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Dr. Luis M. Zetina-ToacheOncomédica. MultimédicaGuatemala
Gemcitabine / carboplatino (cáncer de mama metastático)
Dr. Luis M. Zetina-ToacheOncomédica. Multimédica
Guatemala
Caso ClínicoCa. Mama metastático
Pte. 39 años , secretaria regional de cruz roja internacional. Sin antecedentes . Enero 2001 .
Consulta nódulo de 1.8cm. CSE mama izq. TAC Tórax . Abdomen neg. Scan óseo - CA 27.29 nl. BAAF +.
Cirugía conservadora y D/A Adenocarcinoma ductal infiltrante. 2/8g+. G3. HER2neu neg - , PgR+ , RE - .
Se inicia tratamiento con AC x 4 cada 3 sem + Paclitaxel semanal x 4 . RT. TAM 20 mg/día
(NS
AB
P B
28 –
CA
LG
B 9
344)
Caso ClínicoCáncer de mama metastático
Feb 2003. Control tomográfico post tratamiento muestra nódulos pulmonares. Biopsia Positiva. Adenocarcinoma Metastático.
OPCIONES DE TRATAMIENTO ????
Cáncer de mama metastático(premisas de tratamiento)
Después de Taxanos y antraciclinas
Curación ?? Tasa respuesta Beneficio Clínico SLE Tiempo de progresión Toxicidad Calidad de Vida
Después de Taxanos y antraciclinas
Eficacia Toxicidad
Beneficio = Alivio de Síntomas
Daño Toxicidad por Tx.
Quimioterapia despues de falla a taxanos y antracilcinas
adjuvante 1era-línea 2da-línea
Antraciclinas
Taxanos
Otro Taxanos +
Vinorelbine +
Capecitabina +
Antraciclinas Lipo +
Gemcitabina +
Platinos ?
3era-línea
Nuevas drogas
Agentes biológicos
?
• Unico• Secuencial• Dupletas• Tripletas
Docetaxel en Ca. Metastático refractario a paclitaxel?
Tasa de respuesta: 18.1% (95% CI 7-29%) Neutropenia febril: 24.0% (toxicidad > Beneficio) Astenia: 70% (Severa:22%.Moderada:35%) Paliación? Resistencia cruzada intertaxanos y/o
intertaxanos intervalo?
Valero et al. JCO. 16:3362-8; 1998
Vinorelbine Ca. Mama refractario
Autor Respuesta global
Degardin 16%
Jones 16%
Alvarez 34%
Livingston
25%
Marty 30%
Tresca 20%
Autor PTES(#)
RC(%)
TRG (%)
Cannobio 25 20 60
Fumoleau 145 7 41
García 50 2 50
Marty(2da +)
33 6 30
Tresca(2da +)
38 4 20
Toxicidad de Navelbine
Agentes anti-microtubulares
Flebitis Neuropatía autonómica (constipación
severa)
Exacerbación de síntomas neurológicos después de taxanos o neuropatía pre-existente
Mielo toxicidad
Fazeny B. et al Cancer Chemother Pharmacol 39(1-2):150-6;1996
Capecitabina(ptes pre tratados con taxanos)
Tx Previo
Tasa Respuesta
(%)
Duración respuesta (meses)
Tiempo Pro
(meses)
Sobre vida Media
(meses)
Paclitaxel
20 7.9 3.0 12.6
Taxanos 25 8.3 3.2 12.2
• Toxicidad: (Grado 3-4)• SMP: 42% - 13%• N/V: 40% - 5 %• Diarrea: 26% - 3 %
1250 mg/m2 PO bidCiclos: 3 (1-21)RG: 18%
Blum JCO 17: 485-93, 1999Blum Pro ASCO 18:107a, 1999 (abs 403)Thuss- Patience Pro ASCO, 2001
Aprobado por FDA(Ptes. pre tx taxanos)
Efectos adversos frecuentes
Mínima:
Mielo –supresión yalopecia
CualquieraGrado 3-4
Doxorubicina LiposomalCáncer de Mama refractario
Doxil 50mg/m2 c/4semvrs
Vinorelbine 20 mg/m2 c/sem vrs
Mitomicina C 20mg/m2 c/6sem
Vinblastina 5mg/m2 c/sem
301 ptes. Evaluables para eficacia y seguridad
- 85% eligieron Vinorelbine
Respuesta
Doxil Comparador
Evaluable 65 % 72 %
RC 3 % 3 %
RP 10 % 12 %
ES 44 % 37 %
Pro 44 % 48 %
Keller AM, Mennel RG, Georgoulias VA, et al. J Clin Oncol 2004 Oct. 1; 22 (19):
3893-3901.
