SINDROME ANTIFOSFOLIPIDOS Generalidades & Casos Clínicos José Fernando Molina, MD Clínica Las...

SINDROME SINDROME

ANTIFOSFOLIPIDOSANTIFOSFOLIPIDOS

Generalidades &Generalidades &

Casos ClínicosCasos Clínicos

José Fernando Molina, MDJosé Fernando Molina, MD

Clínica Las Américas,Clínica Las Américas,

MedellínMedellín

jfmolina@epm.net.cojfmolina@epm.net.co

SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO

Generalidades & Casos Clínicos

Contenido:

• Enfoque clínico y diagnóstico

• Tratamiento

• Casos clínicos

PÉRDIDA FETALPÉRDIDA FETALNomenclaturaNomenclatura

Pre-embrionariaPre-embrionaria Concepción – 4° semanaConcepción – 4° semana

EmbrionariaEmbrionaria 5° a 9° semana5° a 9° semana OrganogénesisOrganogénesis

FetalFetal 10° semana – nacimiento10° semana – nacimiento Crecimiento / desarrolloCrecimiento / desarrollo 30 – 40% PF aPL (+)30 – 40% PF aPL (+)

NeonatalNeonatal

SAF – Espectro clínicoSAF – Espectro clínicoSAF – Espectro clínicoSAF – Espectro clínico

1.1. Asintomático con aPL +Asintomático con aPL +

2.2. SAF SAF morbilidad obstétrica morbilidad obstétrica

3.3. SAF SAF evento vascular evento vascular

4.4. SAF catastróficoSAF catastrófico

5.5. Otras manifestaciones no trombóticasOtras manifestaciones no trombóticas

variablevariable

SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOCriterios de Clasificación

Criterios clínicos: Trombosis vascular Morbilidad obstétrica

Criterios serológicos: aCL* IgG ó IgM + AL* + Anti 2 GP1* + (IgG o

IgM)*2 determinaciones, 12 semanas

Miyakis S, et al. J Thromb Haemost 2006

SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOCriterio obstétricoCriterio obstétrico

> 1 muerte fetal (> semana 10)> 1 muerte fetal (> semana 10)

> 1 muerte prematura (< sem 34) por:> 1 muerte prematura (< sem 34) por:

Pre-eclamsia severa/eclamsia Pre-eclamsia severa/eclamsia

Insuficiencia placentariaInsuficiencia placentaria

> 3 pérdidas embrionarias (< sem 10)> 3 pérdidas embrionarias (< sem 10)

Síndrome antifosfolípidoEspectro clínico

Eventos vasculares Venoso (+ frecuente) Arterial (SNC) Microangiopatía

Lesión valvular (endocardio) Hematológico (Tc/AH) Otras

Eventos vasculares Venoso (+ frecuente) Arterial (SNC) Microangiopatía

Lesión valvular (endocardio) Hematológico (Tc/AH) Otras

TrombosisTrombosis

Espectro clínicoEspectro clínico

ValvulopatíasValvulopatías

UlcerasUlcerasMielitis

transversaMielitis

transversa

Livedoreticularis

Livedoreticularis

AHAIAHAI

VasculopatíaVasculopatía

MigrañaMigrañaCoreaCorea

TrombosisTrombosis

TrombocitopeniaTrombocitopenia

aCLaL

aCLaL

MorbilidadobstétricaMorbilidadobstétrica

Síndrome antifosfolípidoSíndrome antifosfolípidoSignificado clínico – Riesgo trombóticoSignificado clínico – Riesgo trombótico

aPL Título Isotipo (lgG) Subclase (lgG2) Duración + Dependencia 2GP1

Historia pasada evento trombótico (recurrencia) Pérdida fetal previa Trastornos protrombotícos (LES, SN, DM) Fx. ambientales, genéticos, étnicos Fx. de riesgo para trombosis:

Arterial (HTA, HL, tabaquismo, HC) Venosos (ACO, TRH, SERM, embarazo, Qx.)

Presencia resistencia proteína C activada

aPL Título Isotipo (lgG) Subclase (lgG2) Duración + Dependencia 2GP1

Historia pasada evento trombótico (recurrencia) Pérdida fetal previa Trastornos protrombotícos (LES, SN, DM) Fx. ambientales, genéticos, étnicos Fx. de riesgo para trombosis:

Arterial (HTA, HL, tabaquismo, HC) Venosos (ACO, TRH, SERM, embarazo, Qx.)

