Daño hepático

El hígado es la visera más grande del organismo, es como el laboratorio del cuerpo, se realiza la síntesis de los principales elementos sanguíneos no celulares (proteínas, precursores de hormonas, vitaminas, etc.), además acá ocurre la detoxificacion donde las sustancias de origen endógenas y exógenas se acumulan y son toxinas, son metabolizadas para mejorar su solubilidad y su excreción a través de la bilis y posteriormente en las heces o es reabsorbidas por el intestino y eliminadas por la orina.

El parénquima hepático se divide en lobulillos donde están las células hepáticas y están rodeadas del estroma hepático que consta de células de soporte y de vasos sanguíneos, a través de los vasos sanguíneos llegan las sustancias que tienen que ser metabolizadas por el hígado y los hepatocitos a su vez vierten el contenido de esta metabolización a estas venas hepáticas ubicadas en los lobulillos. Entre lobulillos se ubican los canales biliares que esto es importante ya que ahí se vierte el contenido biliar, o lo que va a dar origen a la excreción biliar por parte de los hepatocitos, sales biliares y bilis (bilirrubina). Se ubica bajo la caja torácica, en el hipocondrio. El hepatocito

tiene RE y muchas mitocondrias por las funciones que hace.El hígado recibe una arteria hepática que provee de los nutrientes y del oxigeno necesario para mantener viva al hepatocito, pero además sale de ella un sistema venoso hepático en el cual sale el contenido que vierten los hepatocitos a la sangre, pero además recibe por un sistema llamado porta sangre de los intestinos lo cual es importante ya que desde los intestino lo primero que recibe es nutrientes, se reciben los lípidos también (formar lipoproteínas).Funciones hepática:

Síntesis de elementos plasmáticos (albuminas (proteína transportadora por excelencia), factores de coagulación sanguínea, por ellos es que cuando hay problemas en los hepatocitos hay problemas con las proteínas de la sangre, disminuye la presión oncotica, hay edema, hay problemas en la coagulación)Almacenaje de glucógeno (recibe H de C de los intestinos, la glucosa entra y se reserva como glucógeno)Síntesis y liberación de nutrientes combustibles (se forman lípidos, aporta aminoácidos)Detoxificacion de drogas (toxinas exógenas, metabolización son modificaciones químicas que aumentan la solubilidad de los tóxicos, para que puedan ser excretados en la bilis, o pasan al torrente sanguíneo.)Excreción de metabolitos de desecho (Bilirrubinas)

Biosíntesis del grupo HEM (80-90%), principal síntesis de bilirrubinas, lego vienen los citocromos.A partir de glicina mas succinil-CoA se puede sintetizar en δ-aminolevulinato que es el precursor principal de la biosíntesis de de los tetrapirrolicos, sin embargo en plantas es a partir de glutamato. Con esto se forma uroporfirinógeno III ( precursor de cobalamina en bacterias), luego se da la protoporfirina IX que en vertebrados da la síntesis del grupo HEM, la conjugación de la protoporfirina con el ion magnesio da a lugar a protoporfirina (fotosintética en algas) y da lugar a la síntesis de clorofila en plantas. EL grupo Heme viene de los tetrapirrolicos.Para la formación del grupo Heme el paso

inicial es la condensación de glicina a través de la enzima aminolevulinico sintasa (sin ATP) utiliza al PLP como cofactor, se activa la enzima y luego se condensa con el succinil CoA, luego de pasos se forma δ-aminolevulinico, este es el paso limitante en la formación del grupo HEM, sobre esta enzima la cual se activa por la EPO (induce síntesis de hemoglobina, se activa por hipoxia) activan la enzima ALA sintasa, por lo que hay un aumento de este metabolito. La inhibición ocurre por retroalimentación negativa al tener al grupo HEM libre.

Luego la ALA deshidratasa permite la liberación de dos moléculas de agua y un protón para producir porfobilinogeno. 2 δ-aminolevulinico van a formar la base del anillo pirrolico. Este porfobirinogenos permite la formación del hidroximetilbilano por la acción de uroporfirinógeno sintasa, para ello deben juntarse 4 porfobirinogeno que se unen secuencialmente. Con el hidroximeltilbilano hay 2 posibilidades, se isomerasa espontáneamente s y forma uroporfirinógeno I donde la disposición de los grupos es simétrica. La otra requiere enzima que permite la ciclación es opuesta a la otra, es asimétrica y se forma el uroporfirinógeno III, cuando la enzima no está hay patologías y da la porfiria.

