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Rendimiento de la biopsia intraoperatoria por congelación en el estudio del linfonodo centinela en cáncer de mama*

Drs. JAIME JANS B.1, NICOLÁS ESCUDERO M.4, FELIPE LEÓN F.1, AUGUSTO LEÓN R.1, FRANCISCO DOMÍNGUEZ C.1, IGNACIO GOÑI E.1, NICOLÁS DROPPELMANN M.1, CÉSAR SÁNCHEZ R.2, DAVID ODDÓ B.3, PAULINA ALONSO V.4, FELIPE IBÁÑEZ M.4, MAURICIO CAMUS A.1

1 Departamento de Cirugía Oncológica.2 Departamento de Hematología-Oncología.3 Departamento de Anatomía Patológica.4 Facultad de Medicina. PontificiaUniversidadCatólicadeChile. Santiago,Chile.

Abstract

Intraoperative frozen section of the sentinel lymph nodes in breast cancer

Introduction:Thesentinellymphnode(SN)biopsyhasbecomethestandardtechniqueforstagingtheaxillaryinvolvementinbreastcancer.Theintraoperativediagnosisoflymphnodemetastaticinvolvementcanimmediatelydecidetheneedforaxillarydissection.ThemainobjectiveofthisstudywastodeterminetheaccuracyofintraoperativefrozensectionintheinvestigationofmetastasesintheSN,inpatientswithbreastcancer,between1999and2011.Materials and Methods:Aretrospectivestudyofpatientsoperatedforinvasivebreastcancer,inwhichtheSNwasstudiedwithintraoperativefrozensection.Results:503pa-tientsbiopsywasperformedwithintraoperativefrozensection.Onehundredfifty-four(30.6%)patientshadmetastasesintheSN,ofthese103(66.9%)weredetectedonfrozensection.Nosignificantdifferenceintheabilitytodetectmetastasesfortumorsupto2cmandtumorsmorethan2cmwasobserved(p=0.86).Thesensitivity,specificity,positivepredictivevalue(PPV)andnegativepredictivevalue(NPV)offrozensectionfordetectionofmetastases in theSNwas66.9%,99.7%,99%and87%,respectively.Conclusions:TheaccuracyofintraoperativebiopsyfordetectionofmetastasesintheSNinourcenteriscomparabletothatdescribedintheliterature,beingeffectiveonlyfortheinvestigationofmacrometastases(MA).GiventhelowfrequencyofmetastasesintheSNintumorsupto2cm,associatedwitharelativelyhighnumberofmicro(MI)andsubmicrometastasis(SM)andfalsenegatives,itseemsthatinthesetumorsintraoperativebiopsyisunnecessary.

Key words:Breastcancer,sentinellymphnodebiopsy,frozensection,intraoperativeevaluation.

Rev.ChilenadeCirugía.Vol65-Nº2,Abril2013;pág.115-120ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN

*Recibidoel9deseptiembrede2012yaceptadoparapublicaciónel27deoctubrede2012.

Losautoresdeclarannotenerconflictodeinterés.

Correspondencia: Dr. Mauricio Camus A. Marcoleta352,Santiago,Chile.Fax:(2)639-6395 mcamus@med.puc.cl

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Introducción

Elestudiodellinfonodocentinela(LC)esenlaactualidad la técnica estándar de referencia paradeterminar el compromiso de los linfonodos axi-lares,en lospacientesconcáncerdemama1-4, con morbilidadmuchomenorqueladisecciónaxilar5-9. La evaluación intraoperatoria del LC con biopsiapor congelación, permite determinar el compromiso metastásico durante lamisma intervención quirúr-gica, permitiendo continuar con la disección axilar terapéuticasielLCpresentametástasis,evitandoasíla necesidad de una segunda operación. El estudio de labiopsia intraoperatoriapor congelaciónes elmétodomáscomúnmenteutilizado,sinembargo,lamejortécnicadeevaluaciónanatomopatológicanosehaestandarizado10,11. Las guías de la Sociedad Ame-ricanadeOncologíaClínica(ASCO)delaño2005,paralaevaluaciónintraoperatoriadellinfonodocen-tinela,indicanqueapesardelriesgodedestruccióntisular del linfonodo centinela con el estudio porcongelación, pareciera ser el método de elecciónparacirujanosypatólogosconexperiencia12.

