7. Fisiopatología II - Anemia

FISIOPATOLOGÍA II – 7. ANEMIA 2015

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La hemopoyesis ocurre en la médula ósea después del nacimiento. ¿Cuál es el primer órgano que produce hematopoyesis? El saco vitelino, después el bazo, luego el hígado y después éste es desplazado por la médula ósea. ¿Qué médula ósea? Roja en huesos largos hasta los 18-‐20 años porque ahí pasamos de tener una médula ósea roja a una amarilla. ¿Y en qué huesos? Esternón, cuerpos vertebrales y cadera.

En esta médula ósea tenemos a las stem cells, de las cuales tenemos las líneas linfoide y mieloide. Los eritrocitos vienen de la mieloide. ¿Cómo sigue la mieloide? (nadie sabe)

Nota: estudiarse las etapas de eritropoyesis, una pregunta para la prueba. Era para que lo discutiéramos que etapas son importantes ciertos mediadores o nutrientes por ejemplo eritropoyetina a distintos niveles, folato, vitamina B12. Y básicamente eso.

¿Qué es lo que llega a la sangre? No, son los eritrocitos. Son los reticulcitos. Se diferencian en la maduración, los eritrocitos no tienen núcleo. El reticulocito se demora 1 día en perder su núcleo y fragmentar organelos.

¿Cuál es el porcentaje normal de eritrocitos que tenemos en sangre? Entre un 1-‐2%. ¿Cuál es su relevancia en el hemograma? Si tenemos un paciente que tiene una anemia de 2 días de evolución por una hemorragia aguda. ¿Cómo estará el numero de reticulocitos? Va a estar igual. La respuesta de la médula ósea frente a una anemia tarda al menos, 4 días en aparecer. Por eso cuando los futbolistas van a jugar al altiplánico en Bolivia, deben ir una semana antes para someterse a un ambiente con una presión parcial de oxigeno menor, un medioambiente hipóxico, y a través de ese mecanismo aumentar la eritropoyesis. Pero si tenemos una paciente con una anemia de 2 meses de evolución ¿cómo esperarían encontrar el índice de reticulocitosis en ese paciente? Lo deseable es que esté aumentado porque significa que la médula ósea o el organismo entero está siendo capaz de responder a una anemia. Lo preocupante es cuando nos encontramos con una anemia más de 1 semana de evolución y los reticulocitos en sangre están normales, porque eso significa que, o no nos está llegando la señal a la médula ósea, o que simplemente no puede responder (lo


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que se conoce como anemia sin respuesta o aplásica).

¿La eritropoyetina de donde viene? Del riñón. ¿Quien produce la eritropoyetina? Los fibroblastos peritubulares son los encargados de producir eritropoyetina. Esa producción está mediada por unos factores de transcripción HIF, factor inducible por hipoxia. Los HIF están normalmente inactivos porque tienen residuos hidroxilos, es decir normalmente están hidroxilados. Las hidroxilasas que mantienen inactivos a estos HIF son oxigenos dependientes. Por lo tanto si sometemos a los fibroblastos con una presión un poco más baja de oxigeno, la actividad de estas hidroxilasas disminuyen, por lo tanto el grado de hidroxilación de HIF es menor y cuando ocurre eso es que migran al núcleo e inducen expresión de determinados genes. En el caso especifico de los fibroblastos peritubulares, parte de los productos que vamos a tener a consecuencia de la llegada al núcleo de los HIF es eritropoyetina. Cosa interesante porque eso nos da luces de porque un paciente con daño renal, particularmente daño renal crónico, va a tener determinados tipos de anemia. Precisamente este tipo de anemia sin respuesta, porque si tenemos una patología renal crónica, hay menos EPO y si hay menos EPO el estimulo sobre la medula estará disminuido. Y por eso estos pacientes tienden a caer en anemias normo normo.

Aquí tenemos los valores normales de laboratorio de un hemograma. Nos vamos a centrar en la línea roja. El conteo de eritrocitos tiene que estar entre los 3,6-‐5,4 millones de células por microlitro (unidad que mide 1 milimetro de largo x 1 ancho x 1 largo), son las células más abundantes de todo el organismo y por eso al final de 120 días las eliminamos de circulación.

La cantidad de eritrocitos que estamos llevando a circulación por dia es descabellada, más menos, 1011. Por lo tanto la actividad metabólica en la médula ósea es súper alta.

