Comparaciones Indirectas Pere Ventayol Servei de FarmàciaHospital Universitari Son Dureta...

Comparaciones Indirectas

Pere Ventayol

Servei de FarmàciaHospital Universitari Son Dureta

Comparaciones indirectas

Comparaciones Indirectas

Comapraciones Indirectas

Evidencias para realizar comparaciones

Asumir un efecto de clase

Opinión de expertos (editoriales de revista, …)

Revisiones de fuentes independientes (Ej: boletines centros de documentación, informes de evaluación fuentes independientes,)

Fuentes elaboradas tipo DrugDex de Micromedex, UptoDate, Medimecum

GPC (GPC en que no se explicita preferencia por un principio activo y por ello se establece equivalencia o GPC en que se define un medicamento como superior)

Programas y Guías de Intercambio Terapéutico de centros hospitalarios

Metanálisis que incluye diferentes principios activos de la misma clase, que presenta resultados específicos por principio activo.

Revisiones sistemáticas

Estudios específicos de comparaciones indirectas publicados

Comapraciones Indirectas

Metodología sobre comparaciones indirectas

A)-Naive o no ajustada (Los brazos individuales de tratamiento de diferentes ensayos se comparan como si fueran del mismo ensayo clínico controlado) evidencia del orden de un estudio observacional

B)-Informal (ejemplo solapamiento de IC 95%, o evaluación de superioridad por estimación informal). No suelen incorporar estadística

C)-formales ajustadas por métodos estadísticos ( Ej Wells)

D)-ajustada mixtas (combinan comparaciones directas e indirectas)

-CI network metanálisis

Comapraciones Indirectas

Consideraciones básicas

A) SimilaridadClínica y metodológica (en pacientes, características del estudio)

B) HomogeneidadLa asunción de similaridad va asociada al efecto relativo del tratamiento

Validez de los resultados obtenidos de distintos ensayos clínicos (ej: metanálisis, significación estadística en tests Chi2 o I2)

ConsistenciaAl disponer de evidencia directa/indirecta puede haber resultados

discrepantes-azar-comparaciones no adecuadas-sesgos en estudios head to head-heterogeneidad clínica entre ensayos

Comapraciones Indirectas

Validez de CI

Comapraciones Indirectas

Validez de CI

Comapraciones Indirectas

Validez de CI

Song F, Harvey I, Lilford R. J. Clin. Epidemiol 2008; 61: 455-463Song F, Harvey I, Lilford R. J. Clin. Epidemiol 2008; 61: 455-463

Comapraciones Indirectas

Comparaciones indirectas: cuidado con los IC

El solapamiento de los intervalos de confianza no es un test estadístico!!!

Los resultados de un solapamiento son consistentes con el test estadístico tradicional?

Comapraciones Indirectas

Comparaciones para determinar equivalencia

Comapraciones Indirectas

Ejercicio 1. Calculo de RR y p en solapamientos

Comapraciones Indirectas

Ejercicio 1. Calculo de RR y p en solapamientos

Comapraciones Indirectas

Comparaciones para determinar equivalencia

Comapraciones Indirectas

Ejercicio 1. Calculo de RR y p en solapamientos

Comapraciones Indirectas

Comparaciones para determinar equivalencia

El problema es…

•Los IC son demasiado amplios

•Los IC se calculan usando los datos correspondientes a cada proporción

•Los IC de una proporción no es una medida comparativa entre 2 proporciones

Comapraciones Indirectas

Comparaciones para determinar equivalencia

La utilización del límite de confianza en medidas comparativas relativa (RR, OR, HR) frente a la hipótesis nula……es correcto para establecer la equivalencia estadística

Comapraciones Indirectas

Comparaciones para determinar equivalencia

..pero no es correcto usar los intervalos individuales de cada OR por separadoEl IC de un OR no es una medida comparativa entre dos OR

Comapraciones Indirectas

Comparaciones: cuidado con los IC

Tto estandar Tto nuevo

Ojo: Al comparar 2 medias hay 2 fuentes de variabilidad, pueden solapar hasta un 29% y ser diferentes con significación estadística!!!