Los resultadosde labiopsia intraoperatoriaporcongelación,handemostradoservariados,concer-tezaysensibilidadglobalescercanasa90%y68%,respectivamente,siendoestascifrasmayoresenloscasos demacrometástasis (MA) que en lasmicro(MI)ysubmicrometástasis(SM),enlasquelosre-sultadossondeficientesypococonfiables13.

Elobjetivogeneraldeesteestudiofuedetermi-narelrendimientodelabiopsiaintraoperatoriaporcongelaciónenlapesquisademetástasisenelLC,realizadoapacientesconcáncerdemamainvasor.

Losobjetivosespecíficosfueron:• Establecer el compromiso metastásico axilar

segúneltamañotumoral.• Determinareltipodemetástasis(MA,MIoSM)

segúneltamañotumoral.• Establecerlacapacidaddepesquisademetástasis

axilaressegúntamañotumoral.• Establecer la sensibilidad, especificidad, VPP

yVPNde labiopsia intraoperatoriaporconge-laciónenlapesquisademetástasisenelLCenformaglobalyparaMA,MIySM.

Material y Método

DiseñoEstudiodepruebasdiagnósticas.Revisiónretros-

pectivaderegistroprospectivo.

PacientesSe incluyó a todas las pacientes operadas por

cáncer de mama invasor entre mayo de 1999 ydiciembre de 2011 en el Hospital Clínico de laPontificiaUniversidadCatólicadeChile,enqueserealizóbiopsiadelLC,conestudiointraoperatorioporcongelacióndelmismo.Labiopsiadiferidaserealizó con cortes seriados con tinción de Hema-toxilinayEosinayestudiodeinmunohistoquímicapara pancitoqueratinas. La técnica de biopsia delLC empleada en la mayoría de las pacientes fuela técnicamixta (linfocintigrafíacon inyeccióndeNanoscint® marcado con Tecnecio99m, con uso de sonda intraoperatoria detectora de radiactividad ytintaazulpatenteal1%).Laspacientesenlasque

Resumen

Introducción:Labiopsiadel linfonodocentinela(LC)sehaconvertidoenla técnicaestándarparaestadificarelcompromisoaxilarenelcáncerdemama.Eldiagnósticointraoperatoriodelcompromisometas-tásicodellinfonodopermitedecidirenformainmediatalanecesidaddedisecciónaxilar.ElobjetivogeneraldeesteestudiofuedeterminarelrendimientodelabiopsiaintraoperatoriaporcongelaciónenlapesquisademetástasisenelLC,enpacientesconcáncerdemama,entre1999y2011.Material y Métodos: Estudio retrospectivodelaspacientesoperadasporcáncerdemamainvasor,enqueserealizóbiopsiadelLC,conestudio intraoperatorio por congelación. Resultados:503pacientesconbiopsiadelLCconestudiointrao-peratorio.Cientocincuentaycuatro(30,6%)pacientestuvieronmetástasisenelLC,deestos103(66,9%)fuerondetectadasenlabiopsiarápida.Nohubodiferenciassignificativasenlacapacidaddedetecciónparalostumoresdehasta2cmylostumoresmayoresde2cm(p=0,86).Lasensibilidad,especificidad,valorpredictivopositivo(VPP)yvalorpredictivonegativo(VPN)delabiopsiaintraoperatoriaparaladeteccióndemetástasisenelLCfuede66,9%,99,7%,99%y87%,respectivamente.Conclusiones: El rendimiento obtenidoescomparablealdescritoenlaliteratura,siendoefectivasóloparalapesquisademacrometástasis(MA).DadalabajafrecuenciademetástasisenelLCentumoresdehasta2cm,asociadoaunnúmerorelati-vamentealtodemicro(MI)ysubmicrometástasis(SM)ydefalsosnegativos,nospareceque,enestoscasos,lautilizacióndelabiopsiaintraoperatoriadelLCesinnecesaria.

Palabras clave: Cáncerdemama,linfonodocentinela,biopsiaporcongelación,evaluaciónintraope-ratoria.

