Cuba.CCR

Dr. Luis M. Zetina ToacheOncomedica. MultimedicaGuatemala. C.A

CANCER DE COLONavanzado

Historia, Actualidad y futuro

PRINCIPALES CAUSAS DE MORTALIDAD

% DEL TOTAL DE MUERTES

US data/Adapted from Cancer Journal for Clinicians, 1994.

33.5%

Enf. C

ardi

ovas

cula

r

Accid

ente

s

Enf.

Cereb

rova

scul

ar

Cánce

r

23.5%

6.7%4.3% 4.0% 3.7%

2.2% 1.4% 1.2% 1.2%1.2%Dia

bete

s

ENf,. O

bstru

ctiva

crón

ica p

ulm

onar

Neum

onía

e

Influ

enza

Suicid

ioCirr

osis

hepá

tica

HIV

Homici

dio

El reto del cancer de ColonPROBLEMA DE SALUD PUBLICA

1 millon de Nuevos Casos

Contabiliza ~ 500,000 muertes anualmente

Cerca de 25% se presenta con enfermedad metastática

40 – 50% de nuevos pacientes eventualmente desarrollan enfermedad metastática

5-años de sobrevida en pacientes con enfermedad metastatica es ~ 3%

Ferlay et al GLOBOCAN 2002:

Pulmon16%

Mama

14%

Colon/Recto14%

Riñon 3%

Gastrico6%Other

5%GI7%

Vejiga5%

CyC6%

Gyn Repro

8%

Hemato

8%

Prostata/testis

9%

INCIDENCIA DE CANCER COLON/RECTO

INCIDENCIAHOMBRES

INCIDENCIA DE CANCER DE COLON/RECTO

INCIDENCIAEN MUJERES

Incidencia en C.A ( tasa por 100,000)

MLA

55 a. Fem. Quimico FarmaceticaADENOCARCINOMA Colono rectalDIC 12; 2004

TACEnero 22; 2005

TRATAMIENTOXELOX + BEVACIZUMAB

(16966)

JUL 9; 2005PATOLOGIANEGATIVA

JUL 9; 2005PATOLOGIA NEG

TAC

AG 22, 2005

TRATAMIENTOXELOX + BEVACIZUMAB

JUN 05; 2006PROGESION HEPATICA

MLA

TRATAMIENTO CETUXIMAB + IFL

METASTASECTOMIA

MLAOCT 21, 2006

Metastasectomia Hepatica evaluada practica clinical: BEAT

n=107

n=71

n=33

(n=704) (n=349) (n=230)

15.2

20.3

14.3

n=85

12.1

n=54

15.5

n=27

11.7

25

20

15

10

5

0

Paci

ente

s (%

)

Metastasectomia Hepatica sin enfermedad residual (R0)

Metastasectomia Hepatica

Bevacizumab + QTx (all)

Bevacizumab + QTx

incluyendo oxaliplatin

Bevacizumab + QTx

incluyendo irinotecan

Cassidy, et al. ASCO 2008 (oral)

Bevacizumab mas Quimioterapia metastasectomia : SVG estudio BEAT

Cassidy, et al. ASCO 2008 (poster)

1.00

0.75

0.50

0.25

0

Pro

babili

dad e

stim

ada

0 5 10 15 20 25 30Meses

Metastasectomia hepatica y R0 reseccion (n=114)Metastasectomia hepatica sin reseccion R0 (n=145)No Metastasectomia hepatica (n=1,791)

p<0.001

47%

89%

86%

Evolucion……..

Nueva progresión hepática Noviembre 2006

Elevación de CEA a 1230 ui/ml Combinación: AVASTIN + ERBITUX + CPT-11 Respuesta parcial por 2 meses

Fallece enero 2007 Sobrevida : 25 meses

COMO HEMOS

LLEGADO A

TODOS ESTO ????

QT ha mejorado sobrevida en CCRm Se necesita hacer mas…….

