Farmacología básica de las drogodependencias II:

Introducción a la farmacodinamia

Magister Carlos Alberto Saavedra Castillo

Médico Psiquiatra Profesor asociado de Psiquiatría

Universidad Nacional Mayor de san Marcos

Factores que condicionan los efectos de los fármacos

AbsorciónDistribución

Metabolismo Eliminación

Administracióndel

fármacoComplejofármaco-receptor

Interaccióncon otros

receptores

Transferenciadel

estímulo

Concentración a niveldel receptor

Efecto

Mecanismos reguladores

Estímulo

P.Sánchez & A.RodríguezMecanismo implicados en las interacciones fármaco receptor y sus consecuencias:70-91, en Velázquez Farmacología

Farmacodinamia

Estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción

Estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción

Farmacodinamia

Concepto de fármaco y receptor Afinidad y actividad intrínseca Curvas dosis efecto Antagonismos:

Antagonismo farmacológico: competitivo no competitivo

Antagonismo fisiológico( acetilcolina

y noradrenalina ) Antagonismo químico ( Intoxicación por Mercurio y BAL )

Sinergismo: Sumación ( acetilcolina + histamina), Potenciación( tiramina + IMAO Irreversibles )

Localización de los receptoresP.Sánchez & A.RodriguezMecanismo implicados en las interacciones fármaco receptor y sus consecuencias:70-91, en Velasquez Farmacología,1996

Mecanismo de acción de las drogas

Fármaco, toda sustancia química capaz de inducir efectos en un sistema biológico.

Receptor, parte del sistema biológico con la cual fármaco entra en contacto de un modo selectivo, para provocar un efecto característico..

Interacción con: Neurotransmisores, iones y

moléculas pequeñas.

Mecanismo de acción de las drogas

Receptores: término amplio que incluye proteínas, canales transportadores, o “ bombas “ , en general son estructuras macromoleculares específicos. Se constituyen en “ cerraduras “, sobre las cuales actuaran ligandos, estos últimos a manera de “llaves “

Receptores de hormonas, factores de crecimiento y neurotransmisores, enzimas de vías metabólicas, ácidos nucleicos,etc.

Los receptores determinan las relaciones cuantitativas entre dosis de un fármaco y sus efectos farmacológicos.

La selectividad de la acción de los fármacos depende de los receptores.

Los receptores sirven como intermediarios en las acciones de antagonistas farmacológicos

Mecanismo de acción de las drogas Afinidad : capacidad que posee un fármaco de unirse al

receptor específico y formar complejo fármaco- receptor. Actividad intrínseca: es la propiedad que tienen los fármacos,

una vez que están unidos al receptor, de generar un estímulo y desencadenar la respuesta o efecto farmacológico.

Fármaco ideal con gran afinidad por el receptor y alta actividad intrínseca .

Existen fármacos con alta afinidad pero baja actividad intrínseca, estos se comportan como agonistas o antagonistas y se denominan como fármacos de acción dual o antagonistas parciales.

Los fármacos que estabilizan al receptor y lo protegen de cambios conformacionales productivos independientes del agonista se denominan antagonistas negativos o agonistas inversos

La unión de fármacos con receptores, condicionada por diferentes tipos de enlace químico que comprenden:enlaces iónicos,puentes de hidrógeno, fuerzas de Van de Waals y covalentes.

Tipos de fármacos

Los fármacos que se unen o ligan a receptores fisiológicos y remedan los efectos de ligandos endógenos se denominan AGONISTAS. Tienen una gran afinidad por el receptor y alta actividad intrínseca.

los fármacos que se unen a receptores fisiológicos pero que no simulan la acción del ligando endógeno por el contrario la bloquean se denominan ANTAGONISTAS.Tienen afinidad por el receptor pero desprovistos de actividad intrínseca. Bloquean los efectos normalmente inducidos por los fármacos agonistas.

Fármacos agonistas parciales : dotados de afinidad por el receptor, pero con pequeña actividad intrínseca. Se comportan a la vez como agonistas y antagonistas.

Consecuencias de la interacción fármaco-receptor

Acción de procesos biológicos a nivel celular, como aumento de los niveles intracelulares de nucleótidos cíclicos ( AMPc y GMPc), los cuales están implicados en procesos intracelulares:

1. Movilización metabólica de lípidos e hidratos de carbono.

2. Alteración de la disponibilidad intracelular de calcio. 3. Cambios en la permeabilidad de la membrana celular a diversos iones. 4. Génesis de potenciales de acción5. Biosíntesis de neurotransmisores.

6. Transcripción y regulación de síntesis proteica.

Antagonismos

Los fármacos antagonistas disminuyen o inhiben ( dependiendo de dosis) el efecto de fármacos agonistas.

