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PNIE del STRESS AGUDO O CRÓNICO.

DIFERENCIAS Y SIMILITUDES CON LA DEPRESIÓN Y LA AN SIEDAD

I. EJE CLHHA EN DEPRESIÓN

A partir del hallazgo de hipercortisolemia y de aumento de la excreción urinaria de cortisol en pacientes

con depresión endógena se infirió una hiperactividad del eje adrenal en esta patología, que se confirma en

la respuesta de no supresión en el Test de Supresión con Dexametasona (DST).

Este fenómeno se observa en el 50% de los pacientes depresivos y aumenta su frecuencia cuanto menor

sea la edad del paciente, mayor sea la vertiente psicótica y/o agresiva de la depresión y el riesgo de

suicidio. Estudios posteriores de Evans y Nemeroff, haciendo diagnóstico más preciso del tipo de

depresión, hallan positividad en el DST en el 14 % de casos con sintomatología depresiva en general, en

el 48 % en depresión mayor sin melancolía, en el 78 % en depresión mayor con melancolía y en el 95 %

en depresión psicótica.

Young y col. demostraron en seres humanos que existe una alteración en el receptor cerebral (y no

hipofisario) de glucocorticoides, siendo ésta la responsable de la disminución del feed-back rápido al

exceso de glucocorticoides tras la administración de hidrocortisona.

Con respecto a la CRH, a diferencia de la enfermedad de Cushing, en la depresión endógena la secreción

de la misma se encuentra aumentada, acompañándose de una respuesta plana o hiporrespuesta en la

prueba de CRH-ACTH, pero con respuesta normal de cortisol. Este tipo de respuesta sería secundaria al

feed-back inhibitorio del cortisol sobre el eje y/o al aumento de la secreción crónica de CRH, que se ha

descripto como aumentada en LCR de pacientes depresivos vírgenes de tratamiento y suicidas. Otros

tipos de hallazgos también avalan la hiperfunción de CRH en la depresión endógena, como ser el aumento

en el tamaño de la hipófisis anterior, la disminución significativa del número de receptores de CRH en

corteza frontal de suicidas y el aumento del tamaño suprarrenal en TAC de estos mismos pacientes. Las

tres evidencias serían consecuencia de la hiperestimulación crónica del eje adrenal. El tratamiento con

desimipramina, fluoxetina o mirtazapina disminuye las concentraciones de CRH en LCR, generalmente

asociado a la remisión clínica.

II. EJE CLHHA EN STRESS AGUDO

El stress agudo y los trastornos por stress postraumático (TSPT) se caracterizan por presentar alteraciones

del eje CLHHA opuestas a las halladas en la depresión endógena. Los pacientes con estas patologías

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tienen niveles bajos de cortisol e hiperrespuesta al DST (DST muy supresor), sugiriendo un grado

máximo de inhibición del eje. Este patrón secretorio es similar al hallado en algunos subtipos poco

frecuentes de depresión como son la estacional y la atípica y también en el síndrome de fatiga crónica.

Puede considerarse al ataque de pánico como paradigmático del stress agudo. En esta patología no se

encuentra hipercortisolemia ni alteración del ritmo circadiano de secreción de esteroides. El DST es

supresor (negativo) pero en muchos casos presenta respuesta chata de ACTH a la CRH.

En 1999 Hein y Nemeroff publicaron un estudio comparativo entre las distintas respuestas del eje adrenal

en la depresión y en los trastornos de ansiedad, que permite establecer correlatos neurobiológicos

diferenciales entre las distintas patologías. Las principales similitudes y diferencias son:

- Niveles basales de cortisol aumentados en depresión; normales en ataque de pánico; disminuidos en

stress postraumático

- DST no supresor en depresión, trastorno de ansiedad generalizada y obsesivo-compulsivo; normal en

PA y fobias; hipersupresor en stress postraumático

- Respuesta de ACTH a CRH disminuida en depresión y en stress postraumático; normal o disminuida

ataque de pánico

- Respuesta de cortisol a CRH normal en todas

- CRH en LCR aumentado en depresión, trastorno obsesivo-compulsivo y TSPT; normal en ataque de

pánico

- Volumen hipocampal disminuido en depresión y stress postraumático

III. EJE CLHHA EN STRESS CRONICO

El paradigma del stress crónico es la depresión endógena. Debe diferenciarse del stress postraumático

que, en sentido amplio, es un stress agudo que cognitiva y biológicamente es vivido en forma crónica. Si

se ubica por un lado al stress agudo (stress postraumático y las crisis de pánico) y por el otro al stress

crónico (depresión endógena) se puede observar que biológicamente sus respuestas son muchas veces

opuestas.

