PROBIÓTICOS: SITUACIÓN ACTUAL, LEGISLACIÓN, GUÍAS DE

PROBIÓTICOS: SITUACIÓN ACTUAL, LEGISLACIÓN, GUÍAS

DE PRÁCTICA CLÍNICA

Gaspar Pérez Martínez

Laboratorio de Bacterias Lácticas Probióticos,

Dep. Biotecnología, Instituto de Agroquímica y Tecnología de Alimentos (CSIC)

Valencia

Sistema de salud pública

Contexto social y sanitario

Sistema de salud obsesionado por sanar la enfermedad

CICLO

PERVERSO

DE SALUD

MÉDICOS

ENFERMOS

(enfermedad)

(órgano enfermo)

PRESCRIPCIÓN

fármacos

EMPRESAS

FARMACÉUTICAS

Burrill 2008

EN

FE

RM

ED

AD

SA

LU

D

FUTURO = Mantener salud y bienestar

MÉDICO

(consejero de

salud)

Influencia Medicina China/India

Bases científicas

Modernas

(Genómica)

TRATAMIENTO INTEGRAL (mantenimiento de la salud)

Hábitos sanos

Nutrición equilibrada

FÁRMACOS

Alimentos/Suplementos

Funcionales

PROBIÓTICOS

Probióticos son “microorganismos vivos que, cuandose administran en cantidades adecuadas, confieren un beneficio al hospedador” (FAO/WHO, ISSAP)1,2

(1) Araya, M, et al., (2002) Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food. Food and Agriculture

Organization of the United Nations, World Health Organization. 1-11. 2002. London, Ontario, Canada.

(2) Hill, C., et al., (2014) The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus

statement on the scope and appropriate use of the term probiotic Nat Rev Gastr Haepat 11:506

MICROORGANISMOS VIVOS

SON COMPLEJOS

DIVERSOS (dentro de la especie)

SEGUROS

BENEFICIOSOS

Guidelines for the evaluation of

probiotics for Food Use

(FAO/WHO Working Group

Report on Drafting Guidelines

for the Evaluation of Probiotics

in Food. London, Ontario,

Canada, April 30 and May 1,

2002)

Identificación de Cepas por métodos fenotípicos y genéticos• Genero, especie, cepa

• Depositar la cepa en una colección de cultivos homologada

Caracterización funcional

(estudios preclínicos)• In vitro tests , • Estudios en animales

Evaluación de Seguridad (simplificado si GRAS o

QPS) • In vitro y/o animal • (Fase 1) Estudios en humanos

Doble Ciego, aleatorizado, con control placebo

(DBPC) (Fase 2) Ensayo en humanos u otro diseño apropiado

con tamaño de muestra y resultado primario adecuado para

determinar si la cepa/producto es eficaz

Preferiblemente un segundo estudio DBPC

independiente

Ensayo de efectividad(Fase 3) Apropiado para comparar

probióticos con tratamientos

estándar frente a una condición

específica

Etiquetado: Contenido– designación precisa

de genero, especie y cepa. Número mínimo de

bacterias viables al final del la vida comercial

del producto. Condiciones de almacenamiento.

Contactos corporativos e información al

consumidor.

ALIMENTO PROBIOTICO

CRITERIOS PARA

LA SELECCIÓN

DE PROBIÓTICOS

PROBIÓTICOS: ASPECTOS NO CIENTÍFICO-MÉDICOS

MERCADOS, PUBLICIDAD…

LEGISLACION

SENSIBILIDAD SOCIAL/ETICA y BULOS

ALIMENTOS fortalecidos E INGREDIENTES

SUPLEMENTOS NUTRICIONALES

Deshidratados en bolsas o cápsulas

LOS PROBIÓTICOS SON ENTES COMPLEJOS Y HAY GRAN DIVERSIDAD DE CEPAS

PRESENTACIÓN COMERCIAL

FARMA y MEDIANAS ESPECIALIZADAS MEDIANAS Y MULTINACIONALES ALIM

FUERTE IMPLICACIÓN EN I+D (Salud)

Lactobacillus spp: L. acidophilus, L. amyloborus, L. casei, L. crispatus,

L. delbruekii subespecie bulgaricus, L. gallinarum, L. gasseri, L.

johnsonii, L. paracasei, L. plantarum, L. reuteri, L. rhamnosus.