El tipo III a través de la uroporfirinógeno descarboxilasa quita 4 CO2 a los grupos acetilos y los transforma a metilos y se forma el coproporfirinogeno III luego a través de la protoporfirinogeno oxidasa ocurre otra descarboxilacion oxidativa que transforma a los grupo P____ en vinilos formando protoporfirinogeno IX el cual por la protoporfirinogeno oxidasa se oxida y da lugar a la protoporfirina IX, a través de una ferrroquelatasa hay una quelacion del hierro divalente que se une a la protorfirina formando el grupo HEM o ferroprotoporfirinogeno. El principio y el final ocurren en mitocondrias, el resto en citosol.

Análisis antiguos decían que el uroporfirinógeno estaba presente solo en orina y el coproporfirinogeno solo en las heces, sin embargo hoy se sabe que ambos pueden estar presente en ambas tipos de desechos, pero no deben estar en cantidades altas, se puede detectar trazas de ALA.

Pero cuando hay problemas se acumulan estos. Cuando hay intoxicación de metales pesados hay ALA en orina, es como un marcador pero no muy usado.Porfirias: lo más común es por déficit genéticos en la UP III cosintasa, el uroporfirinógeno III, cuando esto sucede se acumula este sustrato y se cicla y se forma el uroporfirinógeno I, el cual no es metabolizado por lo que es toxico y produce una serie de patologías como fotofobia, foto sensibilidad a la luz, patología sistémicas, locura, el rey Jorge III de Inglaterra tenia porfiria, por lo que tenia mal juicio, los metales pesados hacen más mal en la porfiria. La porfiria eritoblastica es la más terrible, salen manchas y deformidades, se forma mucho uroporfirinógeno y cuando va a la sangre produce una respuesta del sistema inmune y se produce inflamación, rash malario hay deformidades en el cartílago nasal.

Metabolismo de la bilirrubina, se forma el grupo heme que se engaza a la globina y forma la hemoglobina en el eritrocito. Recordar que esto sucede en los eritroblastos. La principal fuente de bilirrubina es la que proviene de la hemoglobina del GR y por eritropoyesis ineficaz y por citocromos. Los GR senescentes tienen una membrana celular menos flexible, en el bazo existe una red celular donde pasa a una acción mecánica por lo que si están viejos sufren problemas y tienen antígenos (reconocidos por los macrófagos que los llevan al bazo) así se recupera aminoácidos de la globina y el hierro, pero el anillo tetrapirrolico no se recupera por lo que se transforma en un metabolito de desecho donde la hemoglobina es transformada a verdeglobina por una reducción y una descarboxilación liberando monóxido de carbono, esto produce la apertura del anillo tetrapirrolico formando la verdeglobina que macroscópicamente es de color verde (sale en los moretones a los días después), la verdeglobina se separa de los aminoácidos y queda la globina que se recupera al igual que el hierro. EL anillo tetrapirrolico queda abierto formando lo que se conoce como biliverdina

que es verde pero es de baja media es transformada a bilirrubina. Lo que ocurre es una reducción del carbono central, que es de color rojizo-anaranjado. La bilirrubina tiene una conformación que forma puentes de hidrogeno con los grupos cargados con nitrógenos de los grupos pirrolicos formando una conformación cerrada

denominada bilirrubina zeta que expone los grupos pirrolicos y alguno NH que son los mas hidrofilicos, hacia el interior y deja los mas hidrofilicos, metilos vinilos, y se hace insoluble, es por esta razón el organismo mantiene abierta esta estructura y lo hace conjugando azucares ácidos en los ácidos propionicos. La conjugación ocurre en el retículo endoplasmico del hepatocito. Básicamente la conjugación ocurre utilizando UDP glucoronato que es un derivado acido del UDP glucosa, es el principal componente de la conjugación, sin embargo también puede ser utilizado en menor medida xilosa. La conjugación ocurre por una enzima especifica que está en el RE de los hepatocitos UDP glucoronil transferasa que transfiere los grupos desde la UDP-gluconato desde la UDP glucosa liberando UDP y formando la bilirrubina conjugada. La conjugación ocurre en ambos grupos propionicos, pero también hay un porcentaje de bilirrubina que queda mono conjugada.

Existen diferentes fracciones de bilirrubina.α bilirrubinas: Corresponde a la no conjugada, que está unida a albumina de

forma no covalente, es una unión débil. Esta es la más abundante. Su medición es indirecta.β bilirrubina: es mono conjugada, su medición es directa.γ bilirrubina: esta es bi conjugada, su medio es directa, porque es soluble.δ bilirrubina: no conjugada, unida covalentemente a albumina. Siempre es soluble, se comporta como conjugada.Bilirrubina conjugada, es el termino más correcto, que habla de sí ha sido solubilizada y metabolizada por el hígado o no. Mientras que