Gemcitabina agente único(cáncer de mama metastático)
7 estudios fase II completados: 227 ptes
Dosis: 800 – 1250 mg/m2 dia 1,8,15 cada 28d
1era- 3 era línea de tratamiento
Ptes pre tratados con antraciclinas y taxanos
Tasas de respuesta: 14-37%
SV: 11.5 a 17.8 meses
Autor Ptes TR (%)
SLE meses
SVM meses
Blackstein *1997
35 37 >7.4 17.8
Carmichael1995
40 25 3 11.5
Spielmann1997 **
43 28 N/A N/A
Possienger1999 **
42 14 N/A N/A
Brodowicz 2000 **
25 16 N/A 8.1
Valerio2001 **
22 23 N/A N/A
**( pre T+A)
Gemcitabine Agente únicoToxicidad grado 3-4
Autor Toxicidad (grado 3-4)
Carmichael 1995
Neutropenia (23%, 7%), N/V(23%,3%), Infección 0%,2%)
Blackstein 1997
Neutropenia (23%,0%), Trombocitopenia (5%,0%), N/V (10%,0%), Infección (0%,2.5%)
Spielmann 1997
Neutropenia (0%,4.2%), Trombocitopenia (2%,0%), Astenia (8.5%)
Possinger 1999
Neutropenia (19%), Trombocitopenia (4.7%)N/V 14%), aPFH (19%)
Brodowicz 1998
Leucopenia (33%), Trombocitopenia (16%)
Combinaciones basadas en Gemcitabine
(Respuesta en ptes. Pretratados con CMM)(%)
0
10
20
30
40
50
60
Gem + Paclitaxel
6
Gem + Docetaxel
4
• Indicación de medio y rango
Gem + Vinorelbine
5
3
Gem + Cisplatin
8
Gemcitabine
PaclitaxelVinorelbine
Docetaxel
Meeting:
2001 ASCO Annual Meeting
Category:
Clinical Pharmacology
SubCategory:
Preclinical Therapeutics
Is Cisplatin & Gemcitabine Equivalent to carboplatin & Gemcitabine?
Abstract No: 2145
Author(s): Steven Evans, Craig Chow, Yong-Zhuang Su, Ruth Hilton, Dorothy Horlick, Cheryl Harris, Robert Nagourney, Rational Therapeutics Inc., Long Beach, CA
We have extensively evaluated the interaction between Cisplatin (Cddp) and Gemcitabine (G) using an ex vivo assay (EVA) in human tumor primary cultures and applied results to develop novel breast, ovarian, lung and GI cancer therapies. To optimize synergy we use a "repeating doublet" with both Cddp&G administered days 1&8 q21-day. Other schedules give G days 1&8 or 1,8 & 15 with Cddp given once, on day 1, 2, 8 or 15. To compare synergy for the combinations of Cddp&G vs. Carboplatin(C) &G, we evaluated both combinations by median effect analysis in human solid tumor specimens. Comparisons reveal mean Ic50 values (ug/ml): C = 18; Cddp = 2.5; G = 180; C&G = 51; Cddp&G = 29. Of 17 parallel analyses to date, 17/17 (100%) revealed synergy or partial synergy for Cddp&G and 13/17 (76%) of the C&G revealed synergy or partial synergy. The Ic50 values of Cddp&G vs. C&G at fixed concentration ratios revealed a correlation coefficient (Pearson) of 0.96 (p < .001) indicating a high degree of concordance for synergy. Experiences in breast (Nagourney R. J Clin Oncol, 2000) and ovarian cancer (Nagourney R. Chem. Found. Mtg. XVII,1999) suggest advantages for the "repeating doublet" schedule, however it remains to be determined whether C can be substituted for Cddp in this sequence. One NSCLC trial using C in place of Cddp resulted in dose-limiting myelotoxicity and early termination (Ng, E. Am J Clin Oncol Æ99) while C given day 1 or 8, with G on day 1 & 8 has proven more
tolerable. We conclude that C&G and Cddp&G provide similar degrees of synergy, ex vivo, with a slight trend favoring Cddp. The greater myelotoxicity associated with C may, however, limit its use in "repeating doublet" sequences. Optimal platin plus G schedules remain to be determined. Supported in part by the Vanguard Cancer Foundation and the Tina Robinson Cancer Research Fund.