Presencia resistencia proteína C activada

Criterios Dx SAFCriterios Dx SAFCriterios Dx SAFCriterios Dx SAF

Títulos anti cardiolipina

Anti cardiolipina IgA

Anti protrombina

Anti anexina

Anti fosfatidilcolina

Anti fosfatidilserina

Anti fosfatidiletanolamina

Títulos anti cardiolipina

Anti cardiolipina IgA

Anti protrombina

Anti anexina

Anti fosfatidilcolina

Anti fosfatidilserina

Anti fosfatidiletanolamina

No aceptadosNo aceptados

TRATAMIENTO SAFTRATAMIENTO SAF

Asintomático con aPL Asintomático con aPL +

Pérdida fetalPérdida fetal

TrombosisTrombosis

Trombocitopenia / AHTrombocitopenia / AH

Otras manifestacionesOtras manifestaciones

VariableVariable

MANEJO PÉRDIDA FETAL por aPLMANEJO PÉRDIDA FETAL por aPL

Objetivo:Objetivo: Embarazo a términoEmbarazo a término

No morbilidad maternofetalNo morbilidad maternofetal

Información disponible:Información disponible: Estudios pequeños retrospectivosEstudios pequeños retrospectivos

No: Estudios prospectivos controlados No: Estudios prospectivos controlados

aleatorizadosaleatorizados

¿ Tratamiento óptimo ?¿ Tratamiento óptimo ?

aPL y EMBARAZO aPL y EMBARAZO Bases del tratamientoBases del tratamiento

Suprimir sistema inmune:Suprimir sistema inmune:

PDN, IGIVPDN, IGIV

Prevenir trombosis:Prevenir trombosis:

ASA, heparinaASA, heparina Mejorar flujo placentario: Mejorar flujo placentario:

( rel. TXA( rel. TXA22/PGI/PGI22))

ASAASA

PÉRDIDA FETAL por aPLTratamiento

ASA

Heparina + ASA

Esteroides + ASA

Heparinas + ASA + Esteroides

Gamaglobulina ± heparina

ASA

Heparina + ASA

Esteroides + ASA

Heparinas + ASA + Esteroides

Gamaglobulina ± heparina

eficacia: 50 – 80%, diferente toxicidadeficacia: 50 – 80%, diferente toxicidad

PÉRDIDA FETAL por aPL

PÉRDIDA FETAL por aPL

Inicio antes de concepciónInicio antes de concepción

Efetividad en estudios no aleatorizadosEfetividad en estudios no aleatorizados

En pacientes riesgoEn pacientes riesgo

(no historia trombosis, < 1 PF)(no historia trombosis, < 1 PF)

Util en terapia combinadaUtil en terapia combinada

ASAASA

aPL y PÉRDIDA FETAL aPL y PÉRDIDA FETAL EsteroidesEsteroides

Niveles de aPLNiveles de aPL Efectividad ?Efectividad ? Indicaciones:Indicaciones:

Actividad lúpicaActividad lúpica TrombocitopeniaTrombocitopenia Fracaso a heparina, gamaglobulinaFracaso a heparina, gamaglobulina

Toxicidad MFToxicidad MF

aPL y PÉRDIDA FETAL aPL y PÉRDIDA FETAL HeparinaHeparina

Eficicacia:Eficicacia:Heparina + ASA 80% Heparina + ASA 80%

vs vs ASA 44%ASA 44%

Toxicidad:Toxicidad: TrombocitopeniaTrombocitopenia HemorragiaHemorragia OsteoporosisOsteoporosis

Heparinas BPMHeparinas BPM

aPL y PÉRDIDA FETAL aPL y PÉRDIDA FETAL HeparinaHeparina

Inicio / duración:Inicio / duración:

Dx embarazo – 6 a 12 sem postpartoDx embarazo – 6 a 12 sem postparto

Seguimiento:Seguimiento:

HNF: TPT 1.5 – 2vHNF: TPT 1.5 – 2v

HPBM: anti Fx Xa ?HPBM: anti Fx Xa ?

aPL y EMBARAZO aPL y EMBARAZO Heparinas BPMHeparinas BPM

< toxicidad

> eficacia ?