Hay diferencias por género. Las mujeres tienen valores menores por:

1. Pérdida fisiológica de sangre.

2. Estrógenos son reconocidos depresores medulares. Es muy curioso, porque los estrógenos por una parte, aumentan la actividad del sistema inmune (por eso tienen menos patologías infecciosas que los hombres), sin embargo, son depresores medulares. Incluso existen intoxicaciones por estrógenos, que hacen anemias sin respuesta que pueden ser bastante graves.


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Nota: los estrógenos también modifican los perfiles lipídicos, por eso las mujeres se infartan menos que los hombres.

-‐ Reticulocitos: 1 – 1,5% del total de glóbulos rojos.

-‐ Hemoglobina: entre 12 a 16 g/dL.

-‐ Hematocrito: 37 – 50%. Porcentaje de sangre que está dado por la masa de glóbulos rojos.

-‐ VCM (volumen corpuscular medio): 85 – 100 femtolitros (fL). Tamaño del eritrocito.

-‐ Concentración de hemoglobina de cada eritrocito normal: 31 – 35 g/dL. Puede ser menor, pero no puede ser más.

A veces hay eritrocitos que aparecen hipercrómicos, pero que en realidad no lo son, sino que tiene que ver con otras proteínas, no con la hemoglobina. Por ejemplo, pacientes con anemia megaloblásticas, los eritrocitos están aumentados de tamaño, pero no son hipercrómicos. No pueden tienes más de un 33 o 36% de hemoglobina.

Función fundamental del eritrocito: transportar gases respiratorios.

Anemia

Hay 3 criterios para hablar de anemia:

1. Cantidad de hemoglobina disminuida en sangre.

2. Bajo recuento de glóbulos rojos. 3. Hematocrito disminuido.

Suelen acompañarse los 3. Pero al tener 2 valores se considera anemia. La consecuencia fisiopatológica más importante tiene que ver con la disminución de la capacidad de transporte de oxígeno.

Clasificación de las anemias: hay varios tipos de clasificación.

− Según CHCM:

1. Normocrómica. 2. Hipocrómica.

− Según VCM:

1. Macrocítica: VCM mayor a 115 fL. − Anemia megaloblástica: la más

clásica. Déficit de folato o vitamina B12.

− Enfermedad hepática: también es común.

− Hipotiroidismo. 2. Normocítica: − Anemia aplástica: índice de

reticulocitosis normal. − Anemia hemolíticas: al menos, en

las etapas tempranas. − Hemorragias: en etapas tempranas. 3. Microcítica: VCM menor a 85 fL. − Déficit en la producción de

hemoglobina: lo más clásico. Hay menos Hb y el glóbulo rojo comienza a dividirse antes de lo normal, y por lo tanto no llega a su tamaño normal.

− Déficit de hierro. − Enfermedades crónicas: foco

central de esta clase.


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− Déficit en la síntesis de globinas: patologías genéticas (infrecuentes).

− Déficit de la síntesis del grupo Heme: también patologías genéticas (infrecuentes).

Las dos clasificaciones se combinan: anemia normocítica normocrómica, anemia normocítica hipocrómica, etc., lo cual es importante porque puede orientar a las posibles causas, y por tanto, de los posibles manejos que tiene cada anemia. Características clínicas de las anemias

à Características generales: − Debilidad − Aumento de FC − Fatiga − Disnea de esfuerzo − Palidez − Lipotimia

à Características específicas de déficit B12:

− Alteraciones neurológicas: muy variadas. Desde irritabilidad hasta coma y muerte (la vitamina B12 es importante en la síntesis de mielina).

− Disminución de la concentración sérica de B12

− Megaloblastos − Alteraciones de tejidos epiteliales.

Tejidos epiteliales que tienen alta

tasa mitótica, son bastante dependientes de B12.

− Pancitopenia: disminución de los elementos figurados: plaquetas, leucocitos y eritrocitos.

Clasificación fisiopatológica: − Relativas: cuando hay un

fenómeno de hemodilución. Lo más clásico es el embarazo. También en insuficiencia renal aguda por sobrecargas con volumen. Se produce un efecto de dilución, no es que haya un problema del glóbulo rojo, sino que cuando hay menos hemoglobina por unidad de volumen, hay una disminución de la capacidad de transporte de oxígeno, por lo que se produce anemia.

