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Farmacocinética
Departamento de Farmacología y ToxicologíaFacultad de Medicina
Universidad Autónoma de Nuevo León
Dr. med. Alfredo Piñeyro-López
8:10 AM 11/30/99
0.00 3.00 6.00 9.00 12.00
Hours
1:
1:
1:
2:
2:
2:
3:
3:
3:
0.00
4.00
8.001: sangre µg–ml 2: ter–min 3: ter–max
Graph 2 () 6:02 PM 11/30/99
0.00 6.00 12.00 18.00 24.00
Hours
1:
1:
1:
2:
2:
2:
3:
3:
3:
0.00
0.50
1.001: sangre µg–ml 2: conc terap 3: conc tóxica
Graph 2 () 5:56 PM 11/30/99
0.00 6.00 12.00 18.00 24.00
Hours
1:
1:
1:
0.00
2.12
4.251: plasma µgml
Graph 1 (Ciprofloxacina 50 K)
Estudio de Biodisponibilidad
Se integra con:
•Fase Clínica
•Fase Analítica
•Fase Estadística
Se valida el método analítico, determinando los siguientes parámetros de acuerdo a la Norma Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-1998.
- Especificidad- Linealidad- Límite de Detección y Cuantificación- Precisión y Exactitud- Estabilidad:
a) En función de tiempob) En función de ciclos de congelación y descongelaciónc) Influencia de Hemólisis.
- Estabilidad en el Automuestreador- Recobro- Tolerancia
Validación del Método antes del Análisis.
Se determinó:
•Linealidad•Exactitud•Precisión y Especificidad
usando estándares en matriz biológica.
Validación del método durante el análisis
Para el control de los resultados analíticos generados en cada corrida analítica:
1.- Se verificó la calibración generando una curva de calibración en cada corrida
2.- Se corrió un blanco antes de cada corrida
3.- Se procesaron 6 muestras control diarias.
Control de calidad del método analítico
Método:
Se reciben datos de los voluntarios participantes
El número de tratamientos = 2 (A, B)
Se obtienen valores de los parámetros a tiempo real de muestreo.
Se procede a la siguiente etapa de la evaluación estadística, la cual
consiste en:
•Análisis de Varianza (ANADEVA) y Poder de la prueba
•Intervalo Clásico e Intervalo de Westlake
•Prueba de Schuirmann.
“Dosis sola facit venenum”
Paracelso siglo X V I
La respuesta es función de la dosis.
Todas las respuestas a fármaco son
dosis dependientes, excepto las
reacciones alérgicas
Dosis = Concentración • Tiempo∞
0
Concentración •Tiempo = Área bajo la curva
∞
0
Área bajo la curva
0.00 6.00 12.00 18.00 24.00
Hours
0.00
1.50
3.001: plasma µgml
Graph 1 (Ciprofloxacina 50 K)
AUC
Intensidad • TiempoRespuesta = ∞
0
0.00 6.00 12.00 18.00 24.00
Hours
0.00
50
100%de Respuesta
% de Respuesta
Intensidad • Tiempo = Área bajo la curva∞
0
Por lo tanto se pretende obtener:
una correlación
Farmacocinética / Farmacodinámica
Para que esto ocurra es necesario que el
fármaco entre en contacto con el órgano
efector
Lo cual se logra por a través de los
siguientes procesos:
1.- Proceso de absorción.
2.- Proceso de inyección directa.
3.- Proceso de distribución.
La absorción es el paso de una
substancia a través de una membrana
semi-permeable.
En el proceso de absorción participan
tres elementos:
• el fármaco
• el medio
• la membrana
La inmensa mayoría de los fármacos son
ácidos o bases débiles
Por lo tanto se encuentran siempre
cuando están disueltos parcialmente
disociados (ionizados) y en equilibrio.
“Fármaco disociado
Fármaco no disociado”
Solo la fracción no disociada atraviesa
membranas (pero tan pronto se absorbe,
se restablece el equilibrio)
El equilibrio entre ambas fracciones solo
ocurre en fracciones iguales cuando el pH
del medio coincide con el pK del fármaco
Paralelo a la información anterior, el tamaño
de la partícula también influye en la
absorción:
“Se absorberá mejor entre más pequeña sea
la partícula”
Por lo tanto diferencias de pHmodifican la absorción
El pH en el aparato digestivo va desde ácido hasta alcalino, por lo que cubre la absorción de todos los ácidos y bases débiles.
Así en términos generales los fármacos de
naturaleza ácida se absorben a pH ácido y los
fármacos de naturaleza básica se absorben a
pH alcalino
Adicionalmente:
“No se absorben los fármacos que sean
insolubles”
El medio es la biofase que rodea a la membrana.