Antagonismo farmacológico a)Competitivo. La molécula del agonista y del antagonista compiten por el mismo receptor. El efecto del antagonista puede ser revertido incrementando la dosis del agonista. B) No competitivo, el fármaco no actúa a nivel del receptor del agonista, si no en una zona relacionada con él y necesaria para que el agonista ejerza su efecto farmacológico. Su acción antagonista no puede revertirse , incrementando la dosis del fármaco agonista. Existen 2 tipos:Tipo irreversible ( acción de IMAO) y Reversible ( RIMA)

Antagonismo fisiológico- aparece entre fármacos que tienen acciones fisiológicas opuestas y actúan a nivel de distintos receptores. Util en tratamiento de intoxicación por sustancias( Benzodiacepinas+Flumacenil)

Curvas Dosis - Efecto

Dosis

Frecu

enci

a d

e r

esp

uest

a

Dosis

% d

e r

esp

uest

a

A. Curva de dosis - respuesta cuantal

Curva de distribución normal de frecuencias

Curva acumulativa o curvaintegrada normal que relaciona % de respuesta - dosis

Curvas Dosis - Efecto

Concentración delfármaco

Inte

nsi

dad

de e

fect

o

Inte

nsi

dad d

e e

fect

o

Logaritmo Concentracióndel fármaco

Potencia

Variabilidad

Efecto máximo

Pendiente

A. Curva de dosis - respuesta gradual

X

Concentración mínimaterapéutica

tiempoDuración de los efectosPeriodo

de latencia

Rangoterapéutico*

B

A

Concentración del fármaco

Toxicidad

* rango terapéutico= dosismínima eficaz entre dosis tóxicay dosis mínima terapéutica

Concentración mínima tóxica

Relación entre dosis de alcohol y

respuesta

bajo alto Concentración de alcohol

Tiempo dereacción lento

Ataxia( trastorno en la marcha)

Coma( Trastorno de conciencia)

% d

e ind

ivid

uos

que m

uest

ran e

l efe

cto

Relación entre dosis y respuesta

Duracióndel

efectomáximo

Punto deadministración

de droga

Mediciónde

efectode

la droga

-- Concentración de drogaen sangre

A

B

C

D

E

F

G

Mecanismos generales de traducción de la activación del receptor: Clasificación

molecular de los receptores

Existen 4 mecanismos generales de acoplamiento de la activación del receptor con el efecto celular :

1 . Receptores directamente acoplados a canales iónicos ( receptor colinérgico nicotínico,receptor para ácido glutámico tipo NMDA ).

2 . Receptores acoplados a proteína G reguladoras ( receptor colinérgico nicotínico, receptores adrenérgicos ).

3 . Receptores acoplados directamente a enzimas ( tirosina-cinasas ) - Receptor para insulina

4 . Receptores que regulan la transcripción de DNA ( receptor para esteroides )

P.Sánchez & A.RodriguezMecanismo implicados en las interacciones fármaco receptor y sus consecuencias:70-91, en Velasquez Farmacología, 1996

R R

+

AA

Receptor acopladodirectamente a un canaliónico

R

A

G

+

EG

Receptor acoplado a proteína G

R/E

S

ATPP

A

Receptor acoplado directamente a enzima fosforilante

R

A

A

Núcleo

Síntesis ARNm

Receptor intracelular modulador de latranscripción del ADN

Receptor acoplado a proteína G

GDP

AGONISTA

GTP

AGONISTA

Segundos mensajeros 3-5 AMPciclico

( AMPc )Sustancias endógenas y exógenas ( fármacos ) activan células diana estimulando producción de cAMP.Se requiere de 3 proteínas en membrana plasmática: Receptor específico, proteína reguladora y adenilatociclasa. Proteína reguladora regula afinidad de receptor por agonista y actividad de adenilatociclasa.

ATP AMPc( activo )

AMPc( inactivo )

Protein - cinasa

adenilatociclasa fosfodiestarasa

Proteína Proteína - P04

Fosfoprotein - fosfatasa

Rptabiológica

Ejemplo: receptor beta ( )adrenérgico

SISTEMA DE AMPLIFICACIÓN

A

R

E E E E E E E

Acción de un neurotransmisor sobre

receptor

!er mensajero: neurotransmisor

Receptor

Proteína G

Enzima

Sistemas receptoresReceptor ---> Transductor ---> Efector

Enzimas, proteinoquinasas que se activan por hormonas peptídicas que regulan : crecimiento, diferenciación, desarrollo, actividad metabólica.