− Absolutas: importantes para

nosotros. 1. Menor producción de eritrocitos 2. Mayor muerte o destrucción

acelerada de eritrocitos. (Si 1011 glóbulos rojos se están muriendo todos los días, para llegar al final del día con el mismo número de glóbulos rojos, hay que producir 1011).

3. Hemorragia, aumento en las pérdidas de eritrocitos.

Disminución de la producción del glóbulo rojo. ¿En qué condiciones podríamos tener una alteración en la proliferación, diferenciación y maduración de estas células (stem cells)? En neoplasias hematológicas,


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falla renal crónica (disminuye eritropoyetina renal), radiación, quimioterapia, fibrosis medular, déficit de B12, déficit de folatos, etc. Nota: Glucocorticoides tienen su efecto inmunosupresor afectando específicamente la línea linfoide, no la mieloide.

Mayor destrucción del eritrocito produce un desbalance. Esta destrucción se puede deber a:

− Anormalidades propias del eritrocito (intrínsecas): asociadas a alteraciones genéticas como por ejemplo en proteínas a nivel de membrana. Son menos comunes que las extrínsecas.

− Anormalidades ajenas al eritrocito (extrínsecas): Son las más comunes, de estas tenemos varios tipos como las mecánicas (placas de ateroma, válvulas de reemplazo) anticuerpos, agentes infecciosos, fármacos, toxinas, etc.

Cuando hablamos de pérdida de glóbulos rojos, se piensa en hemorragias y no solo las agudas pueden producir anemia sino que también las hemorragias crónicas pueden causarla debido a la constante pérdida de hierro ya que habrá eritropoyesis restringida. Es por esto que si llega a la consulta un hombre adulto o una mujer post menopaúsica que tengan disminución en sus reservas de hierro hay que estudiar en esos sujetos la presencia de sangramiento oculto.

Nota: es normal que en embarazadas se produzca anemia por disminución de los niveles de hierro debido a que aumenta la demanda de este, pero en adultos y mujeres post menopáusicas no es normal, por eso, es que es necesario buscar posibles hemorragias ocultas como causales de la perdida de hierro.

Dentro de las posibles causales de hemorragia crónica tenemos a la hemorragia digestiva (por ejemplo, como complicación de una úlcera)

En la hemorragia aguda no hay anemia inicial, esta aparece cuando se restituye el volumen, es decir, cuando se administra suero al paciente o cuando por acción renal se reabsorbe más agua y se expande el volumen. Por lo tanto, si llega un paciente que hace media hora tuvo un accidente de tránsito no se debe tomar una muestra de sangre para decir que tiene anemia porque primero se le está sacando más sangre y, en segundo lugar, porque no va a estar con anemia ese sujeto. En el mismo individuo, no vale la pena ver el índice de reticulocitosis porque como ya se vio, estos se demoran varios días en aparecer.

Anemias nutricionales

Son anemias que se producen por el déficit de algún nutriente y que debiesen desaparecer si se aporta dicho nutriente. Hay cerca de 16 micronutrientes que participan en la síntesis de glóbulos rojos en la médula ósea a distintos niveles pero que en


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general cuando uno habla de anemias nutricionales, uno se refiere a 3 micronutrientes:

-‐ Hierro -‐ B12 -‐ Folatos

1. Hierro: Su déficit es la principal causa de anemia en todo el mundo.

Los requerimientos de hierro diarios de cada individuo varían de acuerdo al grupo etario y al estado fisiológico de la persona. El hierro proviene de dos fuentes, una es dietario y en verdad la capacidad de absorción del intestino es bastante baja (1-‐2 mg por día) en comparación al requerimiento diario por lo que el resto, que es la mayoría, se saca del reciclaje. Los mecanismos de reciclaje de hierro son muy eficientes. No hay buenos mecanismos de eliminación por lo que limitar la absorción es necesario para mantener la homeostasis de este hierro.

La deficiencia de fierro es la principal causa de anemia. El exceso de hierro también trae complicaciones: la hemocromatosis. La absorción de hierro está limitada a 1-‐2 mg/día, pero los requerimientos diarios son de 20-‐30 mg/día, por ende, esos otros 28 mg restantes se extraen del reciclaje, el cual es muy eficiente en el organismo. El hierro no tiene buenos mecanismos de eliminación, por lo que limitar su absorción es esencial para mantener homeostasis.