El medio está constituido por:Agua LípidosProteínas (enzimas, moco, alimentos)Hidrogeniones (pH)Compuestos químicos (sales, medicamentos)Microorganismos
La membrana de ambos lados esta
constituida por proteínas y lípidos
Las proteínas y los lípidos son los
responsables del efecto de
“Semipermeabilidad”
Las proteínas tienen sitios en sus
moléculas con carga positiva (+) y
con carga negativa (-)
Los lípidos son hidrofóbicos
La estructura de la membrana debe de
conservarse integra para que se pueda
ejercer su efecto semipermeable.
El proceso de absorción puede ocurrir
de las siguientes maneras:
• Difusión simple
• Difusión facilitada
• Transporte Activo
El transporte activo consume energía,
sigue una cinética de orden 0 y en una
representación gráfica de la
concentración en función del tiempo se
presenta como una recta
La difusión simple no consume energía,
sigue una cinética de primer orden y en
una representación gráfica de la
concentración en función del tiempo se
presenta como una curva
Absorción =Área • Tiempo
Espesor* c. o p.
La difusión facilitada no consume energía,
sigue una cinética Michaelis Menten y en
una representación gráfica de la
concentración en función del tiempo se
presenta como una curva.
Constante de Michaelis-Menten
– dCdt
= Vmax • CKm + C
Donde:Vmax = La máxima velocidad de cambio que puede
alcanzarse.C = La concentración del medicamento.Km = La concentración que existe al momento de la
mitad de Vmax
La administración endovenosa puede ser
de tres tipos:
en bolo
en venoclísis
por infusión continua
El fármaco se distribuye, inicialmente por vía linfática y/o sanguínea, luego por vía sanguínea alcanzará los diversos órganos en función de los siguientes parámetros:
1.- Volumen de distribución 5.- Afinidad por lipóides
2.- Flujo sanguíneo regional 6.- Redistribución
3.- Unión a proteínas 7.- Metabolismo
4.- Presencia de barreras 8.- Eliminación
Volumen de Distribución (Vd) =
se expresa habitualmente como L/kg de peso
corporal
XC
Si el medicamento estuviera uniformemente
distribuido en función del agua corporal el
valor de su Vd sería ≈ de 0.60 L/kg
Si el medicamento estuviera distribuido en
función del agua corporal extracelular el
valor de su Vd sería ≈ de 0.20 L/kg
Si el medicamento estuviera distribuido en
función del agua corporal intracelular el
valor de su Vd sería > de 0.60 L/kg
El flujo sanguíneo regional es responsable
de que algunos tejidos reciban inicialmente
cantidades mayores de medicamento
La unión a proteínas plasmáticas se lleva a cabo con el siguiente modelo de equilibrio
Fracción libre Fracción unida
Fracción libre =(Fracción no ionizada
Fracción ionizada)
Las Proteínas plasmáticas que participan en la
unión a medicamentos son:1.- La albúmina
2.- La α1-glucoproteina ácida
3.- Las lipoproteinas
La unión a Proteínas está dada a través de la
fracción ionizada (excepto los medicamentos
neutros).
En función de su sitio de unión se
distinguen 6 grupos de medicamentos
1.- Grupo de la Warfarina (unión a la albúmina)
Warfarina GlibenclamidaFenprocoumona FenilbutazonaAcenocoumarol SulfipirazonaFurosemida Iodopamida
1a.- sub-grupo de las benzodiacepinasDiazepam y sus congéneres
Probenecid
Penicilinas (Dicloxacilina)
Clofibrato
Sulfonamidas En ambos sitios:DicumarolAspirinaAcido EtacrínicoTolbutamida
2.- Grupo de la Indometacina (unión a la albúmina)
Indometacina
Diclofenaco
Sulindac
3.- Grupo de la fenitoína (unión a la albúmina)
Hidantoínas
Barbitúricos
Tetraciclinas
4.- Grupo de los fármacos neutros
(unión a la albúmina)
Digitálicos
Esteroides
5.- Grupo de la Eritromicina (unión a la
albúmina y a la α1glucoproteina ácida)
Eritromicina
Metadona
Dipiridamol
Lidocaína
6.- Grupo de la Imipramina (unión a la
albúmina y a la α1 glucoproteina ácida)
Fenotiacinas
Nortriptilina
Quinidina
Propanolol
Carcinógenos
Los fármacos con gran afinidad por
lipoides llegan primero a Encéfalo y se
depositan en panículo adiposo.
Los fármacos anteriores se redistribuyen
rápidamente a panículo adiposo.
La existencia de una célula intercalar da
lugar a la existencia de “barreras”
El metabolismo de los fármacos influye
directamente en la permanencia de ellos
en el organismo.
