Toxicidad pulmonar inducida por medicamentos

TOXICIDAD PULMONAR INDUCIDA POR

MEDICAMENTOSCamilo Andrés Rojas Carranza

Residente de Primer AñoFarmacología Clínica

Universidad de La Sabana

AGENDA• INTRODUCCIÓN • PATRONES RADIOLÓGICOS• FÁRMACOS CITOTÓXICOS• FÁRMACOS NO CITOTÓXICOS• BIOLÓGICOS • CONCLUSIONES

INTRODUCCIÓNLa Toxicidad Pulmonar es una lesión inflamatoria

Aguda Crónica

Cualquier medicamento con producción de radicales libres

TP es una causa no diagnosticada

Lynch DA, Travis WD, Muller NL, Galvin JR, Hansell DM, Grenier PA, King TE, Jr. Idiopathic interstitial pneumonias: CT features. Radiology, 2005; 236: 10-21.Akira M, Ishikawa H, Yamamoto S. Drug-induced pneumonitis: thin-section CT findings in 60 patients. Radiology, 2002; 224: 852-60.Lynch DA, Travis WD, Muller NL, Galvin JR, Hansell DM, Grenier PA, King TE, Jr. Idiopathic interstitial pneumonias: CT features. Radiology, 2005; 236: 10-21.

DAÑO ALVEOLAR DIFUSO (DAD)

PATRÓN RADIOLÓGICO DE DAD

• Opacidades homogéneas y heterogéneas

• Distribución en lóbulos medios e inferiores

PATRÓN RADIOLÓGICO DE DAD

DAÑO ALVEOLAR DIFUSO

• Bleomicina• Carmustina• Ciclofosfamida • Sales de oro

NEUMONIA INTERSTICIAL NO ESPECÍFICA (NSIP)

Infiltrados de células mononucleares en intersticio

PATRÓN RADIOLÓGICO DE NSIP

Opacidades heterogéneas bilateral de predominio en lóbulo inferior

Opacidades lineales gruesas con distribución inferior

NEUMONIA INTERSTICIAL NO ESPECÍFICA

• Amiodarona• Metrotexate• Carmustina

NEUMONIA CRIPTOGÉNICA ORGANIZADA (NOC)

Cuerpos de Masson en bronquiolos terminales

PATRÓN RADIOLÓGICO DE NOC

Opacidades periféricas dispersas mal definidas

PATRÓN RADIOLÓGICO DE NOC

Consolidación focal y engrosamiento de la pared bronquial.

NEUMONIA CRIPTOGÉNICA ORGANIZADA

• Bleomicina• Sales de oro• metotrexate• Ciclofosfamida • Amiodarona • Nitrofurantoina • Sufasalacina

NEUMONIA EOSINOFÍLICA (NE)

Infiltrado de eosinofilos y macrófagos en el espacio alveolar

PATRÓN RADIOLÓGICO DE NE

Opacidades periféricas bilaterales homogéneas

PATRÓN RADIOLÓGICO DE NE

Edema pulmonar inverso

• Sulfasalazina• Nitrofurantoina• AINES

NEUMONIA EOSINOFÍLICA

• Infiltrados bilaterales multilobar

HEMORRAGÍA ALVEOLAR DIFUSA

Macrófagos cargados de hemosiderina

• Opacidades heterogéneas bilaterales

• Áreas de vidrio esmerilado y derrame

• Anticoagulantes • Ciclofosfamida• Citarabina

FÁRMACOS CITOTOXICOS

• Ciclofosfamida • Profármaco • Toxicidad ocurre desde la 2 semana hasta 13 años• Alteraciones en la actividad oxidativa

• Niveles de glutatión• Peroxidación lipídica liposomal

• Carmustina• Nitrourea • TP en 20-50% • Dosis acumulada 1,5g/m2• Manifestación mas común DAD y NSIP

PATRÓN RADIOLÓGICO

• Vidrio esmerilado bilateral

• Bleomicina • Mezcla de 13

glicopeptidos de los hongos Streptomyces verticillus

• TP 3-5%• Dosis acumulada

>450U• Manifestacion mas

común DAD, NOC y NSIP

pKa: 7,6 – 11,3

Vidrio esmerilado en bases

Nódulos pulmonares

FÁRMACOS NO CITOTÓXICOS

• Amiodarona• Antiarrítmico clase III• TP 5-10%• Dosis > 400mg• Manifestación mas frecuente es NSIP

Opacidades diseminadas heterogéneas en lóbulo inferior

Opacidades homogéneas en lóbulos superiores

• Consolidación en lóbulo superior derecho

• Multiples infiltrados acinares bilaterales

• Vidrio esmerilado con engrosamiento interlobulillar

• Metotrexate• Antimetabolito de la familia de los folatos• TP 5-10%• Manifestación mas frecuente NSIP• Buen pronostico