Bifidobacterium spp: B. adolescentis, B. animalis (B. Lactis), B. bifidum,

B. breve, B. infantis, B. longum.

Otras bacterias acidolácticas: Enterococcus faecalis, E. faecium,

Lactococcus lactis, Leuconostoc mesenteroides, Pediococcus acidilactici,

Sporolactobacillus inulinus, Streptococcus thermophilus.

Bacterias no acidolácticas: Bacillus cereus variedad toyoi, Escherichia

coli cepa nissle, Propionibacterium freudenreichii, Scaromices

cerevisiae.

MICROORGANISMOS UTILIZADOS COMO

PROBIÓTICOS

LEGISLACIÓN Seguridad

Seguridad:

FDA (EEUU): “generally recognized as safe” (GRAS) those food ingredients (including microorganisms) which were commonly used in food (prior to January 1, 1958), or by scientific procedures evaluated by qualified experts.”(1)

EFSA (Europa) QPS(Qualified Presumption of Safety) (2)

FAO/WHO.- recomendaciones (3)

1) Food and Drug Administration, Food Substances Affirmed As Generally Recognized As Safe In Feed and

Drinking Water of Animals; Hydrophobic Silica, Daily Journal of the United States Government, 61, 43451, 1996.

2) http://www.efsa.europa.eu/en/topics/topic/qps.htm

3) Araya, M, Morelli, L, Reid, G, Sanders, ME, Stanton, C, Pineiro, M, Ben Embarek, P. Guidelines for the

Evaluation of Probiotics inFood. Food and Agriculture Organization of the United Nations, World Health

Organization. 1-11. 2002. London, Ontario, Canada

LEGISLACION Beneficios

Nº Expedientes NO APROBADOS: ≈260

• EU recoge las listas de atributos autorizados y no autorizados

• ≈100% FRACASO HASTA HOY: Solo 2 probioticos han tenido éxito

Live cultures in yoghurt or fermented

milk improve lactose digestion of the

product in individuals who have

difficulty digesting lactose. In order to

bear the claim, yoghurt or fermented

milk should contain at least 108

C F U s / g of live starter

microorganisms (Lactobacillus

delbrueckii ss bulgaricus &

Streptococcus thermophilus).

EFSA / Atributos funcionales probióticos

Atributos Funcionales aprobados

LEGISLACION Beneficios

Principales Argumentos:

- Relación dosis/efecto

- Biodisponibilidad

- Mecanismos de acción

- Suficientes datos (en algunos expedientes) sobre efecto en

modelos de enfermedad, pero falta de datos sobre el efecto

en individuos sanos (disminución de riesgo de enfermedad)

By Pass…

With the upgraded Propionibacterium freudenreichii W200 the following

8 EFSA health claims can be made:

• Vitamin B12 contributes to the reduction of tiredness and fatigue

• Vitamin B12 contributes to the normal function of the immune system

• Vitamin B12 contributes to normal functioning of the nervous system

• Vitamin B12 contributes to normal psychological function

• Vitamin B12 contributes to normal energy-yielding metabolism

• Vitamin B12 contributes to normal red blood cell formation

• Vitamin B12 contributes to normal homocysteine metabolism

• Vitamin B12 has a role in the process of cell division

Nuevos probióticos serían además Nuevos Alimentos

Novel bacterium to treat and prevent intestinal inflammatory diseases

(Faecalibacterium prautsnitzii).

There is no documented history of use in food before, hence Novel Food

Regulation (EC) No 258/97 is applied

EFSA / Health Claims for Probiotics

EFSA slams door on probiotics Health Claim (…again)http://www.nutraingredients.com/Regulation/EFSA-slams-door-on-probiotic-health-

claims-again-Prunes-pass

Jun 2012

Hopes that the resubmission of 74 probiotic health dossiers would win a sector-first

claim in the EU have been dashed after the European Food Safety Authority (EFSA)

held its earlier line and unanimously rejected them all.