Manejo ambulatorio

No monitoreo

Dosis única

< toxicidad

> eficacia ?

Manejo ambulatorio

No monitoreo

Dosis única

SeguridadSeguridad

VentajasVentajas

aPL y PÉRDIDA FETAL aPL y PÉRDIDA FETAL HeparinasHeparinas

Dosificación en embarazoDosificación en embarazo Heparina NF:Heparina NF:

7.500 – 10.000 u SC bid7.500 – 10.000 u SC bid Heparinas BPM:Heparinas BPM:

EnoxaparinaEnoxaparina < 20 sem - 40 u SC qd< 20 sem - 40 u SC qd > 20 sem - 40 u SC bid> 20 sem - 40 u SC bid

DalteparinaDalteparina < 20 sem - 5.000 u SC qd< 20 sem - 5.000 u SC qd > 20 sem - 5.000 u SC bid> 20 sem - 5.000 u SC bid

Dosis Semana 20Dosis Semana 20

Heparinas de BPM en SAFHeparinas de BPM en SAF

ENOXAPARINAENOXAPARINA Dosis profiláctica (prevención Dosis profiláctica (prevención

pérdida fetal):pérdida fetal): 40 u SC qd40 u SC qd

Dosis terapéutica (prevención Dosis terapéutica (prevención

trombosis):trombosis): 1.5 mg/kg/día SC1.5 mg/kg/día SC 1 mg/kg bid SC1 mg/kg bid SC

aPL y PÉRDIDA FETAL aPL y PÉRDIDA FETAL

HeparinaHeparina

Anticoagulación previa a embarazoAnticoagulación previa a embarazo

Antecedente de trombosisAntecedente de trombosis

> 1 pérdida fetal 2° trimestre> 1 pérdida fetal 2° trimestre

> 3 pérdidas embrionarias> 3 pérdidas embrionarias

IndicacionesIndicaciones

aPL y EMBARAZOGamaglobulina IV

Usos:Usos: Fracaso a heparinaFracaso a heparina TrombocitopeniaTrombocitopenia

Ventaja:Ventaja: Eficacia 70 – 100%Eficacia 70 – 100% No morbilidad M – FNo morbilidad M – F

Desventaja:Desventaja: Costo Costo Dosis:Dosis:

400 mg/kg/d 4d400 mg/kg/d 4d 1 g/kg/d 2d1 g/kg/d 2d

Niveles de aPLNiveles de aPL

aPL y PÉRDIDA FETAL aPL y PÉRDIDA FETAL Gamaglobulina IVGamaglobulina IV

Heparina + ASA + IG IVHeparina + ASA + IG IV

vsvs

Heparina + ASA + PlaceboHeparina + ASA + Placebo

Eficacia similarEficacia similar

Braneh DW, Am J Obstet Gynecol, 2.000Braneh DW, Am J Obstet Gynecol, 2.000

Triolo G. Arthritis Rheum 2003;48:728-31

PÉRDIDA FETAL & aPLPÉRDIDA FETAL & aPLSeguridad y eficaciaSeguridad y eficacia

EsteroidesEsteroides

Morbilidad meternofetalMorbilidad meternofetal

Heparina BPMHeparina BPM+ ASA+ ASA

GamaglobulinaGamaglobulina

RECOMENDACION RECOMENDACION Manejo embarazo + aPL (+)Manejo embarazo + aPL (+)

Asintomática aPL (+):Asintomática aPL (+): ObservaciónObservación ASA [aPL persistente ASA [aPL persistente (+)(+)]]

Trombosis previa:Trombosis previa: Heparina BPM + ASAHeparina BPM + ASA

Pérdida embionaria recurrente:Pérdida embionaria recurrente: ASAASA Heparina BPM + ASAHeparina BPM + ASA

Pérdida fetal tardía / Pre-eclamsia / RCIU:Pérdida fetal tardía / Pre-eclamsia / RCIU: Heparina BPM + ASAHeparina BPM + ASA

Tratamiento SAFTratamiento SAF

Identificación y manejo de Fx. de Identificación y manejo de Fx. de

riesgoriesgo Observación vs ASAObservación vs ASA Antimaláricos (LES)Antimaláricos (LES) Warfarina (INR 1.5)Warfarina (INR 1.5)

Asintomático aPL (+)Asintomático aPL (+)

Erkan D, Samaritano L, Buyon J, Lockshin M. Arthritis Rheum 2001;44:1466-69.

