1 Variación Genética en las Poblaciones Genética de poblaciones Dra.Mildred Jiménez

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Variación Genética en las Poblaciones

Genética de poblaciones

Dra.Mildred Jiménez

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Genética Médica

Diagnósticos correctos

Determinar los genotipos de los demás miembros de las familias

Estimar riesgos de recurrencia de la pareja y de la familia.

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Genética de Poblaciones“Estudio de la distribución de los genes en un población y de cómo la frecuencia de los genes y los genotipos se mantienen o varían”Involucra:

Factores genéticos (mutaciones y reproducción)Factores ambientales y sociales (selección y migración)

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Objetivos

Principios de genética de poblaciones

Equilibrio de Hardy-Weinberg

Determinación de frecuencias y tasas de mutación de genes de importancia médica

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Diversidad genética en poblaciones humanas

Todos los cromosomas humanos y sus loci son idénticos en las subpoblaciones, la naturaleza de los diferentes alelos y sus frecuencias varían entre las poblaciones.

Variantes restringidas

Diferencia de frecuencias

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Ancestros humanos

1.5 millones de años en Africa

Olas de migración

Establecimientos geográficamente aislados ==> aislamiento genético ==>grupos étnicos ==> propias frecuencias genéticas

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Establecimiento de diferencias genéticas

Selección favorable de mutaciones por condiciones ambientalesMutaciones neutras o inocuasAislamiento reproductivo

==> diferencias en poblaciones en alelos de enfermedades genéticas y en marcadores genéticos (grupo sanguíneo, polimorfismo de proteínas…)

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Derivación de frecuencias alélicas a partir de frecuencias de genes

Riesgos de recurrencia a partir de genotipos conocidos!!!!FenotiposFiguras de incidencia de una enfermedad heredable => determinar la frecuencia de un genotipo en particular => inferir las frecuencias de los genes involucrados en los posibles genotipos

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Ejemplo de cálculoCCR5: gen que codifica para un receptor de citoquinas de membrana celular. Sirve de entrada para ciertos HIV

∆CCR5: deleción de 32 pb => marco de lectura + terminacion prematura => proteína no funcional

Marcador benigno

Resistencia a HIV

Distinguible por PCR

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Determinación de frecuencia relativa de 2 alelos en una pop. por medio de una muestra de individuos (genotipos)

0.8210.1700.0091.000

0.9060.094

6471347788

CCR5= (2x647)+(1x134)

788x2

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Ley de Hardy-Weinberg

Geoffrey Hardy: matemático inglés y Wilhelm Weinberg, físico alemán. 1908

Operación contraria: Derivar frecuencias genotípicas a partir de frecuencias alélicas.

Problemas:No conocemos como están distribuidos los alelos entre homocigotas y heterocigotas

Ley de Hardy-Weinberg

p = frecuencia del alelo Aq = frecuencia del alelo ap + q = 1Mezcla al azarProbabilidad de AA = p2

Probabilidad de aa = q2

Probabilidad de Aa = 2pq

1era ley:(p + q)2 = p2 + 2pq + q2

• La frecuencia de los tres genotipos AA,Aa y aa, se expresa como una expansión binomial.

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Ley de Hardy-Weinberg

2da ley: Las proporciones de los genotipos no cambian de generación en generación.

Siempre p2:2pq:q2

647:134:7

0.821:0.170:0.009

0.8210.1700.0091.000

0.9060.094

6471347788

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Ley de Hardy-Weinberg

Ej: AA= p2 = 0.906 * 0.906 = 0.821

0.1700.009

0.8210.1700.0091.000

0.9060.094

6471347788

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AAAAAaAAaaAaAaaaaa

AAAaAAaaAAAaaaAaaa

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Ley de Hardy-Weinberg

an ==> (p1 + p2 + ……+pn)2

Ej: n=3 ==> (p + q + r) 2

Ley para locus autosómicos y para ligados al X en mujeres.

