validación el proceso de limpieza, definiendo el número de ciclos mínimos (con resultado óptimo) que debe realizar el equipo son 2. e) El procedimiento estandarizado que se propone para la validación comparativa ha sido seguido para cada método analítico de cada producto quedando demostrada su robustez, ya que se han aislado todas las variables externas que pudieran haber alterado la evaluación comparativa. f) Se realizó el estudio económico que supuso un aumento del 500% de beneficio al implantar el sistema automatizado. Bibliografía

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