Doxorubicina.C.R

Dr. Luis M. Zetina Toaché Oncomédica. Multimédica Guatemala

CONFERENCIADOXO LIPOSOMAL

• ANTRACICLINAS .DROGAS CITOSTATICAS (NUESTRAS VIEJAS ALIADAS)

• PROBLEMAS EN LA FORMA ESTÁNDAR DE APLICACIÓN

• SISTEMAS DE TRASPORTE DE DROGAS (DRUG DELIVERY SYSTEMS- DDS)

• SUBSTANCIAS COLOIDES ( LIPOSOMAS)

• CLASIFICACION DE LIPOSOMAS

• VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LIPÒSOMAS

• INDICACIONES ACTUALES DE DOXO LIPOSOMAL

DOXO LIPOSOMAL

DoxorubicinaMetoxi PoliEtilen Glicolisada

hidroxildaunorubicina

DOXO LIPOSOMAL

Antraciclinas -AntibioticosInhibidores de Topo IIa

•Derivado de Streptomices Peucetius. Castel Monte.•Descubierta Italia, 60´s.•Dauno (tribu romana)•Adria (mar adriatico)•Aprobada FDA.1974

Doxorubicina

Ventajas• Efectiva• Conocida• Amplio espectro Anti-tumoral• Precio

Desventajas• Nauseas• Vómitos• Alopecia• Vesicante• Hepatotoxicidad• Mielotoxicidad• Cardiotoxicidad• Pobre difusión

tisular

Administración de medicamentos

• Pobre bio-disponibilidad de las drogas terapéuticas adentro de las células cancerosas

• Alta toxicidad para tejidos normales que limita

las dosis máximas de las drogas.

Problemas tradicionales

Cardiotoxicidad

Micro ambiente tumoral

Administración de Citostaticos(nuestro sueño)

• Obtener exposición preferencial a células cancerosas mas que a células normales que son sensibles a toxicidad

• Exposición optima terapéutica a los medicamentos en duración y concentración (AUC)

Drug Delivery Systems

• Entregar droga en el sitio de acción (terapia dirigida)

• Evitar fluctuación niveles plasmáticos (liberación controlada)• Liberación lenta y tisular• Evitar barreras celulares,

degradación enzimática o captación por SRE

Sistemas de transporte drogas tradicionalesDrug Delivery Systems (DDS)

DROGA LIBRE Compartimiento central

Compartimiento tisular

Dispositivo DDS

• Oral/Bucal rápida disolución y liberación controlado• Parche transdermico• IM / SC Depot• Formulas por inhalación• Bombas de infusión• Bombas implantables

Designadas para controlarTasa de influjo al compartimiento central

Determinadas para controlarTasa de unión en el compartimiento tisular

Historia de liposomas

• Producidos (1961) en Inglaterra x Hematólogo Alec Bangham mientras

estudiaba fcts. de coagulación .

• Descubrió que cuando los fosfolipidos se combinan con H2O inmediatamente forman

esferas.

• Debido al hecho de que cada cabeza molecular es hidrofilica o hidrofobica.

(anfilica)

• Medicamentos hidrosolubles addicionados al H2O son atrapados adentro de las

cabezas hidrofobicas;

• Drogas liposolubles se incorporan en las capas fosfolipidicas

Liposomas Sistemas Coloidales

Liposomas Sistemas Coloidales

Sistemas menores a 1µm o nanómetro ( del griego Kolas: que puede pegarse) (difunde y dializan lentamente) Emulsiones: Partículas: 1. Nano partículas2. Micro partículas3. Liposomas4. Niosomas

Que es un liposoma?Que es un liposoma?

• Es una estructura vesicular tipo coloidal , anfifilicas

• No toxica, < 100 nM• Formada por bicapas o

mas de lípidos en compartimiento acuoso

• Tipo de sistema de entrega de drogas (DDS)

• Inicialmente limitación por vida media corta

• Usados como plataforma para conjugar ligandos multivalentes.

Bangham A. D., Standish M. M., and Watkins J. C.,  J. Mol. Biol., 1965;13:238-252.

Utilidad de sistemas Coloidales(Liposomas)

• Protección del fármaco (Enzimas y SER).• Reducción de efectos secundarios.• Reducción del efecto del primer paso.• Capacidad de mantenerse en circulación.• Especificidad de acción (células o tejidos

blanco).• La velocidad de liberación del fármaco puede

ser optimizada en función de los requerimientos farmacológicos y farmacocinéticas.

Bangham ADJ Mol Bio 1965, 13:236

LiposomasDeterminates de vida media

• Tamaño del Liposomas (A mayor tamaño mas rápida depuración serica y mayor acumulación esplénica)

• Rigidez de membrana lipídica (Correlación con depuración lenta )

• Carga de liposomas (carga neta determina la adherencia electrostática de proteínas y los tiempos de depuración y la interacción con células y tejidos)

•Arquitectura de superficie Liposomal (modificacion por polyethylene glycol (PEG) resulta en largo tiempo de circulacion produciendo barrera esterica evitando contacto con SRE

LiposomasLiberacion de su contenido

Ocurren en el intersticio tumoral Después de captación celular

Acumulación en compartimiento sub celularAumentando biodisponibilidad.