Sobrevida Global media

35

30

25

20

15

10

5

0

Mes

es

1980 1985 1990 1995 2000

5-FUBSC

IrinotecanXelodaOxaliplatino

LCV

metastatico

Sobrevida global media

AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER DE COLON AVANZADO

SO

BR

EV

IDA

M

ES

ES

MEJOR CUIDADO DE SOPORTE

CetuximabBevacizumab Panitumumab

meta

static

o

Quimioterapia en CCRm. aumenta sobrevida mas que Mejor cuidado de soporte

Sheltinhauser BJM, 1306, 752, 1993

5 FU VRS BSC

6 a 12 meses

QT en Cancer de Colon Metastático(tratamiento)

Tasa de respuesta (%)

p value

Sobrevida global (meses)

p value

5-FU vs 5-FU/LV

11 vs 231 <0.0000001 7.7–11.0 vs 11.5–12.01,2 0.05–0.57

Bolus 5-FU/LV vs infusional 5-FU/LV

7–14 vs 17–333–5 <0.001–0.0004 11.1–13.0 vs 10.3–14.03–5 0.067–0.724

Bolus 5-FU/LV: mensual vrs semanal

35 vs 316 NS 9.3 vs 10.7 NS

1Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project. J Clin Oncol 1992;10:896–9032Poon MA et al. J Clin Oncol 1989;7:1407–18; 3de Gramont A et al. J Clin Oncol 1997;15:808–15

4Köhne CH et al. J Clin Oncol 2003;21:3721–28; 5Lokich J et al. J Clin Oncol 1989;7:425–326Buroker T et al. J Clin Oncol 1994;12:14–20

COMBINACIONES CON IRINOTECAN (CPT-11)

PRIMERA LINEA EN CANCER DE COLON METASTATICO vrs 5FU/LCV

US

Europa

COMBINACIONES CON OXALIPLATINO EN PRIMERA LINEA CANCER DE COLON

METASTATICO vrs 5FU/LCV

EUROPA

US

Estudios con capecitabine y oxaliplatinoCáncer de colon avanzado vrs 5FU infusional

SVLPMESES

SOBREVIDA GLOBAL(MESES)

FOLFOX versus LV5FU2: Efectos adversos grado 3/4

†

*12% Grado 4†No reportada

Neutro

penia

Trom

bo-

cito

penia

Diarre

a

Vomito

s

Neuro

patia

(sen

soria

l)

Nause

a

Reacc

ion

aler

gica

Neutro

penia

Febril

FOLFOX4 (n=1 108)LV5FU2 (n=1 111)

Pacientes (%)

*

André T et al. N Engl J Med 2004;350:2343–51

45

40

15

10

5

0

IROXIrinotecan 200 mg/m2 dia 1 c/3semOxaliplatin 85 mg/m2 dia 1 c/3sem

(n = 264)

IFLIrinotecan 125 mg/m2/sem 4sem.

c/6sem5-FU 500 mg/m2/sem 4sem. c/6sem

LV 20 mg/m2/sem 4sem. c/6sem(n = 264)FOLFOX4

Oxaliplatino 85 mg/m2 dia 1. c/2sem5-FU 400 bolus/600 IC mg/m2

dias 1 y 2 c/2semLV 200 mg/m2 dias 1 y 2 C/2sem

(n = 267)

N9741: IFL vrs FOLFOX4 vrs IROX

Goldberg RM, et al. J Clin Oncol. 2004;22:23-30.

Ptes con CCRm sin Tx.

previo

(N = 795)

Años

IFL (media: 15.0 meses)FOLFOX4 (media: 19.5 meses)IROX (media: 17.4 meses)

0

20

40

60

80

100

0 1 2

FOLFOX4 vs IFL (P = .0001; HR: 0.66) IROX vs IFL (P = .04)

N9741: Sobrevida Global

Goldberg RM, et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2004;22(1):23-30. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.

Goldberg RM, et al. J Clin Oncol. 2004;22:23-30.

Pacie

nte

s v

ivos (

%)

Conclusion: NO ventaja de SV al iniciar FOLFIRI o FOLFOX6

Median SVG (Meses)10 20 30 40 50

0.25

0.50

0.75

1.00

Pro

bab

ilid

ad

FOLFIRI/FOLFOX6FOLFOX6/FOLFIRI

P = .99

FOLFIRI con FOLFOX6 trial Secuencial CCR Avanzado: Sobrevida

Tournigand C, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol. 2004;22(2):229-37. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.