Actúan por fosforilación de proteínas Tipos: Insulina, factor del crecimiento

epidérmicoCanales iónicos:

Acetilcolina ( receptor nicotínico) GABA A

Glutamato ( aspartato = NMDA )Acoplados a proteína G

Extracelular - 7 asas- Intracelular Catecolaminas Acetilcolina ( receptor muscarínico)

HistaminaSe activa la unión a GTP a la proteína G, la cual regula:

adenilciclasa, fosfolipasas, canales de Ca, K, Na

TIPOS DE RECEPTORES

Directamente asociados a un canal iónico Acoplados a las proteínas G (metabotrópicos)

Receptor Proteínas G (transducción) Efectores celulares (enzimas, canales

iónicos) Con actividad enzimática propia Receptores intracelulares

Efectores

K+

H2N

i

AGONISTA

Receptor

GTP

E

E

Mecanismo de acción de las drogas: Regulación de receptores

Los receptores en la medida que regulan las funciones metabólicas y bioquímicas están sometidos a mecanismos de homoestasis y de regulaciónLa estimulación ininterrumpida de células por agonistas culmina en estado de DESENSIBILIZACION= disminución de efecto con la exposición continua o ulterior del fármaco a la misma concentración.Desensibilización homóloga, se atenúa la señal proveniente del receptor estimulado.Desensibilización heteróloga, se afectan receptores para hormonas diversas que actúan en una sola vía de señalización.SUPERSENSIBILIDAD= hiperreactividad a agonistas de receptores después de disminución duradera del grado de estimulación de receptores. Trae como consecuencia síntesis de receptores adicionales

Factores que modifican el metabolismo de los f ármacosFactores Químicos la posición de un determinado grupo f uncional infl uye en biotrans

f ormación.

la dif erencia en la distribución de cargas en las moléculas, así los

D-estereoisómeros pueden inhibir el metabolismo del L-estereo-

isómero.

Factores Genéticos Dif erencias entre especies. Las vías metabólicas difi eren en

especies,así la anf etamina suf re p-hidroxilación en las ratas y

deaminación en el hombre y el conejo.

Dif erencias genéticas en una misma especie , aquí la raza

desempeña u n determinado papel.

La hidrazida del ácido isonicotínico se puede inactivar por:

acetilación, hidrólisis y f ormación de hidrazonas. Los individuos

según su capacidad de acetilación de la hidrazida: inactivadores

lentos y rápidos.

Estados Edad: sistema enzimático metabolizador está disminuido en el

fi siológicos f eto y se incrementa en el RN, alcanzando niveles de adulto alcabo de 8 semanas.

En ancianos sistema microsomal suf re desgaste con la edad

Estados Nutrición. Actividad enzimática dependendel estado nutricional

fi siológicos del animal. Las dieta carente de calcio, potasio, ácidso ascórbico

y proteínas incrementan sensibilidad a f ármacos

Sexo: Las hembras más sensibles a acción de f ármacos quer

machos . En mujeres morfi na genera un ef ecto excitante, al parecer

por actividad hormonal.

Las hormonas estrogénicas se comportan como inductoras de síntesis

proteica en Aparato genital femenino.Gestación: aquí vulnerabilidad en gestante, fenómeno relacionado conelevación de progesterona|( in vitro inhibe glucoroniltransferasa y procesos de hidroxilación aromática y N-dealquilación.

Factores Vía de administración: El hígado tiene efecto en metabolismo, farmacológicos localizado entre circulación portal y circulación general: fármacos por

vía oral se inactivan, no así por vía parenteral.Dosis: 400 mgr androsteroan por VO , se elimina 4.4% conjugado y48 % con ácido glucorónico.en cambio 4000mgr se elimina en forma de 21% conjugado y 47% como glucorónico.Unión a proteínas: reducción de eliminación renal y velocidad debiotransformaciónpHurinario. Los fármacos ácidos se eliminan mejor en medio alcalino.Inhibidores de biotransformación: pirogalol y tropolona inhiben COMT;inhibidores de acción de MAO reeversibles como irreversibles.Antabuse o disulfiram

Estados Nutrición. Actividad enzimática dependendel estado nutricional

fi siológicos del animal. Las dieta carente de calcio, potasio, ácidso ascórbico

y proteínas incrementan sensibilidad a f ármacos

Sexo: Las hembras más sensibles a acción de f ármacos quer

machos . En mujeres morfi na genera un ef ecto excitante, al parecer

por actividad hormonal.

Las hormonas estrogénicas se comportan como inductoras de síntesis

proteica en Aparato genital femenino.Gestación: aquí vulnerabilidad en gestante, fenómeno relacionado conelevación de progesterona|( in vitro inhibe glucoroniltransferasa y procesos de hidroxilación aromática y N-dealquilación.

Factores Vía de administración: El hígado tiene efecto en metabolismo, farmacológicos localizado entre circulación portal y circulación general: fármacos por

vía oral se inactivan, no así por vía parenteral.Dosis: 400 mgr androsteroan por VO , se elimina 4.4% conjugado y48 % con ácido glucorónico.en cambio 4000mgr se elimina en forma de 21% conjugado y 47% como glucorónico.Unión a proteínas: reducción de eliminación renal y velocidad debiotransformaciónpHurinario. Los fármacos ácidos se eliminan mejor en medio alcalino.Inhibidores de biotransformación: pirogalol y tropolona inhiben COMT;inhibidores de acción de MAO reeversibles como irreversibles.Antabuse o disulfiram