La mayor parte del hierro se encuentra en los glóbulos rojos, específicamente en la hemoglobina. Sin embargo, todas las otras células de nuestro organismo lo necesitan. Por ejemplo:

− Mitocondria: las enzimas que participan en los fenómenos de transporte de electrones tienen hierro en su constitución, específicamente en los grupos prostéticos.

− Células musculares: particularmente el músculo estriado, asociado a la mioglobina.

− Células del sistema inmunológico: poseen enzimas que lo requieren para la producción de EROs.

Se requiere 3mg/día en embarazadas. Distribución del Fe en el organismo

-‐ 67%: la mayor parte se encuentra en la Hb

-‐ 27% en depósitos: ferritina y hemosiderina

-‐ 3,5% en mioglobina -‐ 2,2% pool lábil, importante en

médula ósea, que se encamina a la síntesis de HB.

-‐ 0,2% pool de tejidos, importante para el metabolismo celular. Enzimas del ciclo de Krebs y otras con Fe en su composición

-‐ 0,008% transportado unido a transferrina. A pesar de ser un porcentaje casi despreciable, es


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fundamental por el recambio rápido. Éste se dirige desde los lugares de depósitos hacia la médula ósea, que es el lugar donde realmente se necesita. Es un % muy bajo respecto al hierro total, pero cualquier eventualidad que le suceda a la transferrina va a limitar el aporte de hierro a la médula ósea y tampoco sirve tener las reservas de hierro muy sobrecargadas. El hígado es el principal terreno de almacenamiento de Fe y en las embarazadas es la placenta.

Absorción de hierro El hierro se consume como Fe hemínico y no hemínico. Aproximadamente el 90% es producido en el organismo como no hemínico. Este hierro suele ir al estado de oxidación férrico (Fe+3) sin embargo, se absorbe en su estado ferroso (Fe+2).

Etapas El primer paso es la conversión de hierro férrico a ferroso a través de la ferrireductasa (FR). Fe+3-‐> Fe+2. Luego, se producirá una absorción de Fe+2 a través de mecanismos de transporte activo. Para que ésta sea adecuada, se necesita de protones (H+). En relación a esto, es fundamental una apropiada producción jugo gástrico. Cualquier condición que la afecte puede repercutir en una inadecuada absorción de hierro (antiácidos, inhibidores bomba protones, Helicobacter pylori). Una vez que el hierro está dentro de la célula no se puede quedar solo, porque puede formar EROs (radical hidroxilo, de los más dañinos) mediante la reacción de Fenton. Para evitar esto, hay muchas proteínas asociadas al almacenamiento o transporte de hierro. Una de ellas es la ferritina, la cual es la proteína de almacenamiento más importante. También existe la hemosiderina. La más importante es la ferritina. En ese momento pueden ocurrir 2 fenómenos:

1. El hierro puede quedarse unido a la transferrina eternamente, hasta que haya apoptosis de la célula y se pierda a través del tránsito intestinal.

2. El hierro puede ingresar a la circulación, sin embargo, no


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todo el hierro que se absorbe pasa a ésta.

Para que pase a la circulación debe salir de la célula, pero el Fe al tener carga eléctrica y la membrana un centro lipídico no se le es fácil atravesarla. Por esto se necesita una proteína: bomba, canal, etc. En este caso la ferroportina 1, que es la única asociada a exportación de hierro presente en el enterocito y en el macrófago. Una vez que el hierro sale cambia su estado de oxidación con ayuda de la proteína hefaestina (Fe+2 -‐> Fe+3) y es tomado por la transferrina que normalmente está saturada en un 33-‐ 35%, es decir, un tercio de la transferrina total en sangre está unida a hierro. Es muy importante medir los niveles de ferritina sanguíneos (séricos). En la sangre hay una pequeña cantidad de ésta, donde no es relevante para el transporte, sin embargo, sus niveles cumplen un rol fundamental en la interpretación, ya que indica su

cantidad de depósito y almacenamiento en el cuerpo. En otras palabras, es el reflejo de la cantidad de hierro almacenada en el cuerpo. 1μg/L de ferritina sérica es equivalente a 8mg/L de depósito. No basta con diagnosticarle a un paciente anemia, hay que investigar la causa de esta. Es más, no todos los pacientes con anemia ferropriva necesitan hierro. Puede haber un paciente que tenga poca biodisponibilidad de hierro en la médula ósea pero con reservas de hierro normales, o incluso aumentadas, a ese tipo de paciente obviamente no se le da hierro. Es por esto que hay que pedirles algunos exámenes complementarios, para saber cómo se encuentra la homeostasis del hierro. Y en ese sentido, los niveles de ferritina en sangre son un reflejo de los niveles de ferritina en depósito.