PH INTERSTICIAL

( USANDO POLIPEPTIDOS SENSIBLES AL PH EN LA BI CAPA DE LIPIDOS)

ENZIMATICO

( METALO PROTEASAS DE MATRIX))

Liposomas pegilados con doxorubicina

• Formada por colesterol y fosfatidilcolina• 1-15 moléculas de doxorubicina por liposoma• Vida media 2-3 días• Acumulación pasiva en tumores por via vasos

sanguíneos tortuosos y “leaky”• Matriz lipídica seleccionada para estabilidad

plasmática y liberación in situ de la droga• La encapsulación liposomal de la doxorrubicina

tiene como objetivo liberar el agente citotóxico de forma más selectiva con igual o mayor eficacia clínica, reduciendo la toxicidad y sin aportar nuevas toxicidades.

Farmacocinetica• Las formas liposomales provocan una liberación lenta

del fármaco, que evita las altas concentraciones máximas post-administración causantes de la toxicidad, mimetizando una infusión continua.

• El comportamiento farmacocinética de los preparados liposomales varía al del la doxorrubicina convencional como puede observarse en la siguiente tabla:

Doxorubicina Doxoliposomal DoxoliposomalPEG

Vd (l/m2) 70-1100 34-97 2.8-3.4

T½ (h) 2-48 16.4 45-55

AUC (µm/h) 1.8-2.5 9.7 5.6

FARMACOCINETICA

1. El liposoma pegilado es de menor tamaño que el de DL y alcanza grandes concentraciones en la piel (es capaz de atravesar los capilares ) por lo que es útil en el Sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA.

2. Este pequeño tamaño del liposoma es el causante de un efecto adverso no deseado y limitante de dosis: la EPP (eritrodisestesia palmo-plantar).

Doxoliposomal PEG• Por su mayor tamaño, los liposomas de DL no pueden

atravesar los capilares contínuos , pero sí penetrar en los tumores a través de la vasculatura dañada por la propia presencia tumoral.

• Además, los procesos químicos que se localizan en la zona tumoral (liberación de lipasas, moléculas pro-inflamatorias, etc.. ), mediadas tanto por las células apoptóticas tumorales como por la inmunidad celular presente en el tejido, degradan los liposomas, liberando la doxorrubicina de forma selectiva en la zona tumoral.

• A su vez, los liposomas son captados por los tejidos ricos en células fagocíticas reticuloendoteliales (hígado, médula ósea y bazo, pero no corazón), lugares en los que se produce un mayor aporte de doxorrubicina , y en los que se localizan habitualmente metástasis en el cáncer de mama.

Cardio toxicidad

REF # PTES. TRATAMIENTO CARDIOTOXICIDAD

RAR (IC 95%)

p NNH(IC 95%)

O´Brien2004

254

255

DL-PEG 50 mg/m2 c/4 sem

D 60 mg/m2 c/3 sem

4,7% FEVI 0 % ICC10 PTES

19,6% FEVI 3,9% ICC48 PTES

FEVI:14,9%(9,5– 20,2)

ICC:3,9%(1,5-6,3)

<0.001 FEVI:7(5 – 11)

ICC:26(16-67)

O´Brien ME et al. Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCl) versus conventional doxorubicin for first –line treatment of metastasic breast cancer. Ann Oncol. 2004;15(3):440-9.

Cardiotoxicidad definida como una disminución 20% sobre la FEVI basal ó disminución 10% sobre la FEVI basal convirtiéndose en anormal (según criterios de cada centro).

Doxo PEG DoxoToxiCidad hematológica

Neutropenia (grado 3/4) 1,5% 8%

Fiebre (grado 3/4) 0% 1%

Anemia (grado 3/4) 1% 1,5%

Trombocitopenia (grado 3/4)

0% 0,4%

Toxicidad gastrointestinal

Náuseas/Vómitos (todos los grados)

37% 53%

Mucositis (todos los grados) 23% 13%

Estomatitis (todos los grados)

22% 15%

Diarrea (todos los grados) 7% 8%

Otras toxicidades

Astenia (todos los grados) 10% 13%

Alopecia (todos los grados) 20% 66%

EPP (todos los grados) 48% 2%

TOXICIDAD

• REACCIONES INFUSIONALES• SINDROME MANO PIE (EDPP)• MIELOTOXICIDAD• CARDIOTOXICIDAD• ESTOMATITIS

Indicaciones de doxo PEG liposomal

• Sarcoma de Kaposi AIDS-relacionado.

• Cancer de Ovario• Ca. De Mama Metastatico • Mieloma Multiple • Cancer y Falla cardiaco

Indicaciones no aprobadas

• Mantenimiento en Cancer de mama• Neoplasias cerebrales• Sarcomas • Linfomas cutaneos• Ca. De endometrio• Ca de Prostata