DIFERENCIAS PNIE ENTRE DEPRESION o STRESS CRONICO Y STRESS

AGUDO Y STRESS POSTRAUMATICO

Hace muchos años consignamos las diferencias básicas de respuesta del eje adrenal a ambas situaciones,

lo que expresamos en el siguiente gráfico y detallaremos luego.

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Stress agudo versus stress crónico

STRESS ≠≠≠≠ STRESS

AGUDO CRONICO

==== ====

TSPT ≠≠≠≠ DEPRESION

Podemos concluir que entre el stress agudo y el stress postraumático y entre el stress crónico y la

depresión endógena la principal diferencia es que, en el segundo grupo se encuentra una hiperactividad

del eje córtico límbico hipotálamo hipófiso adrenal mientras que en el primero se observa una

hipoactividad del mismo eje. Hace una década que se publica esta diferencia al demostrarse en pacientes

con stress postraumático (ex combatientes de Vietnam) la ausencia de hipercortisolemia y la normal

supresión al DST. La depresión cursa con una hiposensibilidad en el feed-back inhibitorio de los

glucocorticoides a diferencia de la hipersensibilidad de este feed-back descripta en PTSD o síndrome de

stress postraumático.

Hay autores que suponen que la hipocortisolemia del stress postraumático es consecuencia de una

adaptación crónica. Sugieren que en el momento del stress agudo, imprevisto y catastrófico, hubo un

primer momento de aumento brusco de cortisol que significó una retroalimentación importante con

bloqueo de receptores centrales. Sin embargo, estudios recientes con pacientes ingresados a salas de

emergencias en el momento del trauma, muestran desde el inicio una disminución del cortisol libre

urinario. Tal vez la respuesta primera del eje al trauma determine quien va a desarrollar stress

postraumático y quién no (dado que no todos los sujetos expuestos a catástrofes desarrollan la

enfermedad). De ahí el consenso sobre la no utilización profiláctica de beta bloqueantes en todas las

personas que serán sometidas a una situación terrorífica previsible (guerras, catástrofes geográficas, etc.).

Desde el punto de vista inmunológico se ratifican diferencias entre ambos tipos de stress. Mientras el

número de receptores glucocorticoideos en linfocitos se encuentra diminuido en pacientes depresivos, en

pacientes con stress postraumático está aumentado. Es clásica la inmunosupresión de la depresión. El

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stress postraumático puede tener aumento de la inmunidad celular y presenta mayor incidencia de

enfermedades autoinmunes. Los pacientes bipolares o con ataques de pánico, en cambio, presentan igual

número de receptores que los sujetos controles.

En conclusión, tanto la depresión como el stress postraumático pueden presentar alteraciones opuestas en

afinidad o número de receptores de glucocorticoides hipocampales. Sin embargo ambos desórdenes

presentan atrofia hipocampal. La atrofia hipocampal con hipocortisolismo puede deberse al efecto tóxico

de los elevados niveles de cortisol en el momento del trauma, asociado a la vulnerabilidad del hipocampo

por el aumento de la función.

Otra diferencia entre el stress crónico y el stress postraumático es que en el primero, tomando a la

depresión endógena unipolar como modelo, no hay alteraciones basales de hormonas tiroideas (aunque

las curvas de TRH/TSH puedan arrojar repuestas patológicas) mientras que en el segundo hay aumento de

T3 y ligera hiperactividad del eje tiroideo. Esto explicaría el arousal excesivo y la buena respuesta al

propranolol de esta enfermedad.

