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Inmunología y microambiente tumoral:
un tema de ´´evolución´´
Joel de León, PhDJ’ División Investigación Básica y Aplicada
(jdeleon@ipibperu.com)
Curr Opin Immunol; 2014
Inmunovigilancia e inmunoedición
Sellos del Cancer
Hanannahan y Weinberg, Cell 2000 y 2011
La dotación antigénica de las células tumorales resulta ´´atractiva´´ para el sistema inmune
célula normal célula tumoral
Antígenos asociados a tumor: tiene expresión alterada en los tumoresrespecto a la contraparte de células normales (Ej: familia de los EGFRs)
Antígenos específicos de tumor: se expresan casi exclusivamente enlas células tumorales (Ej: antígenos de virus oncogénicos; gangliósidos N-glicolilados)
causa genética
y
epigenética
´´Evoluciones´´ a discutir
Inmunidad tumoral: de la inmuno-vigilancia a la inmuno-edición (teoría de las 3E’s)
Personalización de la terapia: del individuo al tumor
Microambiente tumoral: del inmuno-contexto a la inmuno-clasificación
Inmunoterapia: de lo pasivo a lo activo
Microambiente tumoral
complejidad
oportunidades terapéuticas
1980’s
Visión reduccionista Visión heterotópica
Bissell MJ, J Theor Biol 1982
Microambiente tumoral: influencia en la evolución clonal de los tumores
Reguladoressistemicos
Reguladoreslocales
Limitacionesde espacio
Microambiente tumoral: influencia en la evolución clonal de los tumores
Evolución clonal de los tumores
Teoría Darwiniana de la evolución de las especies
Ambos procesos de selección evolutiva se basan en la competencia por recursos y espacio
Microambiente tumoral: influencia en la evolución clonal de los tumores
Inestabilidad genéticagarantía de la evolución del
tumor
silentes guíasAparecen ecosistemas tumorales que complejizan la caracterización y
tratamiento del tumor
Microambiente tumoral: caricatura del órgano de origen
ECM
La evaluación del microambientees clave en la caracterización de los tumores.
Es imprescindible el desarrollo e implementación de tecnologíaspara caracterizar el microambiente
Terapia personalizada para una patología
personalizada
1 2
3 4
Microambiente tumoral: relación entre parénquima y estroma
Microambiente tumoral: inmuno-contexto
Todos los componentescelulares del SI han sidodetectados en el microambiente tumoral
No sólo la frecuencia de lasdiferentes poblaciones celulares, sino su localización en la estructura del tumor, tiene valorpronóstico/predictivo
iDC,MØ, Mastocitos, MDSC (core del tumor)NK (estroma)B (frente invasivo, Org. Linf. Terciario [OLT])CD8 (core del tumor, margen invasivo)CD4, mDC (OLT)
Microambiente tumoral: las quemoquinas y citocinas en el microambiente tumoral modifican el inmuno-contexto
La diferenciación linfocitaria y su capacidad efectora se modifica en el microambiente tumoral
Visión monolítica
de la diferenciación linfocitaria
La diferenciación linfocitaria y su capacidad efectora se modifica en el microambiente tumoral
Ambiente de citocinas
Metabolismo
Refuerza la relevancia de caracterizar la
respuesta immune en el microambiente
tumoral
2010
Los tumores inducen la estructuración de OLT
Influencia de las subpoblaciones de linfocitos T sobre el pronóstico de diferentes tumores
2012
TNM
INMUNO-CONTEXTO INMUNO-CLASIFICACIÓN
2011
INMUNO-CLASIFICACIÓNCCR
INMUNO-CLASIFICACIÓNOvario
Etapa IV
2004
¿Influye el Sistema Inmune en la presión selectiva que ejerceel microambiente tumoral sobre los tumores? Si, con rol dual
Un tumor clínicamente detectable es la consecuencia de su co-evolución con los mecanismos de la inmunidad que
controlan su progresión.
