Citotoxicidad Mediada Por CéLulas

INMUNOLOGÍA

INMUNIDAD

Respuesta a la entrada de sustancias extrañas (antigenos), incluyendo microorganismos, proteínas, polisacaridos, con consecuencias fisiológicas o patológicas.

HAY 2 TIPOS LA INNATA Y LA ESPECIFICA

INMUNIDAD ESPECIFICA

HUMORAL:

• Linfocitos B (mediada por Ac)• Neutraliza microorganismos extracelulares• Puede pasar de donante inmunizado a huespéd

virgen• Por medio Ac en ausencia de células • Maduran en la medula ósea • Hay producción de (IgG, IgM, IgA, IgE y IgD)

• Se transfiere a través del suero

• Esta medida por anticuerpos secretados

• Ayuda a defensa contra microorganismos y toxinas

• Requiere de otros sistemas efectores (fagocitos, complemento, etc.)

Respuesta humoral primaria vs. secundaria

Adyuvantes no necesarios usualmente

Dosis de inmunización relativamente alta

Inducida sólo por antígenos proteicosAdyuvantes requeridos óptimamente

Afinidad madurada y mayor por anticuerpos

Menor afinidad media por anticuerpos

Aumento relativo de IgG y de IgA e IgE en ciertos casos

Generalmente IgM > IgG

Respuesta máxima de anticuerpos mayor

Respuesta máxima de anticuerpos menor

Habitualmente 3 días para instalarseDura 5-10 días para instalarse

Respuesta secundariaRespuesta primaria

• La rama humoral elimina a patógenos extracelulares y evita la diseminación de los intracelulares aprovechando que estos últimos se transmiten de célula a célula a través de los fluidos extracelulares.

• Ello se consigue mediante la producción de grandes cantidades de anticuerpos específicos frente a cada agente foráneo.

• Los anticuerpos, por sí mismos no suelen eliminar más que a ciertos virus o inactivar toxinas bacterianas.

En la mayor parte de los casos, la eliminación efectiva del patógeno suele deberse a la inducción de las funciones efectoras de los anticuerpos, que dependen de la porción constante de las cadenas pesadas:

• La activación del complemento por la ruta clásica, que puede conducir a: – lisis del patógeno – quimiotaxis de fagocitos – opsonización de fagocitos

• Opsonización de fagocitos por inmunocomplejos (Ag-Ac) • Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos

(ADCC): el anticuerpo se une a receptores en la superficie de células NK y macrófagos

• Podemos resumir el proceso en tres apartados interconectados:

1.- El linfocito TH virgen reconoce a su péptido antigénico (procesado) enclavado en el surco de complejo mayor de histocompatibilidad MHC-II, en la superficie de una célula presentadora de antígeno (APC). Ello provoca la activación y proliferación clonal de los linfocitos TH.

2.- Por otro lado (paralelamente), la célula B reconoce al antígeno nativo, lo que desencadena la endocitosis y procesamiento endosómico de dicho antígeno. Algunos de los péptidos resultantes se "exportan" y se muestran en el surco de moléculas MHC-II del propio linfocito B.

3.- El linfocito TH activado (resultante de la fase 1) interacciona ahora mediante su TCR con el complejo (epítopo-MHC-II) del linfocito B.

En este contacto entre ambas células tiene lugar un intercambio de señales químicas que conduce a la activación, proliferación clonal y diferenciación de las células B en dos subclones hermanos: uno de células plasmáticas secretoras de anticuerpos, y otro de células B cebadas de memoria.

Fases de la respuesta

• Fase de retardo: es el tiempo que se tarda en la selección de un clon específico de células B y en la producción de células plasmáticas secretoras de Ac y de células B de memoria va en aumento exponencial.

• En total la respuesta puede durar desde unos días a varias semanas, dependiendo de la persistencia del antígeno.

• En la respuesta primaria: primero se produce IgM, y luego IgG, siendo en ella la contribución global de la IgM más importante.

• En cambio, en la respuesta secundaria: se produce mucha mayor cantidad de IgG que de IgM.