SENSIBILIDAD SOCIAL/ETICA

http://blogs.20minutos.es/el-nutricionista-de-la-general/tag/efsa/(sin fecha)…En resumen: Los probióticos no han obtenido el consentimiento científico

http://www.elconfidencial.com/alma-corazon-vida/2012/07/05/la-batalla-de-los-probioticos-101340/

05/07/2012 … Pero lo cierto es que la comunidad científica no ha llegado a un consenso sobre el tema, y hay numerosas voces críticas con sus supuestos beneficios… tendrían una gran parte de responsabilidad en la epidemia de obesidad que afecta principalmente a los niños.

Un grupo de investigadores del Instituto de Agroquímica y Tecnología de Alimentos (IATA), dependiente del CSIC, publicó, también en 2009, un artículo en la revista ACTA Pedriática, en el que afirmaban que las evidencias científicas “demuestran una relación entre la composición de la microbiota intestinal y la obesidad”

Bulos comunes sobre probióticos

• “Si tu niño toma Lactobacillus casei deja de producirlo, creando una dependencia del producto comercial X”

• “Los probióticos engordan” (Prof. Didier Raoult)

Lectins

MAMPs:LTA’sLPSPGNCpGsEPS

TLR (1,2,4,6,9) + coreceptors

TLR 5

Flagellin

EGFR

p40 and p75

EF-Tu

GroEL

SlpA

DC-SIGN

PRRs?Lectins ?

Probiotic

Host cell

EFECTORES BACTERIANOS QUE INTERACCIONAN CON EL HUESPED

PGN

MDP

Anti-apoptosisTJDefensinsCyto-/Chemokines Cyto/Chemokines

Signal transduction

Ensayos preclínicos en ratón

Tratamiento con probióticos*: inhibición y retardo del crecimiento de carcinoma hepatocelular en ratones al inhibir angiogénesis reprimiendo IL-17

* Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), Escherichia coli Nissle 1917 (EcN) and heat-inactivated VSL#3 (1:1:1)

Li et al., Probiotics modulated gut microbiota suppresses hepatocellular carcinoma growth in

mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Mar 1;113(9):E1306-15. doi: 10.1073/pnas.1518189113.

Epub 2016 Feb 16.

PARADOJA ACTUAL DE LOS PROBIÓTICOS

SOLUCIONES

Consolidar Evidencias Científicas1

2 Confección de listas de probióticos

por expertos (¿con niveles de

evidencia/ recomendaciones?)

Poner en conocimiento de

profesionales de la salud,

ciudadanos y autoridades

3

NIVELES DE EVIDENCIA“Evidence based Medicine”, scores according to levels of experimental evidence:

Patricia B. Burns, Rod J. Rohrich and Kevin C. Chung, The Levels of Evidence and their role in

Evidence-Based Medicine Plast Reconstr Surg. 2011 July ; 128(1): 305–310.

doi:10.1097/PRS.0b013e318219c171

Level Type of evidence

1A Revisión sistemática (con homogeneidad) de Ensayos Clinicos Aleatorizados (RCTs)

1B RCT (con intervalo de confianza estrecho)

1C Estudio todo o nada (cohorte)

2A Revisión sistemática (con homogeneidad) de estudios de cohorte

2B Estudio de cohort individual (o RCT de baja calidad, p. ej. <80% follow-up)

2C “Outcomes” research; Estudios ecológicos

3A Revisión sistemática de estudios caso-control (con homogeneidad)

3B Estudio de caso-control individual

4 Series de casos, o estudios de cohort o caso-control de poca calidad

5 Opinión de expertos sin plateamiento crítico o basado en investigación de fisiología en

laboratorio o en “principios primarios”

*From the Centre for Evidence-Based Medicine, http://www.cebm.net.

Levels of Evidence for Therapeutic Studies*

NIVELES DE EVIDENCIA

LISTAS QUE RECOPILAN EVIDENCIAS CIENTÍFICAS A FAVOR DEL USO DE PROBIÓTICOS

• Williams (2010) Probiotics. AmJHealth SystPharm 2010, 67(6):449-458.