Sistema inmune promueve proteccióncontra los tumores
tumor tumor
Sistema inmune ‘’edita el tumor’’ y contribuye a su progresión
tumor tumor
INMUNOVIGILANCIA INMUNOEDICION
INMUNOEDICION
R. Schreiber, J. Old & M. Smyth Science 2011
3E’s
Modelosmurinos
Tumores en humanos
Tumor nuncadetectado
Tumor en progresión
Tumor no detectado
Tumorestable
Evidencias indirectas de la fase de eliminación
Suceptibilidad a los tumores espontaneos, quimioinducidos, y
genéticamente condicionados en animales inmunodeficientes
En humanos, incremento en la frecuencia de tumores en
pacientes de VIH (incluso no ligados a infecciones virales
oncogénicas) y transplantados (sometidos a regímenes de
inmunosupresión crónica)
Evidencias de la fase de equilibrio
En el mantenimiento de la fase de equilibrio influyen
componentes celulares y moleculares del SI innato y adquirido
2003
Evidencias de la fase de equilibrio: es posible lograrlo con inmunoterapia?
Tálamo
AstrocitomaAnaplásico Parietal
Tallo cerebral
Evidencias de la fase de equilibrio: es posible lograrlo con inmunoterapia?
Nimotuzumab(CimaHER)
AcM humanizado IgG1 Especifico por HER1 Afinidad media (2.1x10-8) Muy baja toxicidad Tratamiento crónico
Evidencias de la fase de equilibrio: es posible lograrlo con inmunoterapia?
Familia de oncogenes muyrelevantes en la progresiónde tumores epiteliales
Su sobre expresión(amplificación genetica / alterado reciclaje) o incrementada actividad(mutaciones; disponibilidadde ligandos) son un factoresde mal pronóstico
La formación de homo o heterodimeros asegura la transducción de señales quefavorecen la proliferación e inhiben la apoptosis
CIMAVax: vacuna que induce la castración del EGF circulante; registrada para NSCLC
Evidencias de la fase de equilibrio: es posible lograrlo con inmunoterapia?
Tomado de Cancers 2011, 3
Efecto ‘’vacuna’’ demostrado con un
modelo de AcM antiEGFR murino; relación entre la inhibición del EGFR y la modulación de la inmunogenicidad
El efecto vacuna de los AcMs rompe con el paradigma de inmunoterapia pasiva/activa
APC
Treg Tefect
Los tumores colonizan los OLS y los convierten en parte de su microambiente
Evidencias de la fase de escape
2010
3E’s Paciente de melanoma tratadocon anti-CTLA-4
Cada tumor tiene una historia individual
de co-evolucion con el sistema inmune
Las estrategias de evasión a lavigilancia inmunológica sontumor específica no pacienteespecífica
Cada tumor tiene una historia individual
de co-evolucion con el sistema inmune
COMBINACIÓN DE ESTRETEGIAS
TERAPEUTICAS
Afectar los mediadores intrínsecos y extrínsecos de la progresión tumoral Lidiar con la evolución tumoral
inducida por la propia terapia
Disrumpir la relación entre lasalteraciones genéticas protumorales y su demostrada capacidad de orquestar
el microambiente tumoral
La inmunoterapia se debe insertar en este complejo contexto donde:
Los mecanismos efectores del SI pueden controlar la progresión tumoral Los mecanismos efectores del SI presionan sobre el tumor y favorecen la
aparición de variantes resistentes al propio SI Las variantes resistentes pueden ser tan diversas como ‘’historias’’ de
contacto con el SI haya tenido el tumor (de la terapia personalizada individuo-dependiente a la terapia personalizada tumor-dependiente)
La inmunoterapia es una presión selectiva adicional que contribuye a la aparición de variantes resistentes
La inmunoterpia tiene la potencialidad de inhibir señales oncogénicas queinciden en la evasion a la inmunovigilancia.
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