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Educación Médica Continua SAVAL Curso de actualización en pediatría SOCHIPE 2013

Dra. Claudia Alarcón

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Síndrome Nefrótico

Dra. Claudia Alarcón Ortiz Nefrología infantil

Hospital Clínico Félix Bulnes

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Objetivos

  Definición y clasificación   Fisiopatología   Diagnóstico   Terapia   Pronóstico



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Definición

  Proteinuria masiva   Hipoalbuminemia   Dislipidemia   Edema

  Patología benigna   Recaídas frecuentes 60-90%   Complicaciones por patología

de base y por tratamiento prolongado

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Epidemiología

  Incidencia de 1-2 casos/100 mil < de 16 años

  Mayor incidencia en poblaciones asiáticas y afroamericanas

  La mayoría de los casos debuta entre los 2 y 10 años (SN idiopático o primario)

  Relación H:M = 2:1

  Mortalidad es de 3% (era preantibióticos 65% y precorticoides 35%)



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Etiología y clasificación

  SN idiopático (85-90%)

  SN secundario (10-15%)

  SN congénito

  SN infantil

  SN genético

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Etiología

  Idiopático:   Nefrosis Lipoidea (ECM) 75 - 90%   Glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS)   Nefropatía membranosa (NM)   Glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP)   Glomerulonefritis mesangiocapilar (GNMC)



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Etiología

  Secundario:   Enfermedades reumatológicas: LES, IgA, vasculitis (PSH)   Infecciones virales: bacterianas (sífilis), virales (CMV, VIH,

Rubéola, VHB, VHC, EBV), parasitarias (malaria, toxoplasmosis)   Fármacos: AINEs, sales de oro, interferón, Hg, litio, penicilamina   Malignidades: leucemia, linfomas   Enfermedades metabólicas: enf. depósito de glicógeno, citopatías

mitocondriales, déficit de alfa-1-antitripsina   Alergias: picadura de abeja. alergias alimentarias   Otras: hiperfiltración (obesidad, reducción nefronal)

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Etiología

  Congénito: (RN a 3 meses)   Tipo Finlandés   Esclerosis mesangial difusa

  Infantil: (3 a 12 meses)   Mutaciones del gen de la podocina

 Genético   Familiar (GEFS AD/AR)   Asociado a síndromes (Frasier, Denys- Drash, Nail- Patella)



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FISIOPATOLOGIA Barrera de filtración glomerular

  Endotelio fenestrado

  Membrana basal

  Células epiteliales o podocitos   Procesos pedicelares   Diafragma de hendidura

  Carga eléctrica   Tamaño molecular

  El flujo de albúmina y de grandes proteínas está restringido por la MBG, y especialmente por el diafragma de hendidura

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Endotelio Fenestración

Podocito

Pedicelo Diafragma de hendidura

BARRERA DE FILTRACION GLOMERULAR

Lámina basal

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Mutaciones

1.   Proteínas del diafragma (nefrina)

2.   Proteínas de mb (podocinas)

3.   Citoesqueleto

4.   Moléculas de adhesión extracel

5.   Proteínas aniónicas de superficie

6.   Proteínas nucleares

7.   Proteínas de mb basal



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Fisiopatología

  SN idiopático   Modificación de la permeabilidad de la barrera de filtración

glomerular a proteínas plasmáticas

  Glomerulopatías hereditarias:   SN congénitos, familiares y genéticos   Mutaciones en las proteínas constituyentes del podocito   50 % SNCR



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Fisiopatología SN idiopático

  Disfunción inmunológica celular y humoral

  Linfocitos T aberrantes producen citoquinas (factor plasmático) que afectan la permeabilidad de la barrera de filtración

  Factores ambientales (25% cursa infección banal en el mes previo) y genéticos involucrados (HLA)

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Albuminuria

Hipoalbuminemia

Disminución Presión oncótica

Perdida de fluido Capilar

EDEMA

Contracción Vol. vascular

Disminución perfusión glomerular

Secreción de renina

Producción de Aldosterona

Aumento reabsorción de Sodio

Fisiopatología del edema

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Proteinuria

 Hecho fisiopatológico fundamental

 Proteinuria masiva y selectiva (albúmina)

  Hipoalbuminemia: multifactorial   Albuminuria   Aumento catabolismo y degradación a nivel

tubular   Síntesis hepática aumentada pero insuficiente



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Pilares Diagnósticos

  Edema

  Proteinuria masiva  > 50 mg/Kg/día  > 40 mg/m2/h  Proteinuria/creatininuria >2

  Hipoabuminemia < 2,5 g/dL   Disminución de gammaglobulinas

  Hiperlipidemia: colesterol >200 mg/dL

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Dislipidemia: Colesterol y TG