La prolactina es de respuesta errática en el stress. En el stress agudo aumenta siempre. En el crónico

puede continuar aumentando o haberse habituado, según lo demuestran experiencias en buzos o

profesionales expuestos a hablar en público. En el stress postraumático se estanca, pudiendo estar o no

basalmente alterada pero no responde a nuevo stress. En el stress temprano se pueden condicionar

hiperprolactinemias que persisten de por vida.

La hormona de crecimiento puede estar alterada en su secreción en forma secundaria al aumento de

CRH que aumenta la somatostina y por ende inhibe al eje. Obviamente esto solo sucede en el stress

crónico.

Los ejes gonadales se ven sumamente perturbados desde la regulación central de la LHRH que esta

condicionada a perder su pulsatilidad. El clásico ejemplo es la amenorrea por stress

La inmunosupresión por stress es clásica observándose en el stress agudo disminución significativa en la

producción de anticuerpos, aumento del número total de linfocitos y neutrófilos (CD2, CD3, CD8),

disminución en la activación T por IL-2, supresión de la proliferación linfocitaria con disminución de

linfocitos tipo helper (CD4), supresión de la fagocitosis por neutrófilos, supresión de la citotoxicidad

NK, aumento de la población de células B y aumento de la actividad macrofágica. Si persiste hay

estímulo de la producción de IL-1, IL-6 que actúan centralmente como citoquinas inmunosupresoras

En el stress crónico la respuesta es idéntica a la depresión con disminución de NK, aumento de

interleuquinas inmunosupresoras IL 1, IL 6 y factor de necrosis tumoral. Como vimos en la entrega de

inmunidad esto puede variar según la vertiente sintomática ansiosa o inhibida. Casi todas se corrigen con

tratamiento antidepresivo que normaliza la función de interleuquinas 1 y 6, aumentan interleuquina 10 y

tienen actividad macrofágica antinflamatoria.

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En la segunda parte de este curso detallaremos la clínica del stress y revisaremos en forma exhaustiva

estas alteraciones PNIE, su diagnóstico y su abordaje terapéutico.

STRESS Y CARGA ALOSTÁTICA

McEwen describe los mecanismos adaptativos que procuran la homeostasis, denominándolos alostasis.

La carga alostática es, en definitiva, el desgaste de los sistemas neuroendócrinos que se produce, tanto por

una actividad extrema o demasiado baja, en respuesta a las tensiones y a la necesidad adaptativa. En otras

palabras, es la habilidad de adquirir estabilidad a través del cambio. El precio por ese cambio, como

enfatiza el autor, no es el mismo para todo. Así como no todas las personas reaccionan igual ante una

situación estresante, tampoco todas las tensiones provocan la misma carga alostática.

Se describen cuatro tipos de carga alostática:

• la que está provocada por el stress frecuente que causa una respuesta física inmediata.

• la respuesta normal al stress aunque constante, cuyo resultado es una exposición prolongada a las

hormonas del stress (catecolaminas, adrenalina y noradrenalina, y glucocorticoides).

• cuando la respuesta física al stress se prolonga en el tiempo.

• cuando se produce una respuesta física inadecuada al stress.

Desde la perspectiva clínica tanto Sapolsky como McEwen están señalando un rumbo: nuestros

mecanismos adaptativos son básicamente los mismos que hace millones de años. Las tensiones y

amenazas de la vida moderna generan cambios que, aún cuando puedan permitir una razonable eficacia

frente a las situaciones estresantes, pueden generar una deuda que, tarde o temprano, se pagará con salud.

Es decir, cada situación que pone en juego la homeostasis tiene la probabilidad de dejar una carga residual

llamada alostática que significa un peligro acechante para nuestra salud.

Parafraseando a Mc Ewens: en las necesidades de adaptarnos, producimos un desgaste en nuestros

sistemas neuroendocrinos que denominó carga alostática.

El siguiente esquema explica gráficamente el proceso:

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RESILIENCIA: DE LO MOLECULAR A LO SOCIAL

Conocemos por resiliencia celular a los mecanismos que posee la célula, como sistema vivo, para

propender a su crecimiento y maduración y para evitar su muerte.