Comapraciones Indirectas

Comparaciones indirectas

Un ejemplo común: Una clase farmacológica con varios fármacos, en la que cada uno de ellos se ha evaluado frente a placebo, pero no hay ensayos (o muy pocos) en los que los fármacos se hayan evaluado entre sí

Puesto que los ECA frente a placebo son suficientes para obtener la aprobación de las agencias, no existe motivación para compararse con los tratamientos activos

Nuevo fármaco Fármaco existente

Placebo

Comapraciones Indirectas

Comparaciones indirectas naive

La comparación entre las intervenciones de interés se obtiene de las comparaciones frente a un comparador común

Comapraciones Indirectas

Comparaciones indirectas

Los medidas de estimación indirecta: odds ratio, riesgo relativo, hazard ratio, diferencia de riesgo y diferencia media así como los tests de asociación se obtienen a partir de simples reglas algebráicas

(Bucher et al J Clin Epidemiol 1997)

Comapraciones Indirectas

Comparaciones indirectas

Comapraciones Indirectas

Comparaciones indirectas

reoclusión by pass

Comapraciones Indirectas

Comparaciones indirectas

Comapraciones Indirectas

Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común

Anti-TNF-

Comapraciones Indirectas

Comapraciones Indirectas

Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común

Estatinas

Comapraciones Indirectas

Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común

Estatinas

Comapraciones Indirectas

DDD 2006 Gasto 2006

Atorvastatina 10.433.0246.389.912 €

Pravastatina 2.048.802 1.865.710 €

Fluvastatina 2.101.666 1.186.668 €

Si el 50% DDD de estas estatinas hubiesen sido SIMVASTATINA

Si el 50% DDD de estas estatinas hubiesen sido SIMVASTATINA

Medicamentos equivalentesElegir el de menos coste

Ejemplo estatinasEjemplo estatinas

Ahorro anual BALEARES

2.755.794 €

Importe por paciente y año (datos 2006)

111 €

192 €

354 €397 €

302 €

SIMVASTA

TINA 20

MG COMP

LOVASTA

TINA 20

MG COMP

PRAVASTA

TINA 20

MG COMP

ATORV

ASTATIN

A 10MG COMP

FLUVASTA

TINA 20

MG CAPS

Comapraciones Indirectas

Ejercicio 2. comparaciones indirectas

Comapraciones Indirectas

80% frente a 3% en placebo

Comapraciones Indirectas

PASI 90 PASI 50

Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 2) Papp KA, Langley RG, Lebwohl M, Krueger GG, Szapary P, Yeilding N, Guzzo C, Hsu MC, Wang Y, Li S, Dooley LT, Reich K; PHOENIX 2 study investigators. Lancet. 2008 May 17;371(9625):1675-84

Comapraciones Indirectas

Comapraciones Indirectas

Comapraciones Indirectas

Ejercicio 2. comparaciones indirectasEnsayo

criterios inclusión t grupo experimental

grupo control

PASI 75 experim.

PASI 75 control RRR RAR (IC95%)

EPAR Ps. 2

Ps. placas, superf.>10%, PASI≥12 12 semanas

ETANERCEPT 2x25 mg/ sem; n=162

placebo; n=166 34% 4% 31% 30% (22-38)

EPAR Ps. 2

Ps. placas, superf.>10%, PASI≥13 12 semanas

ETANERCEPT 2x50 mg/ sem; n=164

placebo; n=166 49% 4% 47% 45% (37-53)

EPAR Ps. 3

Ps. placas, superf.>10%, PASI≥14 12 semanas

ETANERCEPT 2x25 mg/ sem; n=196

placebo; n=193 34% 3% 32% 31% (24-38)

EPAR Ps. 3

Ps. placas, superf.>10%, PASI≥15 12 semanas

ETANERCEPT 2x50 mg/ sem; n=196

placebo; n=193 49% 3% 47% 46% (39-53)

EPAR Ps. 4

Ps. placas, superf.>10%, PASI≥16 12 semanas

ETANERCEPT 50 mg/ sem; n=96

placebo; n=46 30% 2% 29% 28% (18-38)

SPIRIT

Ps. placas, superf.>10%, PASI≥12 10 semanas

INFLIXIMAB 5 mg/ Kg sem. 0,2 y 6; n=99

placebo; n=51 88% 6% 87% 82% (73-91)

EXPRESS

Ps. placas, superf.>10%, PASI≥12 10 semanas

INFLIXIMAB 5 mg/ Kg sem. 0,2 y 6; n=301

placebo; n=77 80% 3% 79% 77% (71-83)

REVEAL

Ps. placas, superf.>10%, PASI≥12 16 semanas

ADALIMUMAB 80 mg; 40 mg sem 2 y c/ 2 sem; n=814

placebo; n=398 71% 7% 69% 64% (60-68)

CHAMPION

Ps. placas, superf.>10%, PASI≥10 16 semanas

ADALIMUMAB 80 mg; 40 mg sem 2 y c/ 2 sem; n=814

placebo; n=53 80% 19% 75% 61% (48-74)

