Actualización sobre interacciones farmacológicas del tratamiento antirretroviral Montse Tuset [email protected] Servicio de

Actualización sobre interacciones farmacológicas del tratamiento antirretroviral

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Servicio de Farmacia Idibaps-Hospital Clínic i Universitari

Barcelona

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21 de Febrero de 200721 de Febrero de 2007

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Clase Antirretroviral Es substrato de: Es inductor de: Es inhibidor de:

ITINN Efavirenz CYP2B6, 3A4glucuronidación

CYP3A4 (in vivo), 2B6 CYP2C9, 2C19, 3A4 (in vitro)

Nevirapina CYP3A4, 2B6, 2D6glucuronidación

CYP3A4 (induce su propio metabolismo), 2B6

--

EtravirinaTMC125 CYP3A4, CYP2C9/19 CYP3A4 CYP2C9/19

IP Atazanavir CYP3A4 glucuronidación -- CYP3A4, UGT 1A1

Darunavir CYP3A4 CYP3A4

Fosamprenavir CYP3A4 -- CYP3A4

Indinavir CYP3A4 -- CYP3A4

Lopinavir/rito CYP3A4 3A4 (induce su propio metabolismo)Glucuronidación, CYP2C9/19.

Potente: CYP3A4

Nelfinavir CYP3A4, 2C19, 2D6 glucuronidación CYP3A4, CYP2B6

Ritonavir CYP3A4, 2D6 CYP1A2, 2C9/19, 3A4, glucuronidación

Potente: CYP3A4Moderado: 2D6Otros enzimas: 2B6

Saquinavir CYP3A4 -- CYP3A4

Tipranavir/rito CYP3A4 Moderado: 1A2Leve: 2C9

Potente: CYP3A4 (intestinal>hepático), 2D6,glucuronid (¿?)

IF Enfuvirtide Péptido (catabolismo a aa).

-- --

AntagCCR5 Maraviroc CYP3A4 -- --

Inh integr. Raltegravir UGT1A1 -- --

• Farmacocinéticas:

– Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP– Distribución: transportadores (Glicoproteína-P)– Metabolismo

» Antimicobacterianos» Inmunosupresores» Antiepilépticos» Metadona» Estatinas» Otros» Nuevos ARV




Interacciones de los antirretrovirales Interacciones de los antirretrovirales

+++Separar de –H2

Cmin &AUC 80%

Cmin 42% AUC 41%

Atazanavir(400 mg qd)

+++Separar de –H2

Cmin &AUC 70%

Cmin 28% AUC 18%

Atazanavir/r(300/100 mg qd)

Poco probableLopinavir/r(400/100 mg bid)

Poco probableCmin AUC 30%

Cmin 14% AUC 18%

Fosamprenavir(1400 mg bid)

Poco probableFosamprenavir/r(700/100 mg bid)

Poco probableCmin 29% AUC 27%

Tipranavir/r(500/200 mg bid)

Poco probableDarunavir/r(400/100 mg bid)

+++Cmin 39% AUC 36%

Nelfinavir(1250 mg bid)

Poco claroC12

AUC 80%C12

AUC

Maraviroc

RaltegravirSaquinavir/r(1000/100 mg bid)

Riesgo de interacción

IBP Anti-H2AntiácidosInhibidores de laproteasa

.

FPV 1h despues de rani

Back D. adapted from SPCs

No hay datos

↑x3 AUC Evitar

Parámetros farmacocineticos

NFV+OME (T)

NFV solo (R)relación T/R (%)

IC 90%

NFV AUCτ (μg·hr/mL) 22.9 35.9 63.9 50.7, 80.5

Cmax (μg/mL) 3.24 5.17 62.7 51.1, 76.9

Cmin (μg/mL) 0.72 1.18 60.7 43.4, 84.9

M8 AUCτ (μg·hr/mL) 1.07 13.9 7.6 3.7, 15.8

Cmax (μg/mL) 0.28 2.47 11.3 7.1, 17.9

Cmin (μg/mL) 0.09 0.35 25.2 18.5, 34.2

nelfinavir + omeprazol ↓36% AUC NFVEs probable que pueda tener consecuencias clínicas

Estudio en voluntarios sanosdosis múltiples de 40 mg c/24h de omeprazol

¿NFV + omeprazol?¿NFV + omeprazol?

Fang A [abstract A-384]. 46th ICAAC 2006.