  Aumento de síntesis hepática de colesterol, TG y lipoproteínas

  Disminución de degradación hepática de lipoproteínas

  Disminución de la actividad del receptor del LDL y aumento de la perdida urinaria de HDL



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Hipercoagulabilidad

  Aumento de   Fibrinógeno por síntesis hepática   Factor V-VII-VIII y X   Inhibidores de la anticoagulación

  A2 macroglobulina   Proteína fijadora de C4b

  Disminución de Inhibidores de la coagulación: Proteína S y ATIII

  Trombocitosis y aumento agregación plaquetaria

  Condiciones físicas: estasia venosa, hemoconcentración, aumento de la viscosidad sanguínea, tratamiento con corticoides y diuréticos

  Riesgo: Tromboembolismo (más frecuente en adultos, raro ECM)

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Infecciones

  Tratamiento esteroidal u otros inmunosupresores

  Alteración inmunológica   Respuesta deficiente inmunidad humoral: IgG   Opsonización bacteriana alterada: Complemento

  Infecciones bacterianas por gérmenes capsulados   Neumococo, H. Influenzae, enterobacterias   Peritonitis primaria, neumonías, celulitis y sepsis



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Tratamiento

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Tratamiento no inmunológico

  Manejo del edema   Medicamentos antiproteinúricos   Profilaxis infecciones   Profilaxis de trombosis   Manejo dislipidemia



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Tratamiento

  Manejo sintomático   Reposo dependiendo del edema   Nutrición adecuada es fundamental: régimen normovolémico,

normoproteico, hiposódico   Monitorización hemodinámica, peso, balance hídrico

  Manejo del edema:   Edema significativo (anasarca) + hipovolemia

  Albúmina 1 gr/kg ev x 4 hr + de furosemida 1-2 mg/kg ev   Riesgo de HTA y EPA

  Hipervolemia con función renal normal   Diuréticos de asas, tiazídicos o espironolactona   Cuidado con una depleción excesiva de volumen

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  Antiproteinúricos:   IECA y antagonistas receptor de angiotensina I   No alteran significativamente la función renal   Terapia coadyuvante en pacientes resistentes o con respuesta

parcial a esteroides

  Anticoagulantes:   Manejar factores de riesgo: Deshidratación, inmovilización, uso de

diuréticos, infecciones.   No existe evidencia para uso de anticoagulantes o antiagregantes

plaquetarios profilácticos

  Profilaxis infecciones   Vacuna antineumocócica   Profilaxis con amoxicilina en < 2 años no vacunados

  Dislipidemia: estatinas en casos seleccionados



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Tratamiento inmunológico

  Corticoides

  Córticosensibles 90%

  Córticoresistentes 10-20%

  Córticosensibles

  Recaedores frecuentes o no frecuentes (90%)

  Córticodependientes

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Definiciones Síndrome nefrótico Edema, hipoalbuminemia < 2,5 y proteinuria ( P/C > 2 o 300 mg/dl o 3+ dipstick)

Remisión completa P/C < 0,2 o < 1+ dipstick por tres días consecutivos. Resolución del edema y albúmina ≥ 3,5 mg/dl

Remisión parcial Proteinuria < o = del 50% del valor basal y P/C entre 0,2 -2. Con albuminemia > 2,5 mg/dl

No remisión Falla en reducir la proteinuria al 50% del basal o persistencia de P/C > 2

Respondedor inicial Remisión completa dentro de las primeras 4 semanas de inicio de corticoides

Córtico resistencia/ no respondedor inicial

Falla en lograr remisión completa después de 8 semanas de terapia corticoidal

Recaída P/C > 2 o > +3 en dipstick por 3 días consecutivos

Recaedor infrecuente 1 recaída dentro de los 6 meses de respuesta inicial o 1 a 3 recaídas en 12 meses

Recaedor frecuente 2 o más recaídas en los 6 meses de respuesta inicial, o 4 o más recaídas en 12 meses

Córtico dependencia 2 recaídas consecutivas durante la terapia corticoidal, o dentro de los 14 días de suspensión

No respondedor tardío Proteinuria persistente durante 4 o más semanas de corticoides luego de 1 o más remisiones



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DEBUT   Prednisona: vo y dosis única matinal

Diaria: 60 mg/m2/día o 2 mg/kg/día (máx 60 mg) por 6 semanas.

Días alternos: 40 mg/m2/día o 1,5 mg/kg/día (máx 40 mg) por 6 semanas. Luego disminuir dosis en 10 mg/m2 cada mes hasta completar 6 meses en total.