00

FOLFIRI Alterno vrs Continuo en Colorectal Cancer avanzado

Labianca R, et al. ASCO 2006. Abstract 3505.

aFOLFIRI no inferior a cFOLFIRI en terminos de SLP y SVG – Media de Seguimiento: 30 meses

Results, mos

A-FOLFIRI C-FOLFIRI HR (5% CI)

Median SLP

6.2 6.51.01 (0.78-

1.27)

Median SVG

16.9 17.61.03 (0.78-

1.35)

OPTIMOX: Diseño

Ptes con CCR metastatico

(N = 202)

Maindrault-Goebel F, et al. ASCO 2006. Abstract 3504.

hasta progresionOPTIMOX1 (n = 100)

OPTIMOX2 (n = 102)

Iniciado antes de que progresion tumoral alcance mediadas

iniciales de baseline

Intervalo libre de

quimioterapia*

mFOLFOX76 ciclos

s5-FU/LV2mFOLFOX7

6 cycles

mFOLFOX76 ciclos

mFOLFOX76 cycles

End point Primario:

duration de control enfermedad (DDC)

*Duracion media: 20 sem

OPTIMOX2: DDC and PFS

Ninguna diferencia observada en control de duracion de la enfermedad entre brazos del estudio

Mayor SLP media para OPTIMOX 1

Maindrault-Goebel F, et al. ASCO 2006. Abstract 3504.

Resultados, meses OPTIMOX1 OPTIMOX2 P

Duracion control de Enf. 12.9 11.7 .41

Median SLP 8.7 6.9 .009

Acceso a Quimioterapia mejora Sobrevida

Grothey A, et al. J Clin Oncol. 2005;23:9441-9442.

22

20

18

16

14

12

Med

ia O

S (

Meses)

0 20 40 60 80

Pacientes con 3 Drogas (%)

LV5FU2

Bolus 5-FU/LV

Infusional 5-FU/LV+ irinotecanInfusional 5-FU/LV+ oxaliplatinBolus 5-FU/LV+ irinotecan

Irinotecan+ oxaliplatin

Terapia Primera linea

ANALISIS MULTIVARIADOEFECTO EN SVG

p

Doblete 1era linea

0.69

Tres drogas 0.005

P: 0.0001

Preguntas sobre Quimioterapia:

Cual escoger para maximizar eficacia?

Cual escoger para minimizar toxicidad?

Terapia combinada vrs secuencial? Maintenimiento vrs intensificaciones?

Adapted from Hanahan and Weinberg. Cell. 2000;100:57.

Evitarapoptosis

Auto suficiencia en señales de crecimiento

Invasion tisular y metastasis

Ilimitado potencial de replicacion

Angiogenesis sostenida

Insensibilidad a bloqueo de señales

de crecimiento

Cancer

Caracteristicas del cancer

“Uno esta casi forzado a

la conclusion que debe haber, asociado con el tumor en desarrollo, algun factor estimulante del

crecimiento tumoral”.

Ide G, et al. Am J Roentgenol 1939;42:891–9

ANGIOGENESIS: NO ES UN CONCEPTO NUEVO

Judah Folkman 1933-2008Hipotesis de Folkman 1971

En ausencia de vascularizacion, los tumores solidos permanecen

quiescentes y de 2–3mm3 de tamaño, limitado por incapacidad para adquirir nutrientes y oxigeno difundido de los

vasos sanguiineos al tumor

Late1800s

1927 1939 1945 1968 1971

Folkman. NEJM 1971

El cambio angiogenico es la clave para el crecimiento tumoral y las

metastasis

100 µm

Cambio

Angiogenico

Tumor pequeño• No vascular• “Quiescente”

Tumor Grande• Vascular• Potencial Metastatico

Hicklin and Ellis. J Clin Oncol. 2005;23:1011.

Historia del estudio de la angiogénesis

J. Folkman K. Thomas y F. Esch N. Ferrara

1979 1985 1989

Reporta el éxito en el Descubren dos potentes Purifica , secuencia cultivo de células factores angiogénicos, los clona, VEGFendoteliales e inicia el cuales purifican y secuencíanestudio del proceso deangiogénesis.

Angiogenesis y VEGF en Cancer

La formacion de nuevos vasos sanguineos son esenciales para el crecimiento tumoral y la diseminacion metastatica

El mayor factor PRO angiogenico: VEGF Aumento en la expresion de VEGF asociada con avance en

etapa tumoral y peor pronostico 3 agentes anti-VEGF aprobados para el tratamiento del

cancer– Bevacizumab (colorectal, mama y pulmon )– Sorafenib (renal)– Sunitinib (renal, GIST)

Dvorak. J Clin Oncol. 2002;20:4368; Hicklin and Ellis. J Clin Oncol. 2005;23:1011.At: http://clinicaltrials.gov. Accessed September 17, 2006.