¿Cómo captan hierro las células?


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Lo que pasa básicamente es que las células tienen receptores de transferrina (TFR). La transferrina en sangre puede estar de tres maneras, la transferrina que no está unida a hierro, la que está unida a 1 átomo de hierro, y la que está unida a dos átomos de hierro, este receptor tiene afinidad por la transferrina que está unida a dos. Se une la transferrina al receptor, se genera una vesícula, por endocitosis, se acidifica el medio, y eso permite que el hierro se libere, y este queda como Fe+3, de nuevo se reduce a Fe+2, y el transportador divalente metálico, permite que el hierro salga de la vesícula. Este fierro que sale de la vesícula se va a almacenamiento o se va directamente a la síntesis de Hb que ocurre a nivel de mitocondrias, la síntesis del grupo Hem.

Posteriormente, esta vesícula se transloca a la membrana nuevamente, y la transferrina vuelve a la sangre. Esto ocurre en todas las células en general.

Si bien tenemos un requerimiento diario de 30 mg, los niveles de absorción son muy bajos, eso significa que tenemos que tener fenómenos de reciclaje importantes.

¿Cuáles son las células más importantes en cuanto al reciclaje del hierro? Los macrófagos, porque son ellos los encargados de fagocitar a los glóbulos rojos viejos, y como dijimos que la mayor parte del hierro está en

los glóbulos rojos, sacan ese hierro de ahí.

¿Cómo sabe un macrófago que un glóbulo rojo esta viejo?

Pierden elasticidad, y a este fenómeno se le llama deformabilidad, esto se ve en el capilar, ya que al pasar por un lumen menor a su diámetro, se tiene que deformar, y cuando sale del capilar, vuelve a su forma natural. Como el glóbulo rojo no tiene núcleo, no puede sintetizar proteínas, y las que tienen se van desgastando, no puede producir más ATP, hasta llegar al día 120 aproximadamente, en donde pasa por el capilar, y no pasan tan naturalmente, son fagocitados por macrófagos.

Este es el principal mecanismo por el cual se recicla el hierro, hay más, pero este es el principal.

En el año 1991, se descubrió la hormona hepcidina, hormona proteica


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de 25 aminoácidos, que produce el hígado, y que ha permitido ver como se producen ciertos tipos de anemia.

La función que tiene esta hormona es mantener los niveles séricos de hierro en rangos normales, y lo que aumenta su producción es un aumento en los niveles de hierro plasmático, es por esto que aumenta con los niveles de transferrina y ferritina aumentada.

Su mecanismo de acción se da de dos formas, primero inhibe los fenómenos absortivos de hierro, y en segundo lugar inhibe los niveles de liberación de hierro. Los receptores que tiene esta hormona, son las ferroportinas.

Llega hepcidina, se une a las ferroportinas y ese complejo induce la internalización del transportador Como el transportador se internaliza, entonces no puedo sacar hierro.

A su vez, la eritropoyesis aumentada inhibe la expresión de hepcidina, lo mismo la deficiencia de Fe o la hipoxia tisular. Y lo que se descubrió últimamente es que aumenta en distintos estados inflamatorios. La citoquina inflamatoria más importante para entender este proceso es la IL-‐6.

También sabemos que la hepcidina va a estar aumentada en enfermedades autoinmunes, EII, cáncer, infecciones e IRC.

Esto es lo que nos ayuda a entender porque se produce la anemia inflamatoria, y se puede dar en dos

casos, asociada a inflamación crónica o inflamaciones agudas.

Anemia en inflamación crónica

Son tres mecanismos básicos que se describen. Primero las citoquinas proinflamatorias tienen un efecto negativo sobre las poblaciones celulares involucradas en la eritropoyesis, limitan la capacidad mitótica. Segundo, las citoquinas proinflamatorias también afectan la vida media de los eritrocitos que ya están en circulación, es decir un aumento de la destrucción, y en el primer punto, se habla de una disminución de la producción.