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Ley de Hardy-Weinberg

Ej de aplicación: Fenilcetonuria

Frecuencia de afectados = 1/4500 en Irlanda (1:50 000 en CR)

???Determinar la probabilidad de Heterocigotas: Silenciosos

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Ley de Hardy-Weinberg

Ej de aplicación: fenilcetonuria (enf autosómica recesiva)

Frecuencia de afectados = 1/4500 (homocigotas)

Heterocigotas = 2pq

q: alelo mutado

p: alelo normal

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q2 = 1/4500 ==> q = √ 1/4500 = 0.015

p + q = 1 ===> p = 1- 0.015 = 0.985

Heterocigotas = 2pq = 2 x 0.985 x 0.015 = 0.029 ≈ 3%

Y en Costa Rica?? (PKU 1:50 000)

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Frecuencia en genes ligados al X

X+ = alelo normal = p = 0,92Xcb = alelo mutado = q = 0,08

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Presuntos de la ley de Hardy-Weinberg

Población grande

Parejas al azar con respecto al locus en cuestión

Frecuencias alélicas permanecen constantes en el tiempo

No tasa de mutación apreciable

Individuos igualmente capaces de procrear

No migraciones significativas de pop con frecuencias alélicas ≠

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Factores que alteran el equilibrio de Hardy-Weinberg

No equilibrio:Por qué?

Cual presunto ha sido violado

Consecuencias

1- Excepciones del emparejamiento al azar

Estratificación

Emparejamiento selectivo

Consaguinidad

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EstratificaciónPoblación estratificada: pop que contiene un # de subgrupos que han permanecido genéticamente distintos durante la evolución moderna

Variación de frecuencias alélicas

EJ: USA. Dos subgrupos mayoritarios: Caucásicos y Afroamericanos y subgrupos menores: Nativos Americanos, Asiáticos, Hispanos etc.

Si el emparejamiento está limitado a miembros del subgrupo ==> aumenta probabilidad de homocigotas y disminuye la de heterocigotas

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Emparejamiento selectivoEmparejamiento selectivo: escogencia de la pareja por un rasgo en particular.Generalmente es + (idem) (inteligencia, idioma, color de la piel, habilidades deportivas, talento musical…)Característica buscada es genética ==> aumento en general de homocigotas en la pop por la descendencia a expensas de heterocigotas.

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Emparejamiento selectivo

Clínica: escogencia de pareja con el mismo defecto (sordera, enanismo etc)

==> no son frecuencias de la pop en general ==> no ley de HW

Ej = acondroplasia entre dos afectados, 25% probabilidad de forma letal, no vista en pop general

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Consaguinidad

Aumento de incidencia de enfermedades autosómicas recesivas

A diferencia de la estratificación, en donde se tiene alta frecuencia de pocos alelos, los casos de enf autosómicas recesivas en casos de consanguinidad son raras e inusuales porque permite los alelos poco frecuentes se presenten de manera homocigotos

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1- Excepciones del emparejamiento al azar

2- Excepciones a la constante de frecuencia alélica

Cambios peq, lentos y dan menos desviación de la ley de HW.

Selección

Mutación

Migración

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Mutación y SelecciónValor adaptativo: factor que determina cuando:

Una mutación se pierde inmediatamenteSe vuelve estable en la popSe convierte con el tiempo en el alelo predominante para el locus en cuestión

La frecuencia de un alelo en la población representa un balance entre:

Tasa de aparición de alelos por mutaciónEfectos de la selección

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Valor Adaptativo (f)Se mide por un número de descendientes de personas afectadas que sobreviven hasta la edad reproductiva, comparado con un grupo control.

f=1 f=0

El que un alelo se transmita a la generación siguiente depende del valor adaptativo.

F = 1 si el alelo mutado tiene la misma probabilidad que un alelo normal de presentarse en la siguiente generación

F = 0 alelo que causa muerte o esterilidad. La selección actúa en contra de él.