Avastin se une VEGF: Mediador clave de Angiogenesis

Se une y activa al receptor VEGF 3

PP

PP

ANGIOGENESIS

ProliferacionSobrevida

Migracion

Activa a celulas endoteliales3

VEGF

1. Avastin™ (bevacizumab) PI. December 2004.2. Presta et al. Cancer Res. 1997;57:4593.3. Ferrara et al. Nat Med. 2003;9:669.

AVASTINBevazucimab

AP IgG, monoclonal recombinante humanizado

93% humano, 7% murine

Reconoce todas las isoformas VEGF2

Vida Media ~20 dias(range, 11-50 dias)1

No toxicidad obvia additivacon QT

Efecto secundario: Sangrado

Señal predominante y mas potente proangiogenica3

Jain. Nat Med 2001; Willett, et al. Nat Med 2004; Wildiers, et al. Br J Cancer 2003

Anti-VEGF

ReduceIFP y MVDAumenta aporte de

drogas

Aps Anti-VEGF ‘normaliza’ la vasculatura tumoral

15mmHg

5mmHg

0–1mmHg

10mmHg

2mmHg

0–1mmHg

Jain 1988, 1990

• Aps Anti-VEGF sugieren un aumento en captacion de QT y tincion fluorescente in adenocarcinoma xenografico

Placebo

Anti-VEGF mAb

*P<0.09 vs placebo. **P<0.05 vs placebo.

H33342 (100 ng/g)

Irinotecan (µg/g)

20

15

10

5

0

*

*

*

Aumento en Captacion de QT en modelos xenograficos

Intr

atu

mora

l C

once

ntr

ati

on

Wildiers. Br J Cancer. 2003;88:1979.

0

1

2

3

4

5

Densi

dad d

e v

aso

gra

nde

(num

ero

/mm

2)

Bevacizumab ha tenido un rigoroso programa de desarrollo clinico en CCRm

Estudio nombre/numero Esquema Linea Fase

AVF2107g Bevacizumab + IFL First III

AVF0780g Bevacizumab + 5-FU/LV First II

AVF2192g Bevacizumab + 5-FU/LV First II

AVF2107g (third arm) Bevacizumab + 5-FU/LV First III

TREE-2 Bevacizumab + mFOLFOX6/bFOL/XELOX

First II

NO16966 Bevacizumab + FOLFOX4/XELOX First III

E3200 Bevacizumab + FOLFOX4 Second III

AVIRI Bevacizumab + FOLFIRI First IV

BICC-C Bevacizumab + FOLFIRI First II

BRiTE and BEAT Bevacizumab + CTx Registro Observacional

Avastin en combinacion con QT basada en 5FU esta indicada en 1era y 2da. linea

AVF2107Avastin+ IFL

AVF2192Avastin

+ 5-FU/LV

E3200Avastin

+ FOLFOX-4

Indicacion Primera Linea Primera Linea Segunda Linea

SLP 10.6 vs 6.2 (p<0.001)

8.8 vs 5.6 (p≤0.0001)

7.3 vs 4.7 (p<0.0001)

SVG 20.3 vs 15.6 (p<0.001)

17.9 vs 14.6 (p=0.008)

12.9 vs 10.8 (p=0.0011)

1Hurwitz, et al. NEJM 20042Kabbinavar, et al. JCO 2005

3Giantonio, et al. JCO 2007

Beneficio Comprobado con Avastin e QT a base de Irinotecan en practica diaria

8.5

11.2

11.7

FOLFIRI solo1

Avastin + FOLFIRI (BICC-C)2

Avastin + FOLFIRI (BEAT)8

Avastin + FOLFIRI (BRiTE)7

Avastin + FOLFIRI (PACCE)3

1. Tournigand, et al. JCO 2004; 2. Fuchs, et al. JCO 2007; 3. Hecht, et al. ASCO GI 2008

4. Ackland, et al. ASCO GI 2008; 5. Kopetz, et al. ASCO 2007; 6. Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008; 7. Kozloff, et al. ASCO GI 2007; 8. Berry, et al. ASCO

2008

Pra

cti

ca

dia

ria*

Fase I

I–IV

en

sayos c

lin

ical

(n=109)

(n=209)

(n=115)