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elLCnofueestudiadoconbiopsiaintraoperatoriafueronexcluidas.

FuentesLos datos se recolectaron de los registros de

fichas clínicas y registros de biopsias del Depar-tamento de Anatomía Patológica de la PontificiaUniversidadCatólicadeChile.

VariablesSerealizóunaplanillaExcelconlosdatoscon-

siderando:edad,tamañotumoral,histología,resul-tadosdebiopsia intraoperatoriaporcongelaciónydiferida,presenciadeMA,MIySM.SeconsideróMAaquellasmayoresde2mm,MIaquellasmayo-resde0,2mmyhasta2mmySMaquellasdehasta0,2mm.

Análisis estadísticoParaelanálisisestadísticoseutilizóelprograma

StatcalcV.6.Serealizóestadísticadescriptiva.Paracomparar pruebas, se realizó pruebas de hipótesisparamétricasynoparamétricassegúnladetermina-cióndenormalidad.Secalculólasensibilidad,espe-cificidad,VPPyVPNylasrazonesdeprobabilidadpositivaynegativadelabiopsiaintraoperatoriaporcongelación considerando como estándar de oroel resultado de la biopsia diferida del mismo. Seconsideróestadísticamentesignificativounniveldeconfianzadel95%conunvalorp<0,05.

Resultados

Duranteelperíodoanalizado,a717pacientesselesrealizóbiopsiadelLC.Deéstas,en528(73,6%)sehizobiopsiaintraoperatoria.En25casoselestu-diodelLCfuerealizadoenpacientesconcarcinomain situalasqueselesrealizómastectomíatotalcon

o sin reconstrucción mamaria inmediata, siendo negativoentodasellas,motivoporelcualseexclu-yerondeestarevisión,considerandoparaelanálisissólolos503casosdecarcinomainvasor.

Lamedianadeedadfuede56años(rango29-89años). La histologíamás frecuente fue carcinomaductalinvasoren418pacientes(83,1%),seguidodecarcinomalobulillarinvasoren34pacientes(6,8%).El restode lashistologíascorrespondióacarcino-mamixto = 12 pacientes, tubular = 12 pacientes,papilar = 11 pacientes, mucinoso = 9 pacientes,medular=6pacientesysarcomatoide=1paciente.

Ciento cincuenta y cuatro pacientes (30,6%),tuvieronmetástasisenelLC,existiendounaumentodelaproporciónprogresivaenrelaciónaltamañotu-moral(Tabla1).Deloslinfonodospositivosencon-tradosporbiopsiadiferida,103/154(66,9%)fuerondetectadasenlabiopsiaintraoperatoria(Tabla2).

DadoelbajonúmerodecasoscontumoresTmic-T1ayT3-T4,agrupamosalaspacientesenaquellascontumoresdehasta2cm(T1)(335pacientes)ytumoresmayoresde2cm(168pacientes).Elcom-promisodelLCfuede22,1%(74/333)yde47,6%(80/168), respectivamente (p = 0,000000008). LaproporcióndedeteccióndemetástasisdelLCenlabiopsiaintraoperatoriaparalostumoresdehasta2cmfuede67,6%yparalostumoresmayoresde2cmfuede66,3%,sinencontrardiferenciasestadís-ticamentesignificativas(p=0,86).

ElcompromisolinfonodalestuvodadoporMAen103casos,porMIen21casosySMen30casos.El porcentaje dedetecciónde la biopsia intraope-ratoriaporcongelaciónparalasMAfuede90,3%(93/103), para lasMI de 33,3% (7/21) y para lasSM de 10% (3/30), lo quemostró una capacidaddedeteccióndeMAestadísticamente significativa(p<0,0001).

Tabla 1. Número de pacientes con linfonodo centinela positivo, según estadio tumoral (T) y estratificado por tamaño de la metástasis

Tamaño tumoral (T)

n Linfonodo centinela positivo en biopsia diferidaMA MI SM Total %

T1mic 28 0 0 0 0 0,00

T1a 27 3 1 0 4 14,81

T1b 86 10 2 5 17 19,77

T1c 194 34 7 12 53 27,32

T2 151 46 11 12 69 45,70

T3 15 8 0 1 9 60,00

T4 2 2 0 0 2 100,00

Total 503 103 21 30 154 30,62MA=Macrometástasis,MI=Micrometástasis,SM=Submicrometástasis.