Ejemplos de substratos, inhibidores,
inductores de la mayoría de las isoenzimas
del citocromo P450
Substratos
CYP2A6CumarinaButadienoNicotina
CYP2B6Benzfetamina(7-Benciloxy-resorufina)ButilpropiónCiclofosfamidaIfosfosfamida(7-etoxi-4-trifluorometilcumarina)S-Mefenitoína
CYP2C8Ac. AraquidónicoCarbamacepinaPaclitaxel
CYP2C9Celecoxib TenoxicamDiclofenaco Acido TienílicoFenacetina TolbutaminaFenobarbital TorsemidaFenitoína S-WarfarinaPiroxicam Tetrahidro-canabinol
Substratos
CYP2C19Citalopram MefobarbitalDiazepam OmeprazolFenitoina PentamidinaHexobarbital FenobarbitalImipramina ProguanilLanzoprazol PropanololS-Mefenitoina
Substratos
CYP2E1Acetaminofeno EnfluoranoAlcoholes IsofluoranoAnilina MetilformamidaBenceno 4-NitrofenolCafeína NitrosaminasClorzoxazona EstirenoDapsona TeofilinaAlcanos halogenados
Substratos
CYP1A2Acetaminofeno ImipraminaAcetanilida MetoxiresorufinaAminopirina FenacetinaAntipirina TacrinaAminas Aromáticas TeofilinaCaféína TrimetadionaEstradiol WarfarinaEtoxiresorufina
Substratos
CYP2D6Amiflamina Clozapina FluoxetinaAmitriptilina Codeína FlunarizinaAprindina Debrisoquina GuanoxanBrofaromina Deprenil Haloperidol reducidoBufurolol Desmetilcitalopram HidrocodonaCaptopril Despiramina ImipraminaCloropropacina Dextrometorfano IndoraminaCinaracina Dolasetron MetoxianfetaminaCitalopram Encainida MetoxifenaminaClonipramina Flecainida Metoprolol
Substratos
CYP2D6Mexileteno N-Propilajmalina Mianserina Remoxiprida Miniaprina Esparteina Nortriptilina Tamoxifeno Ondansetron Tioridazina Paroxetina Timolol Perfenazina Tomoxetina Propafenona TrifluperidolPropanolol Tropisetron
Substratos
CYP3A4Acetaminofeno Ciclofosfamida IfofosfamidaAldrin Ciclosporina ImipraminaAlfentanilo Dapsona IndinavirAmiodarona Delavirdina LansoprazolAminopirina Digitoxina BudesonidaAmprenavir Diltiazem LidocainaAntipirina Diazepam LoratadinaAztemizol Eritromicina LosartanBenzfetamina Etinilestradiol LovastatinaCarbamazepina Etopósido MidazolamCelecoxib Flutamina NelfinavirCisaprida Hidroxiarginina
Substratos
CYP3A4Nifedipina Tamoxifen Trimetadiona
Omeprazol Paclitaxel Troleandomicina
Quinidina Tenipósido Verapamilo
Rapamicina Terfenadina Warfarina
Acido Retinóico Tetrahidro-canabinol Zatosetron
Saquinavir Teofilina Zonisamida
Corticoides Toremifeno
Tacrolimo Triazolam
Substratos
Inhibidores
CYP2A6
DietilditiocarbamatoLexotrol8-MetoxipsoralenoPilocarpinaTranilcipromina
CYP2B6
9-Etinilfenantreno
Metoxiclor
Orfenadrina
CYP2C8
Etopósido
Nicardipiona
Quercetina
Tamoxifeno
R-Verapamil
CYP2C9
SulfafenazolSulfinpirazona
CYP2C19
Fluconazol
Tenipósido
Tranilcipromina
Inhibidores
CYP2E1
3-Amino-1,2,-4-triazolDietilditiocarbamatoDihidrocapsaicinaDimetilsulóxidoDisulfiram4-MetilpirazolFeniletilisotiocianato
CYP1A2
CiprofloxacinoFluvoxaminaFurafilinaa-Naftoflavona
Inhibidores
CYP2D6Ajmalicina Lobelina
Celecoxib Propidina
Quinidina Trifluperidol
Corinantina Yohimbina
Fluoxetina
Inhibidores
CYP3A4Amprenavir Itraconazol Saquinavir
Clotrimazol Ketoconazol Troleandomicina
Delavirdina Miconazol Verapamilo
Etinilestradiol Nelfinavir Activado por
Fluoxetina Fenobarbital a-Naftoflavona
Gestodene Fenitoína
Indinavir Rifabutina
Inhibidores
Inductores
CYP2A6Barbitúricos
CYP2B6FenobarbitalFenitoinaRifampinaTroglitazona
CYP2C8No conocidos
CYP2C9Rifampina
CYP2C19AretemisininaRifampina
CYP2E1EtanolIsoniazida