11.1

12.5

Avastin + FOLFIRI (AVIRI)4

Avastin + FOLFIRI (MD Anderson)5

(n=209)

(n=43)

Avastin + XELIRI (AIO 0604)6(n=120) 12.1

0 2 4 6 8 10 12 14

10 meses

SLP media ( meses )

10.9(n=280)

(n=503) 11.6

10 months

Beneficios de bevacizumab con QT basada en Oxaliplatino

XELOX/FOLFOX4 solo (NO16966)1

Bevacizumab + XELOX/FOLFOX4(NO16966)1

Bevacizumab + XELOX/FOLFOX4‘on treatment’* (NO16966)1

Bevacizumab + FOLFOX (BRiTE)3

Bevacizumab + FOLFOX (BEAT)4

Bevacizumab + XELOX (BEAT)4

Bevacizumab + XELOX (BRiTE)3

Bevacizumab + oxaliplatin (PACCE)2

Est

udio

s C

linic

os

Fase

III

Regis

trro

s†

9.4

11.1

8.0

10.4

10.0

11.3

11.2

10.8

(n=699)

(n=699)

(n=699)

(n=410)

(n=1092)

(n=346)

(n=552)

(n=94)

0 2 4 6 8 10 12

Mediana SLP (meses)

1Saltz et al. JCO 2008; 2Hecht et al. ASCO GI 2008 (poster)3Kozloff et al. ASCO GI 2007 (poster); 4Berry et al. ASCO 2008 (poster)

Ensayo Fase II de 5-FU/LV ± Bevacizumab en 1era. linea CCRm

Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol. 2003;21:60-65.UCLA

*Parametro 5-FU/LV

(n = 36)

5-FU/LV + Bevacizumab

5 mg/kg(n = 35)

10 mg/kg(n = 33)

Respuesta Confirmada Respuesta%

17 40* 24

TPro Media , meses 5.2 9.0† 7.2

SV Media, meses 13.8 21.5 16.1

*P =.029 compared with control.†P = .005 compared with control.

IFL

bolus 5-FU 500mg/m2

leucovorin 20mg/m2

irinotecan 125mg/m2

dado 4/6 semanas

SI bevacizumab

despues de progresion

Pueden recibir bevacizumab

despues de progresion

NO bevacizumab

despues de progresion

5-FU/LV

bolus 5-FU 500mg/m2

leucovorin 500mg/m2

Dado 6/8 semanas

Bevacizumab

5mg/kg cada 2 semanas

CCRm sin TX. previo

Bolus IFL + placebo(n=412)

Bolus IFL + bevacizumab (n=403)

5-FU/LV + bevacizumab

(n=110)X

Endopint Primario: sobrevida: FASE III.

AVF2107

Irinotecan/5-FU/LV + BevacizumabPrimera linea

Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350:2335-2342.

HR: 0.66; P < .001

SV

G (

%)

Meses0 10 20 30 40

IFL/bevacizumab (n = 402) IFL/placebo (n = 411) 20.315.6

10.6

100

80

60

40

20

00 10 20 30

SLP

(%

)

Meses

6.2

HR: 0.54; P < .001

100

80

60

40

20

0

Copyright © 2004 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

34%SVG

46%SLP

ESTUDIO FASE III : BEVACIZUMAB EN CCRm

RESULTADOS DE SEGURIDAD

Efecto adversoSANGRADO GRADO 3/4

TROMBOEMBOLISMO

PROTEINURIA GRADO 3

HIPERTENSION GRADO 3

PERFORACION GASTRO INTESTINAL

Hurwitz et al , N Eng J Med 2004

Arm CBevacizumab

(n = 243)

Arm AFOLFOX4 + Bevacizumab

(n = 286)

Arm BFOLFOX4(n = 291)

Patients con Tx. Previo

CCRC m

(N = 820)

FOLFOXOxaliplatin 85 mg/m2 Day 1 q2w5-FU 400 bolus/600 mg/m2 IV Days 1 and 2 q2wLV 200 mg/m2 Days 1 and 2 q2wBevacizumab10 mg/kg Day 1 q2w

Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1539-1544.

Estratificado por ECOG performance score 0 vs 1, 2;

Tx. previous

E3200: Diseño del estudio

VivosMuertos Media, mesesTotalA: FOLFOX4 + Bevacizumab 286 254 32 12.9B: FOLFOX4 291 264 27 10.8

C: Bevacizumab 243 219 24 10.2

Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol. 2007; 25:1539-1544.