directa o indirecta corresponde a que requiere de algún acelerador para su medición, las bilirrubinas se miden de la misma forma. La bilirrubina conjugada, ya sea bi o mono conjugada, es soluble por lo que se medición es rápida y directa. La no conjugada requiere que se rompan los puentes de hidrógenos que se forman en la bilirrubina tipo zeta para abrirse y formar la estructura llamada tipo e, que si se puede medir, por eso se llama

indirecta, porque hay que agregar algún acelerador como algún alcohol. La bilirrubina zeta puede ser transformada a bilirrubina cis soluble sin necesidad de conjugarla, aplicando radiación ultravioleta, esto es aplicado a los neonatos que nacen con problemas en el Rh que tienen una extensa hemolisis en el organismo donde se produce gran cantidad de bilirrubina no conjugada y el sistema hepático esta aun inmaduro y se acumula la bilirrubina en el organismo y se aplica fototerapia con luz UV del espectro cercano, así se cataliza la conversión de la bilirrubina zeta a bilirrubina e y así filtra por el riñón y es eliminada por la orina.

La bilirrubina fue conjugada en los hepatocitos, luego pasa a la secreción biliar que por el canalículo biliar que desemboca en las papilas duodenales, que desemboca en el intestino delgado y allí las bacterias siguen metabolizando a la bilirrubina. Esta bilirrubina a su vez puede ser reabsorbida y pasar a la sangre nuevamente donde va a circular, esta es la que se detecta en sangre. La bilirrubina que sale en la bilis es oxidada por las bacterias del intestino y pasa a urobilinógeno que a su vez sigue siendo oxidado y para a urobilina que puede ser excretado en las heces, pero también puede ser reabsorbida por el intestino, pasar a la sangre y liberada en la orina (muy poco). La urobilina da el color ámbar en la orina, poco urobilinógeno. En el intestino grueso la urobilina y el urobilinógeno que no fueron reabsorbidos pasan y se siguen oxidando para formar estercobilina que es el principal pigmento de las heces.

Ictericia: Coloración amarillenta de piel y mucosas. Esto se debe a un aumento de la concentración de bilirrubina en sangre y se hace evidente cuando la bilirrubina alcanza una concentración en sangre mayor a 2.5mg/dl. Tipos de ictericia, es según la naturaleza de la bilirrubina que esta aumentada y puede ser conjugada y no conjugada, pero también pueden estar ambas. También está la otra clasificación que es pre-hepática, hepática y post-hepática, según la anormalidad que produce la bilirrubinemia alta.Esto es lo normal que ocurre con la bilirrubina. Llega al hígado donde tiene que ser conjugada, se excreta en la bilis y se transforma a los distintos metabolitos. Parte del urobilinógeno es reabsorbido y se excreta por la orina su normalidad es normal o negativo. La bilirrubina no se debe encontrar en la orina, puede reabsorberse, pero es tan poco que no se detecta.

En una ictericia pre-hepática, que su causa más común son las hemolisis intravascular, el hígado trabaja más porque hay mucha bilirrubina, aumenta en la secreción bilis la bilirrubina conjugada y en el intestino delgado el urobilinógeno y por ende va a haber mayor cantidad de urobilina y también de estercobirinogeno. Por otro lado

tenemos que el aumento de la reabsorción del urobilinógeno aumentado va a dar lugar a la excreción en orina de un urobilinógeno aumentado, sin embargo tenemos bilirrubina no conjugada que no aumento, no así la conjugada que si aumento pero levemente, sin embargo sigue sin aparecer en orina o en muy baja cantidad. Lo más notorio es el aumento del urobilinógeno.Aquí el problema está en la conjugación o en la excreción de la bilirrubina en los canalículos biliares, esto produce como un cuello de botella, por lo que aunque la producción de bilirrubina por el cuerpo sea normal, como no puede ser conjugada a un ritmo normal o adecuado, se acumula y la bilirrubina no conjugada o indirecta, lo que produce una disminución en la bilirrubina que sale por la bilis, y una disminución en el urobilinógeno, por lo que abra disminución en orina y en heces, las heces decoloradas (_____). La bilirrubina conjugada va a estar baja, sin embargo en aquellos casos de ictericia donde la conjugación es normal, pero su excreción al canalículo biliar es lo que esta anormal (es en el hepatocito). EL hepatocito sintetiza bilirrubina conjugada a través de transportadores dependiente de ATP, saca la bilirrubina conjugada desde los hepatocitos a los canalículos biliares, esto es lo que también puede estar afectado y no así la conjugación, por lo que la excreción canalicular esta averiada. Cuando la excreción está dañada la conjugación puede estar alta