• Las células B de memoria quedan en reposo (G0) durante muchos años (incluso persisten durante toda la vida).

• La respuesta secundaria posee una serie de importantes diferencias cualitativas y cuantitativas con respecto a la respuesta primaria:

se inicia más rápidamente, alcanza más intensidad (100 o 1000 veces mayor), dura más tiempo, como se comprueba por la fase de meseta más prolongada y su declive es más lento.

Fases de la inducción de la respuesta humoral

• Un linfocito TH virgen o de memoria entra en contacto con una cel. Presentdora de antigenos APC, que le presenta un péptido antigénico enclavado en su MHC-II; ello provoca la activación y proliferación clonal del linfocito TH

• Por otro lado, la célula B (virgen o de memoria) reconoce al antígeno nativo, pero interaccionando con otro epítopo diferente al que reconoció el TH. Después, seguido internaliza este Ag y lo procesa, presentando algunos de los péptidos resultantes en sus moléculas.

• El linfocito TH cebado reconoce a la combinación específica

péptido-MHC-II en la superficie del linfocito B, formándose el llamado conjugado TH:B. En dicho conjugado, el linfocito coadyuvante suministra dos tipos de señales químicas al linfocito B.

CITOTOXICIDAD MEDIADA POR

CÉLULAS

DEFENSA CONTRA

TIPOS CELULARES

• LINFOCITOS T CITOTOXICOS…CTL

• CELULAS ASESINAS……NK

• CELULAS MIELOIDES

VARIOS VIRUS DESARROLLAN MECANISMOS PARA EVITAR SER RECONOCIDOS POR CTL, REDUCEN EXPRESION DE MHC

NK

RECEPTORES TIPO LECTINA Y KIR SON MOLECULAS ACTIVADORAS O INHIBIDORAS

*Motivos de inhibición del inmunoreceptor basados en tirosina ITIM

(fosforila , recluta fosfatasa)

*Motivos de activación del inmunoreceptor basados en tirosina ITAM

(fosforila, recluta tirosincinasa)

MECANISMOS

• *TRANSDUCCIÓN INTERCELULAR DIRECTA ATRAVÉS DE MOLÉCULAS DE SUPERFICIE

• *TRANSDUCCION INTERCELULAR INDIRECTA POR MEDIO DE CITOCINAS

• CITOTOXICIDAD

• TRANSDUCCION DE SEÑALES (FAS O TNF)

• ACTIVA A FADD

• RECLUTA PROCASPASAS

• APOPTOSIS

CONTENIDO DE GRANULOS

*PERFORINA (relacionada estructural y funcionalemente con el componente del complemento C9

*GRANZIMA (degrada sustrato de la célula)

a: activa DNAasa b y c: procaspasa

CTL SE PUEDE DEGRADAR POR OTRA CTL AUNQUE NO LO HACE DEBIDO A LA NO ACTIVACION DE PERFORINA Y GRANZIMA (SOLO CON RETIRADA DE FRAGMENTO)

ENFERMEDADES• MUTACION QUE EVITA LA ACTIVACION

DE GRANZIMAS

• Sx de Papillon- Lefevre (inflamacio alrededor de dientes y sequedad de cuero cabelludo)

MACROFAGOS

• Son células del sistema inmunitario, que se localizan en los tejidos procedentes de la emigración desde la sangre a partir de un tipo de leucocito llamado monocito.

• La palabra macrófago procede del griego y significa gran comedor.

ORIGEN

• Los macrófagos proceden de los MONOCITOS, estos se forman en la médula ósea procedentes de células pluripotenciales de la serie granulocítico-monocítica, gracias al factor de crecimiento GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor) y otras citoquinas como la interleucina 3 (IL-3).

• Cuando estos factores de crecimiento están presentes en la médula ósea, la célula progenitora prolifera y se diferencia a promonocitos, células que en divisiones celulares posteriores producirán monocitos.

• La diferencia celular de la célula madre está asociada con la expresión de receptores de membrana para citocinas específicas. Los monocitos permanecen en la médula ósea menos de 24 horas, después pasan a la circulación sanguínea y son distribuidos por todo el cuerpo.