PHOENIX-1

Ps. placas, superf.>10%, PASI≥12 12 semanas

USTEKINUMAB 45 mg sem. 0 y 4; n=255

placebo; n=255 67% 3% 66% 64% (58-70)

PHOENIX-1

Ps. placas, superf.>10%, PASI≥12 12 semanas

USTEKINUMAB 90 mg sem. 0 y 4; n=256

placebo; n=255 66% 3% 65% 63% (57-69)

PHOENIX-2

Ps. placas, superf.>10%, PASI≥12 12 semanas

USTEKINUMAB 90 mg sem. 0 y 4; n=409

placebo; n=410 67% 4% 66% 63% (58-68)

PHOENIX-2

Ps. placas, superf.>10%, PASI≥12 12 semanas

USTEKINUMAB 90 mg sem. 0 y 4; n=411

placebo; n=410 76% 4% 75% 72% (68-77)

Comapraciones Indirectas

Ejercicio 2. comparaciones indirectas

Etanercept 80/164 7/166

Infliximab 240/301 2/77

Adalimumab 577/814 28/398

Ustekinumab 171/255 8/258

n/Ntratamiento

RR (IC)n/Nplacebo

RR= 11.6 (5.5 a 24.3)

RR= 30.7 (7.2 a 120.6)

RR= 10.1 (7.0 a 14.4)

RR= 21.6 (10.9 a 43.0)

Comapraciones Indirectas

Etanercept vs placebo

Comapraciones Indirectas

Infliximab vs placebo

Comapraciones Indirectas

Adalimumab vs placebo

Comapraciones Indirectas

Ustekinumab vs placebo

Comapraciones Indirectas

Comparaciones indirectas

RR= 11.6 (5.5 a 24.3)

RR= 30.7 (7.2 a 120.6)

RR= 10.1 (7.0 a 14.4)

RR= 21.6 (10.9 a 43.0)

Etanercept frente a placebo

Infliximab frente a placebo

Adalimumab frente a placebo

Ustekinumab frente a placebo

RR= 2.64 (0.54 a 13.07)Infliximab frente a etanercept

RR= 3.04 (0.71 a 13.01)Infliximab frente a adalimumab

RR= 1.15 (0.50 a 2.61)Etanercept frente a adalimumab

RR= 0.54 (0.19 a 1.47)Etanercept frente a ustekimumab

RR= 0.47 (0.21 a 1.05)Adalimumab frente a ustekimumab

RR= 1.41 (0.29 a 6.81)Infliximab frente a ustekimumab

Comapraciones Indirectas

Etanercept vs placebo

RR= 11.6 (7.9 a 17.0)

Comapraciones Indirectas

Infliximab vs placebo

RR= 21.9 (9.1 a 52.9)

Comapraciones Indirectas

Adalimumab vs placebo

RR= 8.1 (6.0 a 10.9)

Comapraciones Indirectas

Ustekimumab vs placebo

RR= 19.3 (14.6 a 25.5)

Comapraciones Indirectas

Comparaciones indirectas

RR= 11.6 (7.9 a 17.0)

RR= 21.9 (9.1 a 52.9)

RR= 8.1 (6.0 a 10.9)

RR= 19.3 (14.6 a 25.5)

Etanercept frente a placebo

Infliximab frente a placebo

Adalimumab frente a placebo

Ustekinumab frente a placebo

RR= 0.53 (0.20 a 1.38)Etanercept frente a infliximab

RR= 2.70 (1.06 a 6.84)Infliximab frente a adalimumab

RR= 1.43 (0.88 a 2.32)Etanercept frente a adalimumab

RR= 0.60 (0.37 a 0.96)Etanercept frente a ustekimumab

RR= 0.42 (0.28 a 0.63)Adalimumab frente a ustekimumab

RR= 1.13 (0.45 a 2.85)Infliximab frente a ustekimumab

Comapraciones Indirectas

En resumen…

… definir diferencias clínicamente relevantes, conocer y disponer

de herramientas específicas (metanálisis, comparaciones

indirectas) permite establecer equivalencia terapéutica y niveles

de evidencia…

… definir equivalentes terapéuticos facilita el posicionamiento

de los fármacos en guías terapéuticas y GPC a parte de tener

importantes implicaciones en cuestiones de gestión económica

…pero sobretodo ningún ejercicio de evidencia sobre equivalencia va a ser criticado por añadirle sentido común clínico…

Comapraciones Indirectas

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