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Tabla 5. Tabla de contingencia de resultados de biopsia intraoperatoria y biopsia definitiva

en los casos con MI y SM en el LC

Biopsia definitiva(+) (-) Total

Biopsia intraoperatoria

(+) 10 1 11(-) 41 451 492

Total 51 452 503Sensibilidad=19,6%,Especificidad=99,8%,VPP=91%yVPN=91,2%.

Tabla 2. Pacientes con linfonodo centinela positivo y proporción de detección a través de biopsia

intraoperatoria, distribuidos según estadio T

Estadio T Pacientes con LC (+) en biopsia diferida

Pacientes con LC (+) en biopsia IO

n %

T1mic 0 0 0

T1a 4 4 100

T1b 17 10 58,8

T1c 53 36 67,9

T2 69 45 65,2

T3 9 6 66,7

T4 2 2 100

Total 154 103 66,9LC(+)=Linfonodocentinelapositivo,IO=intraoperatoria.

Tabla 3. Tabla de contingencia de resultados de biopsia intraoperatoria y biopsia definitiva

en los casos con metástasis en el LC

Biopsia definitiva(+) (-) Total

Biopsia intraoperatoria

(+) 103 1 104(-) 51 348 399

Total 154 349 503Sensibilidad=66,9%,Especificidad=99,7%,VPP=99%yVPN=87%.

Tabla 4. Tabla de contingencia de resultados de biopsia intraoperatoria y biopsia definitiva

en los casos con MA en el LC

Biopsia definitiva(+) (-) Total

Biopsia intraoperatoria

(+) 93 0 93(-) 10 400 410

Total 103 400 503Sensibilidad=90,3%,Especificidad=100%,VPP=98,9%yVPN=97,6%.

Lasensibilidad,especificidad,VPPyVPNdelabiopsiaintraoperatoriaparaladeteccióndemetás-tasisenelLCfuede66,9%,99,7%,99%y87%,respectivamente,ylarazóndeprobabilidadpositiva(RPP) y la razón de probabilidad negativa (RPN)fueronde233,4y0,33;respectivamente(Tabla3).Alestratificarsegúneltamañodelasmetástasisenel LC, la sensibilidad, especificidad,VPP yVPNde la biopsia intraoperatoria para la detección deMAfuede90,3%,100%,98,9%y97,6%,respec-tivamenteyparaMIySM(agrupadas)de19,6%,99,8%, 91% y 91,2%, respectivamente (Tablas 4y5).

Discusión

ElobjetivodelestudiointraoperatoriodelLCeslaidentificacióndemetástasisenelmismoactoqui-rúrgico,permitiendoladisecciónaxilarsubsecuentesinnecesidaddeunasegundaoperación.Losméto-dosmásdifundidosparaelestudio intraoperatoriodelLCsonlabiopsiaporcongelaciónylaimprontacitológica.Sibien sus resultadosdependende losdistintos centros, sus sensibilidades sehandescri-to equivalentes14. En nuestro centro realizamos elestudio intraoperatorio por congelación a la gran mayoría de las pacientes, luego de que logramosestablecerelestudiodelLCcomounestándarenlaestadificaciónaxilardenuestraprácticaquirúrgica15. AquellaspacientessinbiopsiaintraoperatoriadelLCcorrespondenensumayoríaaaquellasalasqueselesrealizódisecciónaxilarcomopartedelprocesodevalidacióndelatécnica.