• Su diámetro oscila entre 15 a 30 μm y poseen una alta relación núcleo/citoplasma.

• En adultos sanos normales, la vida media de un monocito circulante se estima en 70 horas y en una proporción del 1 al 6% del total de leucocitos en un recuento normal en sangre periférica.

FUNCION• Función principal de los macrófagos es la de fagocitar todos los

cuerpos extraños que se introducen en el organismo como las bacterias y sustancias de desecho de los tejidos.

• Los macrófagos son fagocitos junto con los neutrófilos y otras células.

• Los macrófagos forman parte de la inmunidad celular innata, inician una respuesta natural contra los microorganismos, porque los macrófagos expresan receptores de membrana para numerosas moléculas bacterianos, gracias a sus receptores "scavengers", o barredores, que poseen una especificidad a ligandos muy amplia como: lipoproteínas, proteínas, poli y oligonucleotidos, polisacáridos, fosfolípidos y otras moléculas.

Células presentadoras de antígeno:

• Cuando los macrófagos fagocitan un microorganismo, procesan y presentan los antigenos en su superficie que son reconocidos por los linfocitos T, colaboradores, que producen linfoquinas que activan a los linfocitos B. Por eso los macrófagos forman parte de las células presentadoras de antígeno, ya que poseen en sus membranas moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad MHC de clase II.

• Los linfocitos B activados producen y liberan anticuerpos específicos a los antígenos presentados por el macrófago. Estos anticuerpos se adhieren a los antígenos de los microorganismos o de células invadidas por virus y así atraen con mayor avidez a los macrófagos para fagocitarlos.

• Los macrófagos tienen la capacidad de quimiotaxis, es decir la de ser atraídos y desplazados hacia una determinada localización por la presencia de determinados factores quimiotácticos para monocitos como interleucinas 1, trombina, factor de crecimiento derivado de las plaquetas, factor de complemento C5a, fragmentos de colágeno, elastina, fibronectina, calicreina activador del plasminógeno, inmunoglobulinas y leucotrienos.

• Los macrófagos además de fagocitar microorganismos y células infectadas o muertas, participan en otras fenómenos fisiológicos como:

• Hemostasia: el macrófago produce una serie de substancias que participan en la coagulación como son: proteína C, trombomodulina, factor tisular, factor VII, factor XIII y el inhibidor del activador del plasminógeno. inflamación.

BIBLIOGRAFIA

Immunology

Autor Jonathan Brostoff, David Male, Ivan Maurice Roitt, David B. Roth

Publicado por Elsevier España, 2007

PREGUNTAS

1.- Que es la inmunidad?Respuesta a la entrada de sustancias extrañas (antigenos), incluyendo microorganismos, proteínas, polisacaridos, con consecuencias fisiológicas o patológicas.

2.- Cuantos tipos de inmunidad son?Humoral y celular

3.- Quien interviene en la respuesta humoral?Las células B

4.- Que es un macrófago?

Son células del sistema inmunitario, que se localizan en los tejidos procedentes de la emigración desde la sangre a partir de un tipo de leucocito llamado monocito.

5.- Cual es el origen de los macrófagos y quien interviene?

Proceden de los MONOCITOS, estos se forman en la médula ósea procedentes de células pluripotenciales de la serie granulocítico-monocítica, gracias al factor de crecimiento GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor) y otras citoquinas como la interleucina 3 (IL-3).

PREGUNTAS

1.- ¿Qué función realiza C9?

R. Se polimeriza para formar canales através de las membranas como fase final de la vía lítica

2.- ¿Efecto de la carencia de perforina?

R. CTL no puede llevar a cabo la destrucción por células infectadas

3.- ¿Cómo sabe una célula infectada x virus que moléculas son antígenos virales y por consiguiente deben ser presentadas a los CTL?

R. No lo sabe, cada célula toma muestras de su molécula para ser revisada por los CTL CD 8, y de éste modo serán presentadas y las células T distinguen moléculas propias de los antígenos, no a la célula infectada.