Un segundo mecanismo que se ha visto muy importante tiene que ver con el efecto que tienen las citoquinas proinflamatorias sobre el riñón porque se ha visto que la respuesta del riñón


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en términos de niveles plasmáticos de eritropoyetina es menor cuando están en el contexto proinflamatorio que cuando estamos en una situación normal. Sólo por haber citoquinas proinflamatorias, el riñón frente a estos cuadros hipóxicos que hagan, los fibroblastos van a producir un poco menos de eritropoyetina. Si hay menos eritropoyetina, menos estímulo sobre la médula y empiezo con este tipo de cuadro. En tercer lugar, hepcidina, va a estar aquí participando de manera importante porque trabaja inhibiendo los fenómenos de liberación. ¿Qué hace la hefaestina que está al lado de ferroportina? Cuando sale el hierro sale como Fe+2 y en la sangre debe pasar como Fe+3, eso lo permite la hefaestina. Internalizo y luego destruyo al transportador (ferroportina), sin embargo hepcidina no modifica los fenómenos de captación de hierro, lo que significa que las células que captan hierro siguen captando el hierro pero ya no lo entregan. Osea se produce una redistribución del hierro y el hierro se queda prinicipalmente en lugares de la célula. Y aquí lo que más nos interesa es el hígado. ¿Por qué hepcidina aumenta en los cuadros inflamatorios? Las bacterias necesitan de Fe para multiplicarse

entonces aparentemente hepicidina aumentando en cuadro inflamatorios disminuyendo la biodisponibilidad, estaría evitando la multiplicación bacteriana, en cuadros de tipo infeccioso. ¿Qué ocurre en la inflamación aguda? Aquí también está hepcidina aumentada, aunque el mecanismo está aquí dado por IL-‐6, asociados a los aumentos de IL-‐6, nos vamos a encontrar también con los aumentos plasmáticos de hepcidina, pero cuando hay inflamación aguda la respuesta o los niveles de eritropoyetina en sangre son prácticamente normales eso se establece como una de las principales diferencias en terminos de mecanismo como la linea de patología que cursan con inflamación aguda v/s crónica, si bien hepcidina está metida en las dos la respuesta de eritropoyetina por parte del riñón es distintinta en una y otra condición y aquí no serían tan importantes los niveles de disminución de esta eritropoyetina. Exámenes de laboratorio: que hablan acerca de la homeostasis del Fe, acá nos encontramos con los niveles de Fe sérico, Transferrina, Transferrina saturada, Ferritina, sTfR (acoplamiento al receptor de ferritina). Mínimo saber como están los niveles de transferrina y los de ferritina.


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Algoritmo de anemia por déficit de hierro: empezando por los niveles de Hb, dspués cuando Hb está baja vemos los niveles de saturación de transferrina, cuando los niveles de saturación de transferrina están disminuidos vamos a ver como están los depósitos de ferritina en el organismo, entonces ahí tenemos 3 posibilidades y cuando los depósitos de ferritina están disminuidos ahí recién llegamos a anemia por deficiencia de hierro. Todo esto es central para el manejo, porque si llega un paciente con un hemograma, y vemos anemia con características al frotis “microcitosis, VCM disminuído, concentración de HB corpusuclar media disminuida, etc” entonces uno dice este paciente está haciendo una anemia microcítica hipocrómica, y automáticamente se piensa en deficit de Fe. ¿Cómo esperaría que estuvieran los niveles de transferrina en ese sujeto? Disminuidos, porque si ya hay una anema por déficit de hierro es ultra-‐

explicable que los niveles de transferrina sérica estén dismunidos. ¿Cómo van a estar los niveles de ferritina en ese sujeto? Los niveles de ferritina pueden estar disminuídos, pueden estar normales o pueden estar incluso aumentados. Todo depende del origen del cual sea la anemia. Si hay por ejemplo un paciente que no come nada, con una crisis nerviosa, o si tenemos un paciente normopeso y si la ferritina está normal, o está aumentada significa que hay que dejar a ese sujeto con suplemento de Fe, entre otras cosas, empezando porque si bien está aumentada los fenómenos absortivos de hierro están bien. ¿En qué condicion sí estaría indicado la suplementación con Fe? Cuando los niveles de ferritina están disminuídos. Porque pensando que ferritina disminuye significa que los depósitos están bajos. Existen anemias que su manejo es bien complejo (ejemplo pacientes con IRC) pero si nos quedamos con la suplementación de Fe, luego en 3 meses la anemia va a estar igual. Ahí es más facil “tratar de educar”. Hay que aprenderse los términos del glosario:


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Anemia de enfermedades crónicas, anemia inflamatoria, deficiencia funcional, deficiencia de hierro, anemia por deficiencia de hierro, eritropoyesis restringida por hierro, son distintos conceptos que tienen que ver con el nivel de depósito de hierro, con el depósito de hierro asociado a nivel de transferrina plasmática, que tienen que ver con el hierro asociado a transferrina plasmática y con limitación de la eritropoyesis o francamente que hay tan poco que el paciente definitivamente está cayendo en una anemia.