(como muestra el dibujo) y aquí si se detecta bilirrubina en orina positiva (coluria).Ictericia extra-hepática. La bilirrubina esta en producción normal, conjugación normal, sin embargo hay un atochamiento en la salida por algún calculo biliar o por algún cáncer cabeza páncreas. La bilirrubina conjugada se acumula en

el organismo por lo que se retiene, disminuye la salida de la misma y disminuye enormemente el

urobilinógeno, la urobilina en las heces va a estar negativa y menos estercobilinogeno y va a haber acolia. Va a haber un aumento de bilirrubina conjugada mucho más que en el caso de la obstrucción de los canalículos biliares, por lo que se filtra en orina y la presencia de urobilinógeno baja, muy poco, pero hay bilirrubina conjugada en la orina y hay coluria.Aquí hay clasificaciones de anormalidades en el metabolismo de la bilirrubina. Pre-hepáticas tenemos las hemolisis, venenos (cascabel). Intra-hepaticas no conjugadas, el Sd. de Gilbert es el más común. Los defectos en la conjugación por la enzima UDP… Sd Dubin-Johnson y Rotos son genéticas. En las conjugadas y post-hepaticas hay coluria.Bilirrubina, captación en el hepatocito, RE donde ocurre la conjugación y posteriormente la excreción a los canailucios biliares que están entre medio de los hepatocitos. En el caso del Sd. de Gilbert hay un problema en la captación de la bilirrubina o en la conjugación en el RE igual que en la enfermedad

de Najjar. En el D-Johnson hay un problema en la excreción canalicular. Estos son valores de referencia. Hay diferencias en los valores, el Sd de Gilbert es muy bajo. El de Najjar es el más grave que es hasta 50 que es muy alto. Se muestran valores en la no conjugada y en la conjugada.

Algunos marcadores de la función hepática, existen de síntesis como la albumina, la colinesterasa y las pruebas de coagulación, las tres van a estar afectadas cuando hay algún problema crónico. Marcadores de metabolización hepática, bilirrubina, colesterol,

triglicéridos, drogas xenobioticos, casi no se usan estos 2 ya que pueden ser malo para el organismo ya que induce estrés en el hepatocito. Enzimas AST y ALT que están presentes en el hepatocitos en gran cantidad y que hay una elevación cuando hay daño en el hepatocito, en cambio las fosfatasas alcalinas, gama GGT y las 5´-nucleotidasa son más bien de membrana del hepatocito, tienen que ver con el transporte canalicular, aumentan su síntesis cuando hay un problema que tiene que ver con el daño hepático en la excreción de la bilis, cuando hay una destrucción aumentan ambas, cuando hay retención aumentas mas las ultimas, las otras un poco solamente.Diagnostico diferencias para una ictericia pre-hepática, esta AST, ALT, F-Al, γGT, están normales orina roja (si hay hemolisis IV). Hay liberación de hemoglobina, que las globinas filtran al riñón y pasan a la orina y la tiñen. Como es pre-hepático las enzimas están normales.

Ictericia-hepática, donde se afecte la integridad del hepatocito AST y ALT van a estar elevadas y las otras levemente altas o normales y la orina café oscura.Ictericia post-hepática aquí todas las enzimas van a estar elevadas pero mucho más significativas, la orina va a ser oscura y la heces acolicas.Razón AST/ALT < 1 es hepatitis (hepatocito). Cuando es 10 daño hepático por alcohol (daño lento dado por toxinas).Insuficiencia hepática, es cuando se ve sobrepasada la capacidad del hígado para su función detoxificadora y conjuradora de la bilirrubina. Puede ser por un daño al hígado, se puede clasificar como aguda (fulminante) o crónica. La primera es de inicio rápido, por un daño en la síntesis hepática, por lo tanto va a haber problema en la coagulación y va a haber hemorragia (TP <40%). Las encefalopatías son comunes (1 a 12 semanas post-ictericia), traspaso de la barrera hematoencefalica. Ausencia de enfermedades hepáticas previas. La esteatosis del embarazo es aguda porque una es terminado el embarazo todo vuelve a la normalidad. Enfe de Wilson es acumulos de cobres.Signos son ictericia, hepatomegalia, hipoglicemia (porque es el reservorio de glucógeno) y su sintomatología, encefalopatía hepática (por acumulación de tóxicos endógenos y exógenos, ciclo de la urea, acumulación del amonio), IR (por cambios hemodinámicas y desequilibrio renina-angiotensina), deshidratación.Crónica: se produce un daño hepático presente, secundario a daño difuso externo (cirrosis, hepatitis), es irreversible. Lo que se muere no se recupera hay fibrosis. Signos ictericia, edema y ascitis (síntesis hepática de las proteínas plasmáticas principalmente albumina), encefalopatía, alteraciones cutáneas endocrinas y circulatorias, fetor hepático (alito amonio, frutoso), alteraciones renales (hiponatremia).