Tratamiento trombosis en Tratamiento trombosis en SAFSAF

ASAASA AnticoagulaciónAnticoagulación

HeparinaHeparina WarfarinaWarfarina

EsteroidesEsteroides CitotóxicosCitotóxicos Gamaglobulina IVGamaglobulina IV Terapia combinadaTerapia combinada Otras (AM, IL-3, anti-CD4)Otras (AM, IL-3, anti-CD4)

Manejo factores de riesgo y profilaxis en periodos de alto riesgo

Trombosis y SAFTrombosis y SAF

Anticoagulación - WarfarinaAnticoagulación - Warfarina Dosis: Dosis:

INR 2-3: trombosis venosa INR 2-3: trombosis venosa INR 3: trombosis arterialINR 3: trombosis arterial INR 3-4: trombosis recurrente (ASA)INR 3-4: trombosis recurrente (ASA)

IndefinidaIndefinida Descontinuación – recurrencia (< 6 m)Descontinuación – recurrencia (< 6 m) Resistencia a warfarina = 25 mg (AZA)Resistencia a warfarina = 25 mg (AZA)

Trombosis y SAFTrombosis y SAFEsteroides / CitotóxicosEsteroides / Citotóxicos

Niveles de aPLNiveles de aPL ¿Efectividad?¿Efectividad? Tocixidad Tocixidad Uso:Uso:

Trombosis resistente a AcTrombosis resistente a Ac SAF catastróficoSAF catastrófico Actividad LESActividad LES

Azatioprina, ciclofosfamidaAzatioprina, ciclofosfamida

Trombocitopenia y SAFTrombocitopenia y SAF

Similar a PTI / LESSimilar a PTI / LES < 50 mil plaquetas< 50 mil plaquetas Manejo:Manejo:

EsteroidesEsteroides Citotóxicos (AZA, CFM)Citotóxicos (AZA, CFM) Gamaglobulina IVGamaglobulina IV DanazolDanazol ¿ASA?¿ASA? ¿Esplenectomía?¿Esplenectomía?

Manejo Manejo

Tratamiento SAF Tratamiento SAF FUTUROFUTURO

Estudios bien diseñados

Heparinas de BPM

Nuevos anticoagulantes/antitrombóticos

Hidroxicloroquina

IL-3, estatinas, rituximab

Inmunomoduladores

Caso clínico 1Caso clínico 1LMT, mujer 23 añosLMT, mujer 23 años

AP:AP:

GG2 2 PP00 A A22 (sem 22 y sem 12) (sem 22 y sem 12)

Ttos previos: ASA + A. FólicoTtos previos: ASA + A. Fólico aCL IgG 45, IgM: 22aCL IgG 45, IgM: 22

Migraña desde la infanciaMigraña desde la infancia MC-EA:MC-EA:

Embarazo 5 semanasEmbarazo 5 semanas Sin tratamiento actualSin tratamiento actual aCL IgG 54, IgM 28, aL(-)aCL IgG 54, IgM 28, aL(-)

Caso clínico 1Caso clínico 1ResumenResumen

23 años23 años 2 pérdidas fetales + aCL 2 pérdidas fetales + aCL Embarazo 5 semanasEmbarazo 5 semanas

¿Manejo?¿Manejo?