Causas de deficiencias de hierro

− Fisiológicas como un aumento de la demanda. infancia, rápido crecimiento (adolescencia), perdidas menstruales, gestación en los dos últimos trimestres, el sujeto que dona sangre.

− Medioambientales (desnutrición, baja ingesta)

− Dentro de las causas patológicas menor absorción: gastrectomía, cirugías bariatricas varias, infección por Helicobacter pylori

(aunque no tengamos daño en la mucosa), enfermedad celiaca, gastritis atrófica, enfermedad inflamatoria intestinal. Perdidas crónicas de sangre: gastrointestinales, geniurinarias, sistémicas.

Profesor insiste que en hombre adulto, mujer postmenopausica con depleción de hierro, con carencia de hierro es obligatorio en ese sujeto estudiar sangrados ocultos.

− Asociado al uso de drogas, causas genéticas y la eritropoyesis restringidas.

¿Cómo podemos modificar la absorción de hierro? Hay algunas sustancias que aumentan y otras que disminuyen la absorción, en ese sentido los oxalatos y los citratos limitan la absorción de hierro, las tetraciclinas se asocian a una menor absorción de hierro, en términos de aumentar la absorción, sustancias reductoras el ascorbato, lactato y fructosa, clásicamente se asocian a mayor absorción de hierro.

Los otros dos nutrientes que principalmente los relacionamos con estas anemias nutricionales son el folato y cobalamina, ambas participan en la síntesis de timina, entender esto es importante, ya que la timina está en el ADN y que haya una cantidad adecuada de timina es fundamental, porque para que una célula se multiplique necesita de bases nitrogenadas para la duplicación del


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ADN, entonces si tenemos un déficit de timina, no tengo buenos fenómenos de duplicación material genético y entonces no tengo buena actividad mitótica.

Hacen una pregunta acerca de las células neoplásicas, que no se escucha, el profesor responde que aquí uno limita la proliferación y en la celula neoplásica uno tiene una proliferación y diferenciación descontrolada, la neoplasia corresponde a una alteración en la proliferación y muchas veces en la diferenciación celular que se manifiesta en la formación de una masa. De hecho hay fármacos antineoplásicos que dejan a las células sin ciertos nutrientes y mediante ese mecanismo es que se limita la proliferación celular, el metotrexato hace eso y esto es importante porque puede generar daño por estos mismos mecanismos que estamos viendo.

La timina está en el ADN, en el ARN no hay porque es reemplazada por uracilo, por lo tanto los fenómenos ARN-‐dependientes están normales. Toda aquella célula que esté rápidamente dividiéndose se va a ver afectada, y una

de la células que tienen mayor actividad mitótica son las células que están en médula ósea, por lo tanto frente a un déficit de B12 o de folato vamos a limitar todo lo que está en médula ósea, por eso estos sujetos caen en cuadros de pancitopenia, pero hay otros tejidos donde también hay una proliferación importante, como lo es la mucosa digestiva, la mucosa genital, en caso de la mucosa digestiva si no tengo buenos fenómenos proliferativos voy a ir perdiendo un poco de superficie absortiva y eso me puede llevar a mala absorción de otros nutrientes.

Nombra la imagen de un sujeto con déficit de B12 que tenía característico la lengua depapilada, ya que si no hay buena proliferación, no hay papilas

Preguntan si la reserva a nivel hepática de 3-‐6 meses quiere decir que podría aguantar 3-‐6 meses sin la ingesta, responde que exacto, por lo tanto caer en un déficit de B12 o de acido fólico por una inadecuada ingesta es súper complejo, tendría que estar en cuadro de desnutrición bárbaro para que atreves del mecanismo de la baja ingesta.

Los glóbulos rojos en sangres empiezan a aparecer con núcleo, y con un citoplasma aumentado de tamaño y bien oscuro y es lo que se conoce como megaloblastos.