Encontramosuncompromisolinfonodalsimilar

aldeotrosestudios(30,6%)ysecorrelacionóconelaumentodeltamañotumoral.Paratumoresdehasta2 cm, el compromiso linfonodal fue significativa-mentemenor que para tumoresmayores de 2 cm(22,1%y47,6%,p=0,000000008),sinembargo,elporcentajededeteccióndemetástasisatravésdelabiopsiaintraoperatoriafuesimilar,loquedifieredeotros estudios16-18. Al comparar los resultados por el tamañodelasmetástasis,encontramosquelasen-sibilidadparalasMAfuesignificativamentemayorqueparalasMIySM(agrupadas)(90,3%y19,6%,p<0,0001)loquehasidoreportadoenformacasiconstanteporotrosautores,resaltandoelbajorendi-miento del estudio intraoperatorio para la detección deestasúltimas.Cipollaycols16,en364pacientes

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reportaron una sensibilidad de 74%. La sensibi-lidad por tamaño tumoral fue de 57,1%, 69,2%y86,1%respectivamente,paratumoresT1a/b,T1cyT2/3,concorrelaciónestadísticamentesignificativa(p<0,01).LadeteccióndeMAyMIfuede90,4%y12,5%,respectivamente.Liuycols13,analizaronretrospectivamentelosresultadosdelabiopsiarápi-daporcongelaciónen326pacientes.Lasensibilidadglobalfuede60,6%ylaespecificidadde100%.Lasensibilidad fue significativamentemás baja en elgrupodeMIySMencomparaciónalgrupodeMA(28,9%vs80,3%p<0,0001).Además realizaronunmetaanálisis con 47 estudios incluido el suyo.Lasensibilidadglobal fuede73%(94%paraMAy40%paraMIySM)ylaespecificidadde100%.Conrespectoalaespecificidad,ennuestroestudio,nofue100%debidoauncasofalsopositivoenquelabiopsia intraoperatoriaporcongelación informómetástasisdecarcinoma,quenofuecorroboradoenlabiopsiadiferida,loquepuededeberseapérdidadelmaterialdebiopsiaen la tomademuestraporcongelación.

El impactoclínico terapéuticode los falsosne-gativosen labiopsia intraoperatoriaparecenosertanrelevante,segúnalgunosreportes.Geertsemaycols19,en879pacientesevaluaronelimpactoclínicodelosfalsosnegativosenlabiopsiaintraoperatoriapor congelación.El compromiso linfonodal axilarexistióen40,8%deloscasos.Lasensibilidadob-tenida para el estudio intraoperatorio del LC fuede56,9%y los falsosnegativosde43,1%.De losfalsosnegativosquefueronadisecciónaxilar,sóloenel15%seencontraron linfonodosmetastásicosadicionales.Lasobrevidaa5añosdelospacientesconfalsosnegativosenlabiopsiaporcongelaciónfuede90%comparadoconun94%deaquellosquenotuvieronmetástasisaxilares.Canaveseycols20, evaluaronlanecesidadderealizarelestudiointrao-peratorioporcongelacióndelLCen395pacientesT1N0.Encontraronquelanecesidaddeunasegundaintervenciónparaladisecciónaxilarterapéuticaenelgruposinbiopsiaintraoperatoriaeracomparablealgrupoconestudio intraoperatorio(11,6y8,4%,respectivamente), concluyendoque laomisióndelestudio intraoperatorio en estos pacientes era segura.

RecientementeelAmericanCollegeofSurgeonsClinicalOncologyGroup (ACOSOG) en su estu-dio Z001121, mostró que no hubo beneficio en ladisección axilar de mujeres en que se les realizótratamientoconservador,conaxilanegativaclínica-menteyhastadosLCpositivos,loqueponeendudalanecesidadderealizaraestaspacientesladisecciónaxilarterapéuticaymásaún,lanecesidadderealizarel estudio intraoperatorio del LC a pacientes con tumorespequeñosysinlinfonodosaxilaresclínica-mentedetectables22,23.

Conclusiones

ElrendimientodelabiopsiaintraoperatoriaparaladeteccióndemetástasisenelLCennuestrocen-troescomparablealdescritoenlaliteratura,siendoefectivo sólo para la pesquisa demacrometástasis(MA).DadalabajafrecuenciademetástasisenelLCentumoresdehasta2cm,asociadoaunnúmerorelativamentealtodeMIySMydefalsosnegativos,nosparecequeenestostumoreslautilizacióndelabiopsiaintraoperatoriadelLCesinnecesaria.Estaconducta es concordante con las recomendaciones posteriores a los resultados del American College ofSurgeonsOncologyGroup(ACOSOG)Z0011.

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