n/eval Response duración
(Meses)
CR(%)
OR(%)
Kolaric 1983 35 4.6 37 54
Sledge 1988
20/19 5.0 -- 47
Cisplatino: primera línea en CMM
Cisplatin en ptes pre tratadasCáncer de mama
Régimen CDDP n OR Duración derespuesta
Bull 1978 70mg/m2 q 3 sem 16 12.5 % 21-85 d
Samal 1978 15mg/m2/d x 5 o120mg/m2 q 4 sem
23 0 NA
Yap 1978 100mg/m2 q 3-4 sem 20mg/m2 x 5 q 4sem
26 0 NA
Ostrow 1980 100mg/m2 q 3-4 sem 17 5.9 % 3 Mo
Forastiere 1982 60mg/m2 q 3 sem120 mg/m2 q 3-4 sem
37 13.5 % 1-6 Mo
Total 119 7 % 21d - 6meses
Carboplatino en CMM
Como agente único Respuesta objetivas: 20-35% Dosis : 400 mgs/m2 cada 3-4 sem AUC 7 mg/ml min Como Cis platino respuesta
menores en ptes pre tratados Menor toxicidad de CDDP , mejor
posibilidad de uso en combinación
Perez, E. Oncologist, Vol 9, # 5, 518-527, Sept 2004
DROGAS 1era línea 2nd línea
Cisplatino 47 - 54% 0 - 9%
Carboplatino 13 - 33% 0 - 6%
Platinos en CMM
J Clin Oncol 6(12): 1811-1814, 1988Neoplasma 41(6): 347-352, 1994
Oncology 15(suppl 3): 28-33, 2001
Platinos en CMMToxicidades como agente único
• Náusea/Vómitos
• Nefrotoxicidad
• Neurotoxicidad
• Ototoxicidad
• Hematologica
CISPLATINO CARBOPLATINO
Caso ClínicoCáncer de Mama refractario
Paciente evaluada en Instituto Europeo de Oncología
Tratamiento recomendado
GEMCITABINE + CARBOPLATINO Excelente respuesta Tiempo para pro 18 meses Metástasis cerebrales (Gama Knife)
Tercera Línea (xeloda + navelbine + epotilonas + doxo liposomal) fallece de progresión pulmonar
Dic 2004
Opciones de Tratamiento de cáncer de mama metastático
Agente único: A - T vrs A+T: (Sledge et al. ECOG 1193. ASCO 1997):
Agentes en uso secuencial: X + dT vrs X - pro - dT (Soto et al. ASCO 2003. Abs 28)
Dupletas: dT + X; pT + G (J.O’Shaughnessy US oncology, K. Albain ASCO 2003)
Tripletas: T+Cab+H, T+G+H, Carb+G+H (E.Perez. Oncologist Sept 04)
-Ningún tratamiento es Standard-
M. Piccart . Facts and Controversies in Systemic treatment of metastatic breast cancer. Oncologist. Oct. 2004. 617-632
Dupletas
Taxano/capecitabine Taxano/antraciclina Taxano/gemcitabine Antraciclina/Ciclofosfamida Vinorelbine/capecitabine Gemcitabine/Carboplatino CPT 11/MMC
Argumentos a favor de Combinación
Reducción rápida de síntomas en enfermedad rápidamente progresiva
Mayor tasa de control tumoral y posible mayor tiempo de control
Sinergismo de drogas aumenta posibilidad de control de síntomas y mejor calidad de vida
La combinación es tolerada, que mejor
J. O´Shaughnessy. Dallas, Tx. USA. Conference. Beijing.China
Gemcitabine /carboplatino(combo exitoso en…………
Carcinoma de Ovario, Primario Peritoneal
Carcinoma de Pulmón (NSCLC) Carcinoma urológico (vejiga, uréter) Carcinoma de CyC Linfomas refractarios Primario desconocido Carcinoma de mama?
Tassinari D. Int J CLin Onc, Sept 3, 279-83; 2003
Compuestos Platinados plus Gemcitabina en CMM
Razón de su combinación
• Platinos (Cis o carbo) y Gemcitabine han mostrado sinergismo en estudios in vitro e in vivo
• Gemcitabina es un inhibidor efectivo de reparación de daño al DNA y incrementa el daño inducido por la platinación al DNA
• Gemcitabine puede restaurar la eficacia anti -tumoral del Platino en pacientes pre tratados
• Carboplatino y cisplatino tienen efecto similar en CyC, Pulmón y vejiga
• Carboplatin puede ser efectivo en cancer de mama
dAMP
dAdo
dAdo
dADP
dATP
ADP
dFdCDP
Gemcitabine Inhibe reparación del DNA
Ribonucleotido Reductasa
Resulta:
• depleción de pool dATP
• inadecuada reparación DNA
• Aumento en daño al DNA ® inducido por radiation® cisplatino
® carboplatino ?® oxaliplatino ?