La resiliencia celular es básica para los procesos de neuroplasticidad. Para ello es necesaria una

permanente interrelación entre estímulos excitatorios e inhibitorios, que luego de su procesamiento

resultan en neurogénesis o aumento de espinas dendríticas y sprouting axonales por un lado, o muerte

celular y podas sinápticas por el otro. El sistema nervioso es sumamente activo y necesita para su

crecimiento y maduración un balance adecuado de ambos procesos.

Conocimos los mecanismos celulares de transmisión de mensajes físicos o químicos con su secuencia de

primeros, segundos y terceros mensajeros que llevan a la desrrepresión génica para la formación de

proteínas receptoriales y no receptoriales, los mecanismos de neurotoxicidad mediados por aminoácidos

excitatorios y mensajeros retrógrados tipo óxido nítrico o ácido araquidónico que llevan a la muerte por

apoptosis o necrosis. La correcta suma algebraica resultante de estos efectos, dependientes de

mecanismos neuronales y gliales, es lo que permite adquirir respuestas adaptativas plásticas. Cada célula

está en continuo cambio para adaptarse a las situaciones favorables o amenazantes tratando de lograr una

homeostasis que nunca será lograda, ya que la misma generará nuevos cambios. La homeostasis total sólo

se alcanza con la muerte. Es decir, toda neurona debe fabricar o recibir productos que impidan el

homicidio o suicidio celular. Esta muerte celular puede darse por tres vías: muerte por radicales libres o

muerte por neurotoxicidad (homicidio) y muerte por apoptosis (suicidio). Los protectores específicos que

dan sobrevida al generar resiliencia son, entre otros, los factores de crecimiento neural (FCN).

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Vimos en la entrega de factores relacionados al eje somatotrófico que los FCN intentan la permanente

reparación neuronal mediante la formación de sinaptogénesis, neurogénesis y evitación de la

neurotoxicidad.

En el stress crónico o en la depresión se pierde el balance entre los factores regulatorios de sobrevida

neuronal, por aumento de la neurotoxicidad glutamatérgica, reducción de la capacidad energética celular

y reducción de niveles de FCN. También se pierde la capacidad funcional de receptores hipocampales a

esteroides, anulándose el normal fenómeno de shut off, con la consiguiente hiperactivación del eje adrenal

y del sistema simpático. Es decir, se pierde la resiliencia.

Los antidepresivos en general, independientemente de su mecanismo de acción sináptico, y varios

antirrecurrenciales también aumentan la liberación de factores de crecimiento y la producción de

receptores TrK. Recordemos que por mecanismos similares normalizan la sensibilidad de receptores

hipocampales a glucoesteroides, por acción sobre RNAm para la producción de los mismos.

Pero lo más categórico a destacar es que la formación de FCN es inducida no sólo por factores biológicos

intrínsecos o terapéuticos sino por factores psicosociales como ambiente enriquecido, ejercicio,

situaciones de stress leve y no amenazante, etc. Es decir que lo social actúa siempre sobre mecanismos

biológicos de vulnerabilidad preexistente (genéticos y adquiridos en la temprana infancia), produciendo

nuevos intercambios que se traducirán en nuevas vulnerabilidades y resiliencias. Esto quedará mejor

explicado a continuación, en el desarrollo de algunas experiencias con modelos animales.

VULNERABILIDAD Y RESILIENCIA EN ANIMALES

El grupo de Meaney (citado por Zieher) demuestra que las ratas madres que espontáneamente cuidan

mejor a sus crías resultan en descendencia con:

- aumento de la densidad neuronal y volumen celular del hipocampo

- aumento del RNAm para BDNF en hipocampo

- aumento de las subunidades del receptor NMDA, que perdura en el adulto para el binding de

glutamato

- aumento de la liberación de acetilcolina en el hipocampo

- mejor performance en memoria y aprendizaje

- aumento de la sinaptogénesis hipocampal, con aumento de sinaptofisinas y de proteínas de adhesión

N-CAM

Las crías de ratas madres con bajo cuidado, que fueron separadas y cuidadas por madres con alto

potencial de cuidados, cuando adultas no se diferencian de las nacidas y criadas por madres "buenas'' o

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cuidadoras. Las hijas de ratas cuidadoras mantuvieron sus características "resilientes", aun cuando se las

separara y se las pusiera al cuidado de las ratas no cuidadoras o "malas".

