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Marcadors ossis en osteoporosiJosep Blanch i Rubió
Unitat de Osteoporosi
Servei de Reumatologia. Parc de Salut‐Mar
Hospitals Universitaris del Mar i de l’Esperança
Unitat de Recerca en Fisiopatologia Òssia i Articular (URFOA)
Institut Municipal de Investigacions Mèdiques (IMIM)
Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona (PRBB)
Barcelona
JBlanch@parcde salutmar.cat
Esquema
• ¿ Que son?
• Remodelado óseo
• Tipos
• Limitaciones
• ¿ Para qué sirven en osteoporosis?
• ¿ diagnóstico?
• ¿ monitorizar la eficacia de los tratamientos?
• ¿ mejorar el cumplimiento y la adherencia terapéutica?
• Conclusiones
Remodelado óseo: Fases
Hueso en
reposo
“Activación”
Resorción ósea Inversión Formación
óseaMineralización
CL: línea de cemento; OS: osteoide; BRU: unidad de remodelado óseo
4-6 semanas 5 meses
Precursores de los osteoblastosOsteoclastos Osteoblastos
Precursores de los
osteoclastos
Células mononucleares
Remodelado óseo: Fases
Fosfatasa alcalina total (FA) (S)
Fosfatasa alcalina ósea (FAO) (S)
Osteocalcina (OC) (S/O)
Propéptido carboxiterminal del procolágeno tipo I (PICP) (S)
Propéptido amino terminal del procolágeno tipo I (P1NP) (S)
Fosfatasa ácida resistente al tartrato (TRAP 5b) (S)Piridinolina y deoxipiridinolina(Pyr, D‐Pyr) (O)Telopéptido carboxiterminal del colágeno tipo I (ICTP) (S)Telopéptido amino del colágeno tipo I (NTX) (S/O)β‐Crosslaps (CTX) (S/O)
Marcadores de formación Marcadores de resorción
Marcadores de remodelado óseo
Si reflejan la actividad del remodelado óseo, formación y la resorción, al medirlos, ¿Nos servirán para diagnosticar la OP y para monitorizar la respuesta al tratamiento?
Utilidad de los marcadores óseos
Santo Grial del metabolismo óseo
Utilidad clínica de los marcadores del remodelado óseo. Congreso Nacional SEIOMM. Cuenca, Noviembre 2012
DEBATE
A favor: José M. Olmos Martínez
En contra: Xavier Nogués i Solán
• Edad, sexo, raza
• Dieta
• Ciclo circadiano
• Estrés, Fracturas
• Actividad física
• Tabaquismo
• IMC bajo
• Enfermedades y medicación concomitante
Variación intraindividual > 10%
Limitaciones: Variabilidad del sujeto
Vasikaran S et al. Osteoporos Int 2011
Cambios en los marcadores de formación (A) y resorción (B) tras la menopausia quirúrgica
Alvarez L, Peris P. Roche Diagnostics 2002
Cambios en los marcadores de formación y resorción tras menopausia quirúrgica
Cambios en los marcadores de formación (A) y resorción (B) tras tratamiento hormonal sustitutivo
Alvarez L, Peris P. Roche Diagnostics 2002
Limitaciones: Variabilidad del sujetoCambios en los marcadores de formación y resorción tras tratomiento hormonal sustitutivo
VariabilidadCambios relacionados con la edad y el sexo
Martínez J, et al Clin Chim Acta 2009
Mujeres
Varones
Olmos JM, et al Clin Chim Acta 2010
Cambios relacionados con la edad y el género
Marcadores en mujeres premenopáusicas de distintos países
Glover SJ, et al. JBMR 2009
Cambios en los marcadores en mujeres premenopáusicas de diferentes paises
Christgau S, et al. Bone 2000
Cambios en los marcadores: Ritmo circadiano e influencia de la dieta
Ayunas y marcadores Ritmo circadiano
Variabilidad de las técnicas y su dificultad de estandarización han limitado su usoLimitaciones: Variabilidad de las técnicas
• Variabilidad de las pruebas: Menor en las determinaciones en suero 10% vs 20% en orina
• Dificultad de estandarización
• Sin embargo algunas determinaciones han sido automatizadas: Mejoría de la reproducibilidad
• Falta de valores de referencia en mujeres premenopáusicas
Baim S et al. J Bone Miner Res 2009; Scariano JK et al. Clin Biochem 2001; Seibel MJ et al. Clin Chem 2001; De Papp AE et al. Bone 2007
Cambio real > mínimo cambio significativo (MCS)– MCS: 1,96 x √2 x √CVi2 + CVa2= 2,77 x CV
– 2,77 x CV = 30‐60%
– M. Formación: 30%
– M. Resorción: 50%
• Mínimo cambio significativo: 30‐50%
Lewiecki EM, J Clin Densitom 2003;6:307
Roux C, J Bone Spine 2005;72:26
Mínimo cambio significativo
Aspectos prácticos para la medida
• Recoger muestras por la mañana de orina de la segunda micción
• En ayunas, toda la noche
• Siempre en el mismo laboratorio
Garnero P et al. J Bone Miner Res 1994
Utilidad para el diagnóstico: Correlación inversa entre DMOy marcadores óseos
Schneider et al. Arch Inter Med 1997
Eriksen EF et al, JBMR 1990:5:311
Heterogeneidad de los marcadores en mujeres osteoporóticas
Lewiecki EM, J Clin Densitom 2003;6:307
Roux C, J Bone Spine 2005;72:26
Eriksen EF et al, JBMR 1990:5:311
Solapamiento entre normales y osteoporóticos
McLaren AM et al. Ann Rheum Dis 1992
• En estudios de cohortes si que reflejan una buena correlación con DMO
• No recomendables para el diagnóstico de osteoporosis por solapamiento con normales
Marcadores óseos para el diagnóstico de Osteoporosis
• Consideraciones:– La DMO es un importante predictor del riesgo de fractura
– Sin embargo, una sola determinación indica sólo la DMO actual, no la velocidad de pérdida de DMO
– Entonces: Para una DMO dada, los que pierdan más rápidamente tendrán un riesgo más elevado de fractura
Marcadores óseos para predecir el riesgo de Fractura y de pérdida de DMO
Riesgo de fractura y niveles basales de ICTP (Varones) (DUBBOS)
Meier C, et al. J Bone Miner Res 2005
El riesgo de fractura se incrementa al aumentar los marcadores óseos
• A pesar de que la mayoría de estudios epidemiológicos demuestran que los marcadores son un factor de riesgo independiente para fractura
• Para un valor de marcadores dado, las tasas de pérdida ósea y de riesgo de fractura son variables, limitando la utilidad de los marcadores para predecir el riesgo individual
• No hay consenso en el papel de los marcadores en seleccionar candidatos a tratamiento
• La decisión de tratar se debe basar en la evaluación del riesgo de fracturamediante la DMO y factores de riesgo clínicos.