• Opacidades bilaterales heterogéneas en lóbulo inferior y medio

• Zonas de vidrio esmerilado• Engrosamiento de

los septos interlobulillares o crazy paving

• Nitrofurantoina• Nitrofurano antibacterianno• TP 0,5-1% 2 semanas• Manifestacion mas común NSIP• Buen pronóstico

pka: 7,2

• Opacidades heterogéneas bilaterales

AGENTES QUIMIOTERAPEÙTICOS

• Carboplatino• Inhibe la replicación del ADN• TP rara

pka: 4,5 – 6,6

• Masa en lóbulo inferior izquierdo• Area de vidrio

esmerilado en región adyacente de masa

• Masa en lóbulo inferior izquierdo• Area de vidrio

esmerilado en región adyacente de masa

BIOLÒGICOS• Inhibidores de tirosin kinasa

• Antifactor de crecimiento epidermal• Factor de crecimiento epidemal tipo 2 (HER-2)

• Acs monoclonal contr la familia de receptores HER• Inhibidores de tirosin kinasa de BCR-ABL• Inhibidores de rapamicina de mamíferos (mTOR)• Acs monoclonal para el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)• Inhibidor de tirosin kinasa anti VEGF• Acs monoclonal antilinfocito• Otros

Barber NA, Ganti AK. Pulmonary toxicities from targeted therapies: a review. Target Oncol, 2011; 6: 235-43.

INHIBIDORES DE TIROSIN KINASA

• Antifactor de crecimiento epidermal• Gefitinib

• Aprobado en Europa y Asia • Uso para cáncer pulmonar de

células pequeñas• Estudio de fase II demostró TP• Estudio de fase III demostró

mutaciones EGFR• En 50000 pacienter se reporto 1%

de enfermedad pulmonar intersticial

• Factores de riesgo para EPI• Hombre OR 3,1• Fumador OR 4,79• Neumonia interticial OR

Disminuye la regeneración pulmonar

• Antifactor de crecimiento epidermal• Erlotinib

• Uso para carcinoma pulmonar de células pequeñas y adenocarcinoma pancreático

• El estudio TRIBUTE y NCIC CTGencontró incidencia de EPI 1 – 2,4%• FDA considera incidencia 8% EPI

INHIBIDORES DE TIROSIN KINASA

• INHIBIDORES DE TIROSIN KINASA

• Factor de crecimiento epidemal tipo 2 (HER-2)• Lapatinib

• Uso CA de Mama

• Acs monoclonal contra la familia de receptores HER• Cetuximab and panitumumab

• Uso CA colon metastasico

• Acs monoclonal contra la familia de receptores HER• Trastuzumab

• Se une a proteína HER2• Se usa para CA de mama• Neumonitis interticial 0,6%

• Inhibidores de tirosin kinasa de BCR-ABL• Imatinib, dasatinib, y

nilotinib• Uso LMC, tumor estromas

gastrointestinal• Neumonitis interticial

15¿7,5%• Usar con precaución en

paciente con pre existencia de patologías cardiovasculares y pulmonares

• Inhibidores de rapamicina de mamíferos (mTOR)• Everolimusy y Temsirolimus

• Uso carcinoma renal• Neumonitis 13,5% - 2,5%

estudio RECORD-1

• Acs monoclonal para el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF• Bevacizumab

• Uso CA colorretal metastasico, carinoma renal y glioblastoma multiforme

• Estudios de fase II y III incidencia de hemoptisis 19% - 1,9%

• Inhibidor de tirosin kinasa anti VEGF• Sorafenib and sunitinib

• Uso carcinoma hepatocellular

• Raro neumonitis

• Acs monoclonal antilinfocito• Rituximab y Ofatumumab

• Anti CD 20 LB• Usos linfona no Hodgkin, enf.

Reumaticas, PTI y anemia hemolitica• Incidencia de neumonitis 0,3 – 7%

• Alemtuzumab• Anti CD52• Uso LLC refractaria• Mutacion gen p53 TP HAD

• Otros• Bortezomib

• Inhibidor del proteosoma S-26

• Uso en mieloma multiple y linfoma de células del manto refractario

• Poco casos con derrame pleural

• Mejora con corticoide

¿Por qué ?¿Cómo ?

¿Cuál será el futuro?

CONCLUSIONES

• El diagnostico de toxicidad pulmonar por fármacos se debe considerar según historia farmacológica del paciente.

• Se debe conocer el metabolismo de los fármacos para evitar toxicidad

• Se debe realizar los reportes de forma activa de reacciones adversas a medicamentos

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