Está demostrada, entonces, la importancia de la predisposición genética que hace que estas ratas sigan

siendo resilientes, aun cambiadas a un ambiente adverso o poco estimulante. Pero también queda

demostrado lo opuesto: el ambiente puede influir sobre la genética y transformar ratas "genéticamente

débiles" en ratas que por medio de crianza "buena" adquieren características de resiliencia.

En conclusión, el ambiente enriquecido también aumenta la potencia sináptica y la neuroplasticidad.

Hasta aquí tenemos entonces dos situaciones opuestas que generan cambios estructurales y funcionales en

el cerebro. Por un lado el stress crónico y los traumas generados por el ambiente pueden aumentar la

vulnerabilidad del SNC a la acción de distintas noxas con atrofia neuronal y disminución de las

conexiones interneurales, que en nuestra especialidad se traducirá en patología psiquiátrica. Por el otro

lado, las mismas experiencias en animales con adecuados rasgos genéticos o ambientes enriquecidos

desde temprano pueden generar aumento de la resiliencia, evidenciado en la fortaleza para una correcta y

adaptada inserción en un medio desfavorable.

VULNERABILIDAD Y RESILIENCIA EN HUMANOS

Entendemos por resiliencia personal, a aquellos mecanismos que le permiten a un individuo aprovechar

las crisis para su crecimiento. En este camino resiliencia sería lo contrario a distress.

La resiliencia es una vulnerabilidad positiva, es una capacidad innata o adquirida para evitar que las

situaciones amenazantes deterioren nuestro funcionamiento biopsicosocial. El individuo resiliente sale

fortalecido de toda crisis, porque refuerza sus mecanismos homeostáticos para afrontar nuevas situaciones

aversivas. Consignemos de esta forma y como premisa básica, que nuestro modo de reaccionar ante las

situaciones adversas a las cuales nos vamos a enfrentar depende tanto de lo heredado como de lo

aprendido. O sea, depende de una buena ecuación entre “nature and nurture”.

Freud había presentado en sus series complementarias un modelo sumamente útil para entender cómo lo

genético interactuaba con las vivencias infantiles “reales o fantaseadas”, que dejaban una vulnerabilidad

(biológicamente diríamos un fenotipo vulnerable) sobre la cual actuaban las vivencias o sucesos actuales,

dando una respuesta emocional y /o conductual.

Nemeroff como vimos le da a esto el sustrato neurobiológico, explicando las consecuencias

psiconeuroendócrinas de esa vulnerabilidad (hiperactividad noradrenérgica, hiperactividad límbico-

adrenal, disminución de la neurogénesis y aumento de la neurotoxicidad).

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Si la primera suma de genética más eventos tempranos da positiva, en lugar de vulnerabilidad

obtendremos resiliencia. Es decir, un niño puede nacer y/o hacerse resiliente durante su vida temprana.

Esto le permitirá enfrentar y afrontar situaciones amenazantes sin destruirse. Confrontar y salir fortalecido

sería la forma de reacción del resiliente. Las características básicas de un niño resiliente están

magníficamente descriptas por Braverman en un artículo publicado en 1999 sobre prevención del

tabaquismo como: autonomy, self regulation, problem solving skills, family charactheristics of warm but

demanding relationship with parents, high parental expectations, affectionate bonds with others, social

support, availability of opportunities at major life transition points.

Con sentido pedagógico he realizado una traducción adaptada de estas características que son, entonces,

las siguientes 8 A:

-A utonomía, A utorregulación, A nálisis resolutivo de problemas, A mbiente familiar cálido pero

demandante, A ltas expectativas parentales, A fecto del grupo de pares, A mparo social, A mplio

repertorio de oportunidades ante las crisis vitales

Visto de un modo más simple: con un ambiente familiar y social rico en afecto y en expectativas, que

facilite un amplio repertorio de oportunidades en las crisis vitales, se logra un individuo autónomo y

autorregulado con estrategias analíticas para resolver problemas. Este individuo será resiliente a las crisis.

Estas sugerencias de cómo lograr niños resilientes que serán adultos resilientes nos llevan a entender, en

el plano familiar, lo preconizado durante tantas generaciones sobre la necesidad de criar hijos con amor

pero con expectativas y límites.