HR: 0.75

A vs B: P = .0011

SG (Meses)

Pro

bab

ilid

ad

0

0.2

0

0.4

0.6

0.8

1.0

6 12 18 24 30 36

E3200: Sobrevida Global

Giantonio BJ, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200.

Falta de eficacia

Superior Sobrevida global con agregar Avastin al FOLFOX4 (ECOG 3200)

Eastern Cooperative Oncology Group. Proc ASCO 2005 GI Cancers Symposium 2005 (Abst 169a)

FOLFOX4 + Avastin 10mg/kg

FOLFOX4

Hazard ratio = 0.74p=0.0024

10.7 12.5

Probabilidad Estimada

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20Months

HipertensionNeuropatia sensorialPerforaciones 1.1%

E3200RESULTADOS DE EFICACIA

SVG (MESES)

SLP

(MESES)

TR (%)

XELOX(Xeloda 1000 mg/m² b.i.d.)

mFOLFOX6

XELOX + Avastin 7.5 mg/kg

(Xeloda 850 mg/m² b.i.d.)

mFOLFOX6 + Avastin (5 mg/kg)

mFLOX + Avastin (5 mg/kg)

RANDOMISATION

RANDOMISATION

mFLOX

TREE-2 Study: Avastin + FOLFOX en 1era-linea

TREE 1 TREE 2

Hochster et al, ASCO 2006

TREE 1 TREE 2*

5 6

810

89

Estudio TREE : Eficacia

*Con bevacizumab.

0

10

20

30

40

50

60

Tasa Respuesta Global

Pac

ien

ts (

%)

Mes

es

TREE 1 TREE 2*

17

22

43

48

41

53

TREE 1 TREE 2*

1719

27

20

26

35

CapeOx mFlox mFOLFOX

Hochster HS, et al. ASCO 2006. Abstract 3510.

TP Media SGM Median

0

5

10

15

20

25

30

TREE: Resumen de seguridad y Tolerabilidad

Pocos eventos relacionados a TX en brazo bFOL vrs CapeOx o FOLFOX durante primeros 12 sem de TX

Aumento hipertension con adiccion de bevacizumab Tolerabilidad de CapeOx mejoro con reducción de dosis

de capecitabine en TREE 2 Hochster HS, et al. ASCO 2006. Abstract 3510.

Eventos relacionados a Tratamiento

FOLFOX, % (95% CI)

bFOL, % (95%

CI)

CapeOx, % (95% CI)

TREE 159 (44-73)

n = 4936 (23-51)

n = 5067 (52-80)

n = 48

TREE 2 59 (47-71)n = 71

51 (39-64)n = 70

56 (43-67)n = 72

NO 16966 : Explorando optiones de Avastin y oxaliplatin, estudio randomizado Fase III

Inicial 2-brazos estudio Abierto

(n=1000)

Enmienda de Protocolo 2x2 placebo -controlado diseñado despues de datos

de Avastin en estudios Fase III (n=1400)

RecluitamientoJunio 2003 – May

2004

XELOX +placebo (n=350)

FOLFOX4 + placebo (n=351)

XELOX + Avastin (n=350)

FOLFOX4 + Avastin (n=349)

XELOX (n=317)

FOLFOX4 (n=317)

RecluitamientoFeb 2004 – Feb 2005

Cassidy et al, J Clin Oncol 2008Saltz et al, J Clin Oncol 2008

Estudio fase III FOLFOX4 o XELOX ± Bevacizumab en 1era-Linea CCRm (NO16966): SVG

HR=0.89 (97.5% CI 0.76–

1.03)

p=0.0769

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Meses

%so

bre

vid

a

0 6 12 18 24 30 36

19.9 21.3

Saltz et al. ASCO, 2007. Abstract 4028.