ObservaciónObservación ASAASA EsteroidesEsteroides HeparinaHeparina

Esteroides + ASAEsteroides + ASA Heparina + ASAHeparina + ASA Gamaglobulina Gamaglobulina

Caso clínico 1Caso clínico 1

Manejo:Manejo: ASA 100 mg/dASA 100 mg/d Enoxaparina 40 u SC/dEnoxaparina 40 u SC/d

Evolución:Evolución: Embarazo y parto normal Embarazo y parto normal Nombre: Jose FernandoNombre: Jose Fernando

Caso clínico 2Caso clínico 2MVM 36 añosMVM 36 años

AP:AP:

GG44 P P2 2 VV22 A A22 (sem 12 y 15) (sem 12 y 15)

Sana, asintomáticaSana, asintomática No futuro obstétricoNo futuro obstétrico

Tratamiento previo: ASA 100 mg/díaTratamiento previo: ASA 100 mg/día Exámenes:Exámenes:

aCL IgG 120aCL IgG 120 aCL IgM 60aCL IgM 60

anti anti 22GP1 120GP1 120

aL leve (+) (VR); ANA, ENAs (-)aL leve (+) (VR); ANA, ENAs (-)

Caso clínico 2Caso clínico 2PreguntaPregunta

Observación / seguimientoObservación / seguimiento ASA 100 mg/d indefinida/ASA 100 mg/d indefinida/ Warfarina (INR – 1.5)Warfarina (INR – 1.5) Dosis baja de esteroidesDosis baja de esteroides

¿Qué hacer?¿Qué hacer?

Caso clínico 3Caso clínico 3Niña 12 añosNiña 12 años

APAP Julio 2001:Julio 2001:

FibromalgiaFibromalgia Leucopenia 3.800Leucopenia 3.800 ANA (+) 1:320 PHANA (+) 1:320 PH

Abril 2002:Abril 2002: CoreaCorea Labs:Labs:

TPT: 113; aL (+) (VR)TPT: 113; aL (+) (VR) aCL IgG: 109; IgM: 41aCL IgG: 109; IgM: 41 anti Sm (+) 98; RNP (+) 92anti Sm (+) 98; RNP (+) 92 Anti Ro, La y DNA (-)Anti Ro, La y DNA (-)

Marzo 2003:Marzo 2003: TVP MMIITVP MMII aCL IgG 184, IgM: 150aCL IgG 184, IgM: 150 TPT: 151TPT: 151 anti DNA (+) 1:80anti DNA (+) 1:80 ¿Tratamiento?¿Tratamiento?

Marzo 2003:Marzo 2003: TVP MMIITVP MMII aCL IgG 184, IgM: 150aCL IgG 184, IgM: 150 TPT: 151TPT: 151 anti DNA (+) 1:80anti DNA (+) 1:80 ¿Tratamiento?¿Tratamiento?

Caso clínico 4Mujer 44 años

MC–EA:MC–EA: Anemia autoinmune severa Hb – 4gAnemia autoinmune severa Hb – 4g Trombocitopenia: 70.000Trombocitopenia: 70.000 G–O: GG–O: G44 P P33 V V33 A A11 (6m, et?) (6m, et?)

RS (-)RS (-) Labs:Labs:

aCL IgG: 110aCL IgG: 110 IgM: 35IgM: 35 ANA (-)ANA (-) C/: PDN 60 mg/dC/: PDN 60 mg/d

MC–EA:MC–EA: Anemia autoinmune severa Hb – 4gAnemia autoinmune severa Hb – 4g Trombocitopenia: 70.000Trombocitopenia: 70.000 G–O: GG–O: G44 P P33 V V33 A A11 (6m, et?) (6m, et?)

RS (-)RS (-) Labs:Labs:

aCL IgG: 110aCL IgG: 110 IgM: 35IgM: 35 ANA (-)ANA (-) C/: PDN 60 mg/dC/: PDN 60 mg/d

Plaquetas: 393.000Plaquetas: 393.000 Hb: 11.7gHb: 11.7g ASA 100 mg/dASA 100 mg/d PDN 10 mg/d + ASAPDN 10 mg/d + ASA adinamia, cefalea, adinamia, cefalea, Hb: a 9.5; % Rtos 142Hb: a 9.5; % Rtos 142 Glicemia: 128Glicemia: 128 BT: 1.8 D: 0.2BT: 1.8 D: 0.2C/: AZA 2 mg/kgC/: AZA 2 mg/kg

Caso clínico 4Caso clínico 4EvoluciónEvolución

Primer anuncioPrimer anuncio

XI Congreso XI Congreso Colombiano de Colombiano de

ReumatologíaReumatología

Medellín, agosto 16-19, 2007

Información asoreuma@epm.net.co

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