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Selección en contra de mutaciones autosómicas dominantes

Un alelo dominante letal, si presenta penetrancia completa, se expone a la selección en heterocigotas ==>remoción de los genesEj de enf autosómicas dominantes con f=0 ==> mutaciones de novoImplicación en Consejo Genético =>bajo riesgo de recurrencia (cuidado con mosaico gonadal)

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Balance entre mutación y selección en enf. dominantes

Si el valor adaptativo de personas afectadas aumenta (avances médicos, etc.) --> aumenta incidencia de la enfermedad en la pop --> se alcanza un nuevo equilibrio.

Decisión de no procrear --> f disminuye => introducción de nuevas mutaciones

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Selección en contra de mutaciones autosómicas recesivas

PKUq= 1% (0.01)==> p= 0.99Heterocigotos (2pq) = 0.02 (2%)q2= 0.0001 (1/10 000) (homocigotas PKU)

Aunque se diera f=0, se tardaría más tiempo en reducir la frecuencia genética, a causa de los portadores.2% de los alelos mutados en la pop se encuentran en homocigotas que son sometidos a dieta.El remover la selección de desórdenes autosómicos recesivos tiene un efecto pequeño y lento sobre el aumento en la frecuencia génica

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Ventaja HeterocigóticaEJ: heterocigotos para la anemia de células falciformes y resistencia a la malaria.

Desvía ley de HW: “frecuencias alélicas no están alteradas por la selección”

AA 9365

AS 2993

SS 29

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Resultado

A (p) = 0.877 S (q) = 0.123

p2:2pq:q2 ===> 9526:2675:186

En vez de 9365:2993:29

AA 9365 0.769

AS 2993 0.216

SS 29 0.015

12387 1.000

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Polimorfismo balanceadoSituación en la cual las fuerzas selectivas operan a la vez para mantener un alelo deletéreo y para removerlo del pool genético

EJ: heterocigotas para ACF en zonas no maláricas

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Deriva Genética“Fluctuación de la frecuencia alélica debido al azar operando en un pool genético pequeño en una pop. pequeña”

“Efecto fundador”: formación de una nueva población de individuos a partir de un número muy reducido de éstos. Se presenta baja diferenciación genética entre los individuos, las poblaciones con efecto fundador pueden presentar alelos raros en exceso o carecer de otros comunes

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Ejs de efecto fundador

Huntinton en Maracaibo, Colombia.

Amish en USA y Canada

Surafricanos provenientes de Holanda y la porfiria. Holanda 1/100.000 y Surafrica 1/333

Lac Saint Jean en Quebec y Tisosinemia I.

• Los Mlabri de las selvas de Tailandia.

Son probablemente la única comunidad humana con fundador extremo que se conoce. Son los descendientes de un niño y una niña que fueron abandonados río abajo hace 1.000 años.En 2005, estudios de ADN concluyen que 58 de los 300 Mlabri existentes presentaban cierta secuencia genética idéntica y que descendían de una sola mujer inicial y menos de 4 hombres, quizás uno solo.

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Oota H, Pakendorf B, Weiss G, von Haeseler A, Pookajorn S, et al. 2005 Recent Origin and Cultural Reversion of a Hunter–Gatherer Group. PLoS Biol 3(3): e71.

http://www.plosbiology.org/article/info:doi/10.1371/journal.pbio.0030071

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Flujo Genético

“Difusión lenta de genes a través de una barrera”Involucra una gran pop y un cambio gradual en las frecuencias genéticasLos genes de las pop emigrantes con sus propias frecuencias genéticas se combinan con el pool genético de la pop hospedadora.

PedigreeNomenclatura

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Análisis de pedigree es una forma de análisis genético en donde el genetista hace un diagrama que muestra a un individuo con una característica estudiada y todos sus familiares conocidos.El pedigree indica la presencia o ausencia de esta característica y si es aplicable la variación de expresión de la mismaEl propósito es facilitar el análisis genético de una característica examinando su patrón de herencia en una familia en particular

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Preguntas?

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