FOLFOX + placebo/XELOX + placebo N=701; 455 eventsFOLFOX + bevacizumab/XELOX + bevacizumab N=699; 420 events

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

7.9 10.4

XELOX/FOLFOX4 + Avastin 264 eventos XELOX/FOLFOX4 + placebo 368 eventos

HR=0.63 (97.5% CI: 0.52–0.75)p<0.0001

SLP en pacientes en tratamiento Fuertemente apoya superioridad de

Avastin

Pro

babili

dad

Est

imada

Meses

Adapted from Saltz et al, ASCO 2007 (poster)*Endpoint Predefinido : SLP en tratamiento

37%

Avastin mas XELOX o XELIRI (AIO 0604): eficacia comparable

Similar incidence of grade 3/4 adverse events of special interest to bevacizumab

Dose reduction of XELIRI appears to improves tolerability without compromising efficacy

Eficacia

Bevacizumab + XELOX(n=127)

Bevacizumab + XELIRI (n=120)

SVG Median (meses) 26.7 NA p=0.55

SLP media (meses) 10.4 12.1 p=0.27

ORR (%) 53 55

Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008 (oral)

XELOX = oxaliplatin 130mg/m2 and capecitabine 1,000mg/m2 b.i.d days 1–14XELIRI = irinotecan 200mg/m2 and capecitabine 800mg/m2 b.i.d days 1–14

±0

1. Hurwitz et al. NEJM 2004; 2. Saltz et al. ASCO GI 2007; 3. Saltz et al. J Clin Oncol 2008

Treatmentduration

PFS

Meses

+4.4

0 2 4 6 8 10 12

PlaceboAvastin

PlaceboAvastin

Meses

NO

16

966

2,3

Treatmentduration

PFS +1.4

0 2 4 6 8 10 12

PlaceboAvastin

PlaceboAvastin

Para tratamiento con Avastin antes de progresion impacta en SLP cuando es administrado con oxaliplatin

10.66.2

9.4

8.0

AV

F2107g

1

Mancuso, et al. JCI 2006

Efectos de bloqueo de VEGF : inhibicion de crecimiento de vasos nuevos y re crecimiento de vasos al omitir bevacizumab

Estudio Comunitario: Evaluar Tx de Avastin post-progression

BRiTETotal n=1,953 1,445 pacientes con 1era PRO 932 muertes (reportadas 21 Enero 2007, corte datos Media Seguimiento= 19.6 meses

No tratamiento (n=253)

Avastinpost-PRO (n=642)

Pacientes sin Tx., CCRm no resecable

(n=1,953)

No Avastin post-PRO (n=531)

Primera progresion (n=1,445)

Grothey, et al. ASCO 2007 (poster)

Avastin aumenta SG despues de 1era progresion (time from first PD to death)*

Grothey, et al. ASCO 2007 (poster)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0 5 10 15 20 25

Pro

babili

dad

Est

imada

3.6 9.5 19.2

*No-randomised TRIAL observacional

TX . Post-progresionNo tratamiento (n=253)No Avastin pos-PRO (n=531)Avastin post-PRO (n=642)AVASTIN Post-progresion

HR=0.48 (95% CI: 0.41–0.57) p<0.001

Months

Combinacion de Avastin con QT resulta en beneficio clinico consistente

SVG(meses

)

1Hurwitz et al. N Engl J Med 2004;350:2335-42; 2Kabbinavar et al. J Clin Oncol 2003;21:60-5;

3Kabbinavar et al. J Clin Oncol 2005. In press; 4Mass et al. J Clin Oncol 2004;22(Suppl): abs 3616; 5TBC

• Segunda linea

30%56%

29%23%

17%

25

20

15

10

5

0IFL1 5-FU/LV2 5-FU/LV3 5-FU/LV4 FOLFOX5*

Bloqueo de vias EGFR : mutacion K-Ras

Adapted from Roberts Der. Oncogene 2007

Mutacion B-Raf :• CRC (10%)• Melanoma (70%)• Ca. Papilar Tiroides (50%)

Mutacion K-Ras :• CRC (30–50%)• Ca. Pancreatic (90%)• Ca. Papilar tiroides (60%)• NSCLC (30%)

EGFR sobreexpresion:• CCR (27–77%)• Ca.Pancreas (30–50%)• Ca. Pulmon (40–80%)• NSCLC (14–91%)

Mutacion EGFR • NSCLC (10%)• Glioblastoma (20%)

MAPK

MEK

B-Raf*

K-Ras*

TGF-α

Grb2

Sos

*Mutado en Cancer humanoNSCLC = non-small cell lung cancerTGF = transforming growth factor

EGFR*

Estudio BOND-1

CRYSTAL: Respuesta de acuerdo con status K ras

Based on Kaplan-Meier estimates

59

43

70

60

50

40

30

20

10

0

Cetuximab + FOLFIRI FOLFIRI

Tasa d

e r

esp

uesta

(%

)