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Recaedor infrecuente

  Prednisona 60 mg/m2/día hasta proteinuria negativa por 3 días

  Prednisona 40 mg/m2 día por medio por 4 semanas



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Recaedor frecuente y corticodependencia Prednisona:

 Dosis diaria hasta lograr 3 días de remisión completa.  Días alternos a 40 mg/m2 por 4 semanas  Luego disminuir lentamente la dosis en 10 mg/m2 cada mes hasta llegar a 10 mg/m2, manteniendo ésta última dosis por 3 meses. Posteriormente disminuir dosis hasta 0,5- 0,1 mg/kg, para suspender en 3 meses.

 Si no se logra remisión con días alternos, volver a dosis diaria en la mínima dosis posible por el mismo periodo.

 Frente a infecciones respiratorias u otras, pasar a dosis diaria por 7 días, para reducir riesgo de recaída.

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Corticoides ev

  Metilprednisolona   500 mg/m2 en 3 dosis   Falta de respuesta en pacientes con anasarca   ¿mala absorción de corticoide oral?



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Agentes ahorradores de corticoides

  Alquilantes   Anticalcineurínicos   Micofenolato mofetil   Rituximab

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Agentes alquilantes

  Corticosensibles: 8 semanas   Ciclofosfamida o clorambucil   reducen tasa de recaída a 6-12 m en 50% (comparado con

sólo prednisona)   Mayor éxito en RF que los CD   Efecto mantenido hasta 2 años

  Efectos adversos:   leucopenia, trombocitopenia, neoplasias, neurotoxicidad

(CHL), cistitis hemorrágica (solo CYC), infertilidad, alopecia, hépato- toxicidad, retraso crecimiento

  Corticoresistentes: No se ha demostrado utilidad



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Anticalcineurínicos

  Ciclosporina:   Disminuye tasa de recaídas en CD y RF, efecto similar a

alquilantes pero pierde efectividad al suspenderse. Usar después de agentes alquilantes.

  Se recomienda uso principalmente en SNCR   Efectos adversos: hiperplasia gingival, hirsutismo, HTA,

dislipidemia, infecciones, nefrotoxicidad (hacer Biopsia previo a uso)

  NP < 150 ng/ml

  Tacrolimus: efecto similar a ciclosporina, mayor supresión de citoquinas   Recomendado ante respuesta adecuada a ciclosporina pero

que presenten toxicidad secundaria (estético)   NP entre 5-10 ng/ml

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Micofenolato Mofetil

  Efecto inmunosupresor y control en la proliferación mesangial con atenuación del daño renal mediado por inflamación

  Disminuye frecuencia y gravedad de recaídas (permite ahorrar esteroides), con efecto similar a CsA

  Tendría efecto en disminuir proteinuria

  Efecto se mantiene durante el tratamiento

  RAM: intolerancia GI, depleción medular, susceptibilidad a infecciones virales



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Rituximab

  Cuando la combinación de esteroides y agentes ahorradores de corticoides no logren remisión y/o tengan efectos adversos importantes

  Uso principal en corticodependencia

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Complicaciones

  Por Síndrome nefrótico y 2ª tratamiento

  Desnutrición   Alteración del crecimiento   Infecciones bacterianas   Eventos tromboembólicos   Riesgo de enfermedad cardiovascular   Alteraciones psicológicas   Insuficiencia renal aguda y trastornos electrolíticos:

hiponatremia, hipocalcemia



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Pronóstico

  Principal determinante: respuesta inicial a corticoides   95% nefrosis lipoidea remisión completa vs 30-40% GEFS

  La gran mayoría puede realizar una vida normal   Considerar el alto porcentaje de recaídas (2/3)   Riesgo de IRA en episodio agudo

  20% se mantiene en remisión

  50% tiene 1- 2 recaídas en 5 años

  30% será recaedor frecuente o córtico- resistente

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Características sugerentes de SN NO idiopático

  < 1 año   Historia familiar   Enfermedad extra-renal (AR, anemia, rash)

  Enfermedad crónica (Hepatopatía, Cáncer)

  HTA   Falla renal   Hematuria



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Indicaciones de Biopsia

1.  < 1 año 2.  Corticorresistencia 3.  HTA 4.  Hematuria persistente 5.  Hipocomplementemia 6.  Función renal alterada

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Bibliografía   Actualizaciones en el tratamiento del Síndrome Nefrótico Idiopático. Recomendaciones de la rama de

Nefrología de la Sociedad Chilena de Pediatría. Rev Chil Pediatr 77(3); 295-303, 2006.   Treatment of steroid-resistant nephrotic syndrome in children: new guidelines from KDIGO. Pediatr

Nephrol 28; 409-414, 2013.   Management of Childhood Onset nephrotic Syndrome. Pediatrics 124; 747-757, 2009.   Nephrotic Syndrome in Childhood. Lancet 362; 629-39, 2003.   Hereditary Proteinuria Syndromes and mechanisms of Proteinuria. N Engl J med 354: 1387-401, 2006.

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