• n = 30
• 14 pts antraciclinas previas
• 20 pts taxanos previos
Regimen
• Gemcitabine 750 mg/m2, d1+8
• Cisplatin 30 mg/m2, d1+8
q 3 sems
Resultados
• RC 3 (10%)
• RP 12 (40%)
• EE 11 (37%)
• PRO 4 (13%)
• mediana TTP 3.5 meses
neutropenia G3/4 13% trombocitopenia G3/4 31% alopecia moderada 13%
Nagourney RA, et al. JCO 18: 2245-2249, 2000
OR = 50%
Gemcitabine + Cisplatino Dupleta
Published results :
Serie Line Qt
Gem mg/m2
Cis mg/m2
n RR (%)
TTP (m)
Naugurney
2-6 750 30 30 50 5.9
Heineman Post A/T
750 30 26 42 6.6
Rebagliatti
Post A/T
750 30 21 43 4.5
GEMCITABINE AND CISPLATINUM IN METASTATIC BREAST CANCER PATIENTS AFTER ANTHRACYCLINE AND TAXANES FAILURE
Dra.Silvia Falcon et al .Servicio de Oncología Médica. Hospital Nacional Edgardo
Rebagliati M.- PERU
2004
Response Evaluation
RESPONSE RATE Nº Patients %
Complete response(CR) 2 9.5
Partial response (PR) 7 33.5
Stable Disease (SD) 8 38
Progression 4 19
ORR Global : 43% RR 1st line: 57% RR > 1st line :36%
TTP= 4.5 months ( Range 2 – 7 months )
Mexican Cooperative Group:Gemcitabine/Cisplatin in previously untreated MBC patients: Fuentes et al
No. evaluable pts. 42 / 46
Median Age (range, years) 49 (24-77)
P.erformance Status (Karnofsky) 100 90 80
17 (37%)21 (46%) 8 (17%)
Visceral mets / Non Visceral (n=44) 14 (32%) / 30 (68%)
Histopathology Poorly differenciated Moderado well diferenciated Unspecified
11 (24%)10 (22%) 0 ( 0 %)25 (54%)
Prior Adjuvant Chemotherapy:Yes/No 23 (50%) / 23 (50%)
Reference n Pretreatment Regimen TTP(months)
OR(%)
Gemcitabine + Cisplatin in Metastatic Breast Cancer
Non-weekly Application of Cisplatin
Calderillo-RuizASCO 2001
31 Gem 1200 d1,8Cis 75 d1q 3 wks
nr 80
Fuentes (EJC 2002)
42 1st-line
G 1200 d1, 8,Cis 75 d2
10.4 81
Galvez(Breast Ca Research & Tx2000)
41 2nd-line G 1200 d1, 8, 15Cis 50 d1
5.2 49
1st-line
Xu(ASCO 2003)
16 Anthracycline-resistant
G 1200 d1, 8,Cis 30 d3-5
na 44
GEMZAR Plus Carboplatino en Cancer de Mamma metastático
Autores 1st 2nd 3rd or + OR% CR (%) Esquema
Nasr 23 17.3% 0 Cbp: AUC 4.5/21 dG: 1g/m2 d, 1,8
Latini 11 81.8% 1 (12) Cbp: AUC 5/21d G: 1g/m2 d1,8
Nagourney 10 50% 1 (10) Cbp: AUC 2 d 1,8G: 800mg/m2 d 1,8
Silva 19 21.5% 2 (10.5) Cbp: AUC 5/21dG: 1g/m2 d 1,8
Catania 23 22% 0 Cbp: AUC 4/21dG: 1250mg/m2 d 1,8G: 1g/m2 d 1,8
GEMZAR Plus Cisplatino o Carboplatino
CISPLATINO CARBOPLATINO
Ensayos Clínicos 13 6
# Patientes 404 110
RG 1st Linea 81% 81%
RG 2nd Linea 39 – 63% 50%
RG 3rd Linea 29 – 50% 17 – 22%
RC 0 – 13% 0 – 10%
SLE 3.5 – 11.2 meses
Toxicidad GEMZAR en Combinación con sales Platinadas
TOXICIDAD G ¾
GEM + CDDP 428 pts rank
GEM + CBP125 pts rank
Náusea/vómitos 4 – 38 % 0 – 5 %
Leucopenia/neutropenia 10-48 % 26-60 %
Anemia 4-42 % 20-40 %
Trombocitopenia 11-47 % 15-40 %
Neuropatía Periférica 20 % 0 %
Nefrotoxicidad 10 % 0 %
Alopecia 3 % 0 %
Conclusiones: No hay diferencia en la respuesta entre usar
GEM-Cis y GEM-carbo; sin embargo, GEM-carbo resulta en mejor perfil de tolerancia.
GEM-carbo representa una combinación conveniente y factible en pacientes cuya calidad de vida es muy importarte.
El esquema Carbo AUC: 5 y Gemcitabina 1000 mg/m2 d 1,8 Q/21 días es bien tolerado
Su mayor indicación en ptes AT refractarios
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