Van Cutsem, et al. ASCO 2008

Wild-type Mutant

p=0.0025Odds ratio = 1.91

p=0.46Odds ratio = 0.80

3640

70

60

50

40

30

20

10

0Resp

on

se r

ate

(%

)

OPUS: SLP de acuerdo con status K-Ras

PFS – K-Ras mutant PFS – K-Ras wild-type

Progression-free time (months)

Kap

lan

-Meie

r esti

mate

0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12

Cetuximab + FOLFOXFOLFOX

Cetuximab + FOLFOXFOLFOX

K-Ras mutant: HR=1.83; p=0.0192 Cetuximab + FOLFOX: 5.5 monthsFOLFOX: 8.6 months

Kap

lan

-Meie

r esti

mate

Progression-free time (months)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

K-Ras wild-type: HR=0.57; p=0.016 Cetuximab + FOLFOX: 7.7 monthsFOLFOX: 7.2 months

Bokemeyer, et al. ASCO 2008

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0 5 10 15 20 25Months

PFS

esti

mate

HR=0.41(95% CI: 0.24–0.71)

5.5 9.3

p=0.0008

K-Ras mutant (n=78, 34/44)

IFL + Avastin IFL + placebo

•Avastin demuestra beneficio en SLP independiente de K-Ras

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0 5 10 15 20 25Meses

SLP

esti

mad

a

7.4 13.5

HR=0.44(95% CI: 0.29–0.67)p=0.0001

K-Ras wild-type (n=152, 67/85)

IFL + Avastin IFL + placebo

Hurwitz et al, WCGC 2008

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 5 10 15 20 Meses

5.5 9.3 7.4 13.5

Avastin demuestra beneficio en SLPindependientemente de status de mutacion

K-Ras mutation

Genentech, data on file

HR=0.44(95% CI: 0.29–0.67)

HR=0.41(95% CI: 0.24–

0.71)

K-Ras mutante (n=78, 34/44)

K-Ras wild-type (n=152, 67/85)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 5 10 15 20 25 Meses

IFL + Avastin IFL + placebo

p=0.008 p=0.0001

Pro

porc

ion lib

re d

e p

rogre

sion

Pro

port

ion p

rogre

ssio

n-f

ree

Avastin plus XELOX ± cetuximab (CAIRO-2): resumen eficacia

Median PFS significantly greater in control arm in patients with K-Ras mutation status (12.5 vs 8.6 months, p=0.043), but not K-Ras wild-type (10.7 vs 10.5 months, p=0.10)

Significantly greater all grade 3/4 events (72% vs 82%, p=0.0013), including acneiform skin reactions (0.5% vs 25%, p<0.001) in cetuximab arm

EficaciaXELOX + bevacizumab

(n=127)

XELOX + bevacizumab + cetuximab

(n=120)

SLP Media (meses) 10.7 9.6 p=0.018

SVG media (meses) 20.4 20.3 p=0.21

ORR (%) 44 44 p=0.88

DCR (%) 83 81 p=0.39

Punt, et al. ASCO 2008 (oral)

CAIRO-2: Agregar cetuximab Avastin plus QT – SLP acuerdo a K-Ras

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0PFS

esti

mate

0 6 12 18 24 30

Months

XELOX + Avastin (n=103): 12.5 monthsXELOX + Avastin + cetuximab (n=93): 8.6 monthsp=0.043

K-Ras mutant

XELOX + Avastin (n=152): 10.7 monthsXELOX + Avastin + cetuximab (n=153): 10.5 monthsp=0.10

K-Ras wild-type

Punt, et al. ASCO 2008

Guias de tratamiento: Cancer colon Recto

Guias NCCN Bevacizumab + FOLFOX/XELOX

CCRm sin Tx. previo

Bevacizumab + FOLFIRI

Bevacizumab + infusional 5-FU/LV

Xeloda ± bevacizumab

Infusional 5-FU/LV ± bevacizumab

Pacientes puedan tolerar TX. intensivo

Patientes No puedan tolerar Tx intensivo

CCRmSin Tx. Previo

Bevacizumab + FOLFOX/XELOX

Xeloda (5-FU/LV) ± bevacizumab

Bevacizumab + FOLFIRI

FOLFIRI

FOLFOX/XELOX

FOLFOX/XELOX

Irinotecan + cetuximab

FOLFIRI

Irinotecan + cetuximab

Primera Progresion

Segunda Progresion

Guias EORTC