• Anti-H2:– ATV ó ATV/r: 10h después ó 2h antes de la dosis de

anti-H2

• IBP– ATV no asociar– ATV/r dosis únicas de IBP sin problema– ATV/r + dosis múltiples IBP

• Elevada variabilidad interindividual• Algunos pacientes presentan adecuada eficacia • Un cierto porcentaje no alcanza niveles adecuados

¿ATV/r + IBP/anti-h2?Conclusiones

Evitar óTDM








Estudio en voluntarios sanosDosis única 0,5 mg de digoxina antes y después de 2 semanas de tratamiento con SQV/r 1000/100 mg c/12h. ↑ AUC0-72h de digoxina un 49%.

Kaeser B, Wafa J [abstract A-383]. 46th ICAAC San Francisco, 2006.

RTV ↑86% AUC digoxina

Ding et al. Clin Pharmacol Ther 2004;76(1)73-84.

↑digoxina - IP ↑digoxina - IP

• Probable mecanismo: inhibición del transporte de digoxina mediado por la glicoproteína-P

LPV/r aumentó los niveles plasmáticos de digoxina alrededor del 75% tanto en voluntarios sanos como en individuos con infección por VIH.Wyen C [abstract P289]. 8th Int Congr on Drug Ther HIV Infect. Glasgow, 2006.








http://www.cdc.gov/tb/TB_HIV_Drugs/default.htm

Rifabutina (Rb) Rifampicina

ITINNNevirapina No requiere ajuste de dosis. No requiere ajuste de dosis.

(no primera elección)

EfavirenzRb: 450-600 mg/día ó 600 mg 3 veces por semana.EFV: no requiere ajuste.

Rfp: 600 mg/día ó tres veces por semana. EFV:¿valorar 800 mg/día de EFV si peso>50 kg.?#

IF T-20 Probablemente no requiera ajuste de dosis

No requiere ajuste de dosis

Inh CCR5 Maraviroc MVC:600 mg c/12h (en ausencia de inhibid.enzimáticos potentes)

MVC:600 mg c/12h (en ausencia de inhibid.enzimáticos potentes)

Inh Integr. Raltegravir No requiere ajuste de dosis RAL: valorar ↑ 800 mg c/12h

Interacciones con tuberculostáticos

# En general, se tiende a emplear la dosis habitual.Precaución pacientes raza negra (polimorfismos 2B6) mayor riesgo de toxicidad.

Estudio prospectivo en 27 pacientes adultos africanos HIV+ con tuberculosis

Iniciaron Triomune durante la segunda semana de tratamiento con Ripampicina. Buena adherencia al tratamiento.

34% de las 94 conc. plasmáticas de NVP determinadas subterapéuticas (<3.0 mg/l)78% de los pacientes tuvo como mínimo una conc. plasmática subterapéutica.

No obstante, el 83% de los niveles bajos en las dos primeras semanas

25% de las conc. de NVP en las semanas 4 y 8 fueron potencialmente tóxicas (>8 mg/L), vs. el 2% durante las dos primeras semanas. Ninguna concentración elevada provocó ictericia o elevación grave de transaminasas.

A los 4 meses de tratamiento, 20/27 pacientes continuaban con Triomune. Un paciente abandonó los ARV debido a hepatitis (sus conc. plasmáticas de NVP eran terapéuticas). Dos pacientes abandonaron el estudio voluntariamente y 4 murieron.

Sub-therapeutic nevirapine levels during combined Triomune ®(d4T/3TC/NVP) and tuberculosis treatment in Malawian adults

van Oosterhout JJG [Abstract TUPE0091]. XVI IAS. Toronto, 2006.

Estudio multicéntrico tailandés (n=30) pacientes de bajo peso (46

vs 55 kg), HIV+ y TBC, rifampicina 2-6 semanas previas

Avihingsanon A [abstract 576]. 14th CROI. Los Angeles, February 25-28, 2007.

NVP + rifampicina

Las 2 primeras semanas casi un 80% de los pacientes presentaron niveles subterapéuticos (<3,1 mg/L). Iniciando con 400 mg/día ↑% exantema

I) Rif. + NVP 400 mg/día* 1,9 mg/L 77%** + 76 53%

II) Rif.+ NVP 600 mg/día* 5,3 mg/L 13%** + 88 43%

Cmin 2 semanas Cmin <3,1 mg/L ↑CD4 12s CV<50 c/mL (IT)

*Escalada de dosis con 200 mg y 400 mg/dia x15d, respectivamente** A las 2 semanas (durante la escalada de dosis)

↑% rash (4/15)

• Posible mecanismo: + UGT1A1• No se observaron efectos

adversos graves.