Para concluir, consignemos nuevamente que resiliencia es la capacidad de enfrentar situaciones aversivas

y salir fortalecido. Que la misma es tan antigua como para que molecularmente la presente cada célula de

nuestro cuerpo, tan actual como para que la despleguemos como personas y tan compleja como para que

la transmitamos y la transformemos culturalmente. Nature and nurture nos dan vulnerabilidad o

resiliencia. Crezcamos resilientes con capacidad de desarrollar plasticidad biológica y psicosocial ante

cada amenaza. Recordemos que ya desde la filosofía china se define a la crisis con la unificación de los

ideogramas de peligro más oportunidad.

El término stress, lo tomamos prestado de la Física que describe con ello la capacidad de los materiales

para recibir impactos. Un material se estressa cuando los impactos le originan cambios. Un material es

resiliente, cuando es capaz de absorber los impactos y retomar sus características originales. Un material

presenta acritud, cuando absorbe impactos sin modificarse volviéndose menos dúctil y menos

respondiente al impacto.

Creemos que los seres humanos podemos responder a las situaciones traumáticas de las mismas tres

formas. Nos estressamos, poniendo en juego la homeostasis, como mecanismo evolutivo para crecer y

madurar. Nos hacemos resilientes para adaptarnos a cambios sin desorganizarnos. Algunos, ante los

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impactos vivenciales desarrollan acritud, con imposibilidad de moldear respuestas interaccionales

adaptadas, cuya traducción psicopatólogica sería la caracteropatía.

Cada situación amenazante o adversa significa un peligro. Si somos resilientes, veremos en cada crisis

una oportunidad para fortalecernos.

CONCLUSIONES

Nuestro organismo debe adaptarse siempre a situaciones de amenaza a la homeostasis, respondiendo con

nuevos equilibrios que configuran nuevas situaciones que despiertan y activan sistemas de cambio. En

todo sistema dinámico hay dependencia sensible a ciertas condiciones de estímulo inicial que siempre

determinan conductas inestables. Somos sistemas fractales, como el resto del universo y la eterna

posibilidad de cambio nos

La respuesta al stress depende de circuitos preformados y de otros en permanente formación, por nuevas

sinaptogénesis o incluso neurogénesis. Psicoterapéutica y farmacológicamente podemos actuar intentando

lograr nuevos equilibrios.

Cuando intervenimos biológicamente debemos siempre recordar el concepto de Post, quien refiere que

algunas alteraciones que se detectan en los desórdenes psiquiátricos pueden ser compensatorias y

adaptativas; esto quiere decir que pueden ser parte de mecanismos terapéuticos endógenos más que una

parte del proceso patológico.

Es tan importante medicar cuando es necesario como no medicar cuando no es imprescindible, ya que

puede ser incluso iatrogénico.

Nuestro organismo es un sistema fractal y, como tal, no es ordenado y debe adaptarse a cambios en forma

constante. Según la teoría del caos, no siempre podemos predecir el comportamiento de un sistema,

aunque lo conozcamos. Es más, no necesariamente entenderemos lo que podemos predecir. Sin embargo,

cuantas más variables podamos medir, más predicciones de probabilidad podremos hacer. En nuestros

mecanismos de adaptación al distress estamos lejos de conocer todas las variables.

Si no nacemos (por fenotipo) o, no nos hacemos (por tratamiento) resilientes, seremos más vulnerables a:

hiperreacionar ante stress agudo, no lograr adaptación ante stress crónico, desarrollar depresión ante stress

temprano, cristalizar depresión ante stress crónico, desarrollar stresspostraumático ante trauma

imprevisto, expresar fenotípicamente genotipos de psicosis, enfermedad psicosomática, etc.

Con esta entrega cerramos esta primera parte del curso.

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En la próxima describiremos interesantes experiencias del reino animal donde la posibilidad de

vulnerabilidad o resiliencia a la crisis depende de la jerarquía en lo social. Presentaremos estos modelos

etológicos para intentar comprender algunas conductas humanas arcaicas.

Detallaremos los complejos mecanismos PNIE involucrados en la expresión sintomática de cada trastorno

por stress.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA SUGERIDA

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