• Floch et al., (2011) Recommendations for probiotic use-2011 update. J Clin Gastroenterol 45(71)

• Guarner et al. (2011) Probioticos y Prebioticos. In: Global Guidelines.Edited by World Gastroenterology Organization http://www.worldgastroenterology.org/assets/export/userfiles/2012%20Probiotics_NEW%20FINAL_sp.pdf

• Merenstein (2012) Probiotics for GI Health in 2012: Issues and Updates. In: Primary Issues. Edited by Network PC. https://4d.primarycarenet.org/PI161/PI161_Probiotics_article.pdf; 2012

GUIA DE LA WGO

http://www.worldgastroenterology.org/guidelines/global-guidelines/probiotics-and-

prebiotics/probiotics-and-prebiotics-spanish

EJEMPLO

Conclusiones

• Errores comunes:

– Considerar los probióticos en conjunto

– No distinguir cepas dentro de una especie

– Consultar internet sin filtrar evidencias

• Consulten guías confeccionadas por profesionales y actualizadas

• Los probióticos están en la interfase entre alimentos y fármacos... también a nivel de reglamentación

MUCHAS GRACIAS

Internet Hoaxes (canular-bobard) and counter-information

• “If your child takes Lactobacillus casei, thenhe/she will not produce it any more and therefore will get a dependence from thecommercial product X”

• “Probiotics make you fat!” (Didier Raoult)

Internet WEBs :

…This scientific results

published in a prestigious

journal confirm our suspected

fears..

…This “active and alive

bacteria”(according to

Dannone) are the same that

farmers use for a long time to

make farm animals gain

weight faster (up to 10%)

Therefore, Dannone incite

us to grow our children like

chickens or porks

Arguments given by D. Raoult:

1) Obese have a different microbiota, with greater proportion of Firmicutes

than normal persons, therefore, probiotics (Lactobacillus y

Bifidobacterium) that are Firmicutes will increase their populations and

could favour obesity.

2) Massive use of probiotics in chicken and pork farms- A significant increase

of 10% in weight gain during growth.

3) Some studies have demonstrated weight increase in children that received

Lactobacillus rhamnosus, independently from the disease this probiotic was

prescribed for (Guandalini et al 2000).

FALSE SYLLOGISM

Arguments given by D. Raoult:

1) Obese have a different microbiota, with greater proportion of Firmicutes than

normal persons, therefore, probiotics (Lactobacillus y Bifidobacterium) that

are Firmicutes will increase their populations and could favour obesity.

2) Massive use of probiotics in chicken and pork farms- A significant increase

of 10% in weight gain during growth.

3) Some studies have demonstrated weight increase in children that received

Lactobacillus rhamnosus, independently from the disease this probiotic was

prescribed for (Guandalini et al 2000).

Weight Gain in Farms:

NO FAT, But Muscle

It is a Healthy Growth

parameterArguments given by D. Raoult:

1) Obese have a different microbiota, with greater proportion of Firmicutes than

normal persons, therefore, probiotics (Lactobacillus y Bifidobacterium) that

are Firmicutes will increase their populations and could favour obesity.

2) Massive use of probiotics in chicken and pork farms- A significant

increase of 10% in weight gain during growth.

3) Some studies have demonstrated weight increase in children that received

Lactobacillus rhamnosus, independently from the disease this probiotic was

prescribed for (Guandalini et al 2000).

Arguments given by D. Raoult:

1) Obese have a different microbiota, with greater proportion of Firmicutes than

normal persons, therefore, probiotics (Lactobacillus y Bifidobacterium) that

are Firmicutes will increase their populations and could favour obesity.

2) Massive use of probiotics in chicken and pork farms- A significant increase

of 10% in weight gain during growth.

3) Some studies have demonstrated weight increase in children that

received Lactobacillus rhamnosus, independently from the disease this

probiotic was prescribed for (Guandalini et al 2000).

Guandalini, S., L. Pensabene, M. A. Zikri, J. A. Dias, L. G. Casali, H. Hoekstra, S. Kolacek, K. Massar, D. Micetic-Turk, A.

Papadopoulou, J. S. de Sousa, B. Sandhu, H. Szajewska, and Z. Weizman. 2000. Lactobacillus GG administered in oral

rehydration solution to children with acute diarrhea: a multicenter European trial. J Pediatr Gastroenterol Nutr 30:54-60.

Weight Gain after Diarrhoea:

Less Dehydration and

shortening diarrhoea duration