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Absorción de B12

Está el factor intrínseco y la porción más distal de intestino delgado. Importante fuentes exclusivas del reino animal, B12 que no solamente participa en fenómenos proliferativos, sino que también es esencial en el paso de succil de coenzima A al paso de malonil de coenzima A para la síntesis de mielina, también es súper importante, en la neurogénesis, en la etapa del cierre tubo, el cierre del neuroporo que es B12 dependiente, porque si no hay un buen cierre del neuroporo eso se traduce en defecto.

Deficiencias de vitamina B12 causas: aporte inadecuado (vegetariano estricto) Preguntan si alguien es vegetariano y como soluciona esto y dice que toma espirulina, vitaminas, absorción defectuosa como por ejemplo a causa de gastritis atrófica (el único elemento realmente importante en el jugo gástrico es el factor intrínseco), mala absorción por enfermedad pancreática o por otra causa.

Causas de Deficiencia de Vitamina B12 -‐ Mala absorción, que puede ser por

enfermedad pancreática, destrucción de la superficie absortiva, etc.

-‐ Destrucción bacteriana, como puede ocurrir en el síndrome de asa ciega o la diverticulosis

-‐ Consumo competitivo, que ocurre principalmente en pacientes con una carga parasitaria alta, especialmente en infecciones por helmintos (los nematodos son los gusanos redondos) y los platelmintos (gusanos planos). Las consecuencias clínicas de una infección parasitaria dependen principalmente de la carga parasitaria; mientras más carga parasitaria, más déficit de vitamina, como ocurre en la infección por botriocéfalos (una familia de platelmintos).

-‐ Déficit del transporte de la vitamina, que ocurre en patologías genéticas donde hay falta de transcobalamina.

Ácido Fólico (Vitamina B9) Absorción: Ocurre a nivel del yeyuno. Se absorbe como poli-‐glutamato.


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Causas de Deficiencia de Ácido Fólico -‐ Aporte insuficiente: puede ser por

dietas pobres en vegetales verdes. Para nosotros, no es un gran problema, pero hace un tiempo para los marineros si era un tema importante, junto con la deficiencia de la vitamina C (escorbuto). El alcoholismo también causa deficiencias por malabsorción.

-‐ Disminución de la absorción: por esteatorrea, uno de anticonvulsivantes, y el uso de anovulatorios orales también se han asociado a deficiencias de ácido fólico.

-‐ Inhibidores metabólicos: fármacos antineoplásicos, como el metotrexato, que también se ocupan en patologías con base autoinmune.

Trampa del Ácido Fólico Hay varios metabolitos de cobalamina (B12), y varios metabolitos de ácido fólico. En relación al ácido fólico, el metabolito que es activo es el tetrahidrofolato (FH4). Este ES el metabolito que permite la reacción química en la síntesis de timina. Cuando participa el ácido fólico en esta reacción, pasa de ser tetrahidrofolato a ser dihidrofolato (FH2), y queda inactivo. Lo que hace nuestro organismo, tratando de disminuir los requerimientos de ácido fólico, es reciclarlo; vuelve pasar el dihidrofolato a tetrahidrofolato. En esa etapa, en un proceso especifico, participa la vitamina B12. Es decir, si se tiene a un paciente con déficit de B12, también va a generar un déficit de folato. Esto se conoce como la trampa del ácido fólico. Esto no ocurre al revés; no por tener un déficit de ácido fólico vamos a tener un déficit de B12.

Metotrexato


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Habíamos dicho que la isoforma que participa específicamente en este proceso es la tetrahidrofolato, que queda como dihidrofolato, y que luego se recicla para disminuir los requerimientos del ácido fólico. La enzima dihidrofolato reductasa es la encargada de reciclar el folato (FH2 à FH4). Esta es la enzima que es específicamente inhibida por el metotrexato. Por lo tanto, como esta enzima queda inhibida, mi folato queda inactivo como dihidrofolato (FH2), y este no es capaz de participar en la síntesis de timina. Como no hay niveles adecuados de timina, disminuye la síntesis de ADN y las células neoplásicas no se pueden multiplicar y se limita el crecimiento de la masa tumoral; sin embargo, a nivel de médula ósea, tampoco voy a tener replicación celular y esto puede generar cuadros anémicos leucopenicos. A estos pacientes que usan el metotrexato, también se les receta ácido fólico para disminuir los efectos adversos.

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7. Fisiopatología II - Anemia