Raltegravir MK 0518 - rifampicinaRaltegravir MK 0518 - rifampicina

Iwamoto M [abstract P299]. 8th Int Cong. Glasgow, 2006.

↓ 61% la Cmin RAL↓ 40% el AUC RAL↓ 38% Cmax RAL

Valorar ↑800 mg/12h RAL

Rifabutina (Rb) Rifampicina

Amprenavir1 Rb: 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana.APV: no requiere ajuste.

Contraindicado

Fosamprenavir1 Rb: 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana.FPV: no requiere ajuste.

Contraindicado

Atazanavir1 Rb: 150 mg c/48h ó 3 veces x semana.ATV solo o con RTV: no requiere ajuste.

Contraindicado

Indinavir1 Rb: 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana.IDV: 1000 mg c/8h

Contraindicado

Lopinavir/rito. Rb: 150 mg c/48h ó 3 veces x semana.LPV/r no requiere ajuste.

Contraindicado

Nelfinavir Rb: 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana.NFV: no requiere ajuste.

Contraindicado

Ritonavir como potenciador PK

Rb: 150 mg c/48h ó 3 veces x semana. Contraindicado

Saquinavir Utilizar SQV/RTVRb: 150 mg c/48h ó 3 veces por semana.

Contraindicado

Tipranavir/rito. Rb: 150 mg 3 veces x semana.TPV/RTV: no requiere ajuste.

Contraindicado

Darunavir (TMC114) Rb: 150 mg 3 veces x semana.DRV/RTV: no requiere ajuste.

Contraindicado

1 No potenciados. Junto con RTV: ver RTV como potenciador farmacocinético.

ACTG 5213 Estudio en voluntarios sanos (n=10)

- Aumento de dosis de ATV a 300 ó 400 mg/12h (no potenciado con RTV)

- AUC solo del 20-40% de las obtenidas con ATV 300mg/12h (inferiores a las obtenidas con ATV/r 300/100 mg/24h)

Acosta E (ACTG Protocol A5213) [abstract 575]. 14th CROI. Los Angeles 2007.

¿El aumento de dosis de ATV (no potenciado) permite compensar la interacción con rifampicina? NO

ATV/r 300/100 mg/24h

ATV 300 mg/12h

ATV 300 mg/12h

ATV +rifamp.

¿El aumento de dosis de ATV (no potenciado) permite compensar la interacción con rifampicina? NO

HaasD [abstract 766b]. 15th CROI. Boston 2008.

Rfp 600 mg/24h8-11 días


ATV/r 300/100 mg c/12h


ATV/r 400/100 mg c/12h

(n=3) nauseas, vómitos

ACTG 5213 Voluntarios sanos n=14 3 secuencias

aumento de transaminasas(grados 2-2-4)

<12h 1ª dosis <7 días

Fin protocolo Resolución síntomas








InmunosupresoresInmunosupresores

• Ciclosporina (CsA)

•Tacrolimus

•Sirolimus

•Micofenolato

Primer paso intestinalCYP3A4substrato de gp-P

CYP1A y CYP3A

CYP3A4 substrato de la gp-P

Glucuronidación

Sinergia con ABC,ddI y TDF.ABC se glucuronida ¿IT?NFV y RTV podrían Cp MFLIT poco probable con otros ARV

TDF: posible nefrotoxic CsA/TCL

Posible Cp con IP (se han requerido imp dosis CsA y tacrolimus con Kaletra®)

Posible ↓Cp con ITINN

Precaución. Monitorizar.








Kaletra ® - LamotriginaVoluntarios sanos (n=24)

Ajuste dosis día +23 según la Cmin lamotrigina (dia +20/+10):

55% Cmin lamotriginaGlucuronidación Duplicar dosis LMT 100 mg c/12h

LMT 100 mg c/12h + Kaletra®

LMT 200 mg c/12h + Kaletra®

van der Lee MJ, et al. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(2):159-68.

Bates DE, et al. Ann Pharmacother. 2006 Jun;40(6):1190-5.

Paciente VIH+ de 50 años Tramiento con carbamacepina

inicio LPV/r

… somnolencia, confusion, debilidad y eritema cutáneo. ↑46% Cp CBZ.

stop LPV/r; inicio NFV