Rosen HL. Uptodate. Mayo 2012
Marcadores óseos para predecir el riesgo de Fx y de pérdida de DMO
• En un análisis post‐hoc del estudio FIT, a mayor disminución de la FAO y PINP, mayor disminución en la tasa de fracturas vertebrales y de cadera. (Bauer DC et al. J Bone Miner Res 2004)
• En el estudio MORE, los cambios en los marcadores se correlacionaban mejor con los cambios en la tasa de fracturas que los cambios en la DMO. (Bjarnason NH et al. Osteoporo Int 2001)
• En los estudios VERT, la reducción del CTX en orina era predictivo de la reducción de la tasa de fracturas. (Eastell R et al. J Bone Miner Res 2007)
Asociación entre disminución de los marcadores tras inicio de tratamiento antirresortivo y eficacia antifractura a largo plazo
Marcadores óseos y tratamiento antiosteoporótico
• De lo anterior, se deduce que una reducción en los valores de los marcadores después del inicio del tratamiento antirresortivo se asocia con un descenso en las fracturas
• Sin embargo, el nivel de reducción para cada marcador no ha sido bien establecido
• No hay consenso
• No hay estudios prospectivos
• Opciones:– Medir la DMO al inicio y a los 2 años
– Medir la DMO y marcador al inicio. Volver a medir el marcador a los 3‐6 meses del inicio del tratamiento.
• Un descenso de más de un 50 o un 30% respectivamente en NTX en orina o CTX en suero proporciona evidencia de buen cumplimiento y de eficacia terapéutica
• Sin embargo, un descenso inferior no necesariamente refleja un fallo terapéutico ya que muchos pacientes con pequeños cambios en el remodelado mantienen estable la DMO. (Ravn P et al. J Clin Endocrinol Metab 1999)
Monitorización del tratamiento
País Recomendación
Australia (2010) No uso clínico
Bélgica (2009) Monitorización tratamiento
Canada (2009) Uso potencial para monitorización
Europa ECCEO (2008) Ensayos clínicos para monitorización
Reino Unido (2008) Predicción fractura y monitorización 1
EE.UU. NOF (2008) Predicción fracturas y monitorización 2
SEIOMM (2008) No uso rutinario, utilidad en algunos casos (Predicción de Fx y monitorización)
1 Necesidad de más estudios2 Advierten de la variabilidad
¿ Que dicen las Guías?
• Compartir con los pacientes los resultados de los marcadores puede mejorar el cumplimiento y la adherencia terapéutica. (Delmas P et al. J Clin Endocrinol Metab 2007)
• Puede ser útil para mejorar el cumplimiento de los pacientes que tienen dudas en iniciar el tratamiento (Rosen HN. Uptodate on line. Mayo 2012)
Utilidad para mejorar el cumplimiento y adherencia terapéutica
Conclusiones
• Los marcadores han sido útiles para entender el mecanismo de acción de los tratamientos antiosteoporóticos
• Su aplicación en un paciente concreto no está bien determinada
• Su aplicación potencial puede residir en la predicción del riesgo de fractura, monitorizar la respuesta al tratamiento y a mejorar el cumplimiento
• Aconsejable, utilizar marcadores que estén bien estandarizados: PINP en suero para formación y beta‐crosslaps (CTX) en suero para resorción
Conclusiones
• Al interpretarlos, tener en cuenta su variabilidad
• El cambio mínimo significativo es de 30% para marcadores de formación y de un 50% para los de resorción
• No utilizarlos como método diagnóstico de osteoporosis
• Pueden servir para predecir el riesgo de fractura
• Para monitorizar la respuesta al tratamiento, una buena estrategia puede ser: Determinar la DMO y un marcador al inicio del tratamiento. Volver a determinar el mismo marcador a los 3‐6 meses
• Es preciso realizar estudios prospectivos para acabar de determinar su valor como predictores de riesgo de fractura y de respuesta al tratamiento
• No hay datos a largo plazo de que sucede cuando los marcadores se reducen por debajo del intervalo de referencia
• Se ha especulado sobre la posibilidad que la sobresupresión del remodelado pueda interferir con la reparación ósea normal y causar un aumento de la fragilidad
Asociación entre disminución de los marcadores tras inicio de tratamiento antirresortivo y eficacia antifractura a largo plazo
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