Inductores
CYP1A2Carne asada al carbón
Humo de cigarrillos
Omeprazol
Vegetales como
la Col
el Nabo
CYP2D6No conocidos
Inductores
CYP3A4
Carbamazepina Rifampina
Dexametasona Ritonavir
Glutetimida Hypericum perforatumNevirapina Sulfadimidina
Fenobarbital Sulfinpirazona
Fenitoina Troglitazona
Rifabutina Troleandomicina
Inductores
La eliminación puede ocurrir bajo cinética de
órden 0; de primer órden; o tipo Michaelis
Menten
Modelos:
Compartamental
Momento estadístico
Fisiológico
D
A X EKa Ke
Modelo Compartamental
Administración:
Infusión continua
Por bolo
Absorción
Parámetros:
Vida media (t 1/2) = 0,693k
108.9
0.0 200.0
U
Vd
2.48
0.00 50.00
U
2.7
0.0 5.0
U
Vm
Dosis de mantenimientomL/min
Valor central
Cambios en la T1/2 (vida media)
0.00 3.00 6.00 9.00 12.00Hours
0.00
4.00
8.00
1: sangre µg–ml 2: ter–min 3: ter–max
Valor central
Vd
Vm
Cambios en la T1/2 (vida media)
Valor superior
Vd VmDosis de mantenimiento
mL/min
108.9
0.0 200.0
U
2.48
0.00 50.00
U
4.0
0.0 5.0
U
0.00 3.00 6.00 9.00 12.00
Hours
0.00
4.00
8.001: sangre µg–ml 2: ter–min 3: ter–max
Valor superior
Dosis de mantenimientomL/min
Cambios en el Volumen de Distribución
0.00 3.00 6.00 9.00 12.00
Hours
0.00
4.00
8.001: sangre µg–ml 2: ter–min 3: ter–max
Valor Inferior
Valor Inferior
Vd Vm108.9
0.0 200.0
U
2.48
0.00 50.00
U
4.0
0.0 5.0
U 1.5
Volumen de Distribución (Vd) = X
C
108.9
0.0 200.0
U
Vd
2.48
0.00 50.00
U
2.7
0.0 5.0
U
Vm
Dosis de mantenimientomL/minValor central
Cambios en el Volumen de Distribución
0.00 3.00 6.00 9.00 12.00
Hours
0.00
4.00
8.001: sangre µg–ml 2: ter–min 3: ter–max
Valor central
Dosis de mantenimientomL/min
Cambios en el Volumen de Distribución
Valor inferior
59.4
0.0 200.0
U
Vd
2.48
0.00 50.00
U
2.7
0.0 5.0
U
Vm
0.00 3.00 6.00 9.00 12.00
Hours
0.00
4.00
8.001: sangre µg–ml 2: ter–min 3: ter–max
Valor inferior
Dosis de mantenimientomL/min
Cambios en el Volumen de Distribución
Valor Superior
350.0
0.0 350.0
U
Vd
2.48
0.00 50.00
U
2.7
0.0 5.0
U
Vm
0.00 3.00 6.00 9.00 12.00
Hours
0.00
4.00
8.001: sangre µg–ml 2: ter–min 3: ter–max
Valor Superior
Biodisponibilidad = Cantidad absorbida
Cantidad administradax 100
Constante de absorción = ka (1/h)
Cambios en la Constante de Absorción
Constante de absorción = 0.8 /hr
0.00 6.00 12.00 18.00 24.00
Hours
0.00
1.50
3.001: plasma µgml
Graph 1 (Ciprofloxacina 50 K)
Valor central
Cambios en la Constante de Absorción
Constante de absorción = 2.5 /hr
0.00 6.00 12.00 18.00 24.00
Hours
0.00
1.50
3.001: plasma µgml
Graph 1 (Ciprofloxacina 50 K)
Valor Superior
Constante de absorción = 0.2 /hr
Cambios en la Constante de Absorción
0.00 6.00 12.00 18.00 24.00
Hours
0.00
1.50
3.001: plasma µgml
Graph 1 (Ciprofloxacina 50 K)
Valor inferior
Farmacocinética
Departamento de Farmacología y ToxicologíaFacultad de Medicina
Universidad Autónoma de Nuevo León
Dr. med. Alfredo Piñeyro-López
8:10 AM 11/30/99
0.00 3.00 6.00 9.00 12.00
Hours
1:
1:
1:
2:
2:
2:
3:
3:
3:
0.00
4.00
8.00
1: sangre µg–ml 2: ter–min 3: ter–max
Graph 2 () 6:02 PM 11/30/99
0.00 6.00 12.00 18.00 24.00
Hours
1:
1:
1:
2:
2:
2:
3:
3:
3:
0.00
0.50
1.00
1: sangre µg–ml 2: conc terap 3: conc tóxica
Graph 2 () 5:56 PM 11/30/99
0.00 6.00 12.00 18.00 24.00
Hours
1:
1:
1:
0.00
2.12
4.25
1: plasma µgml
Graph 1 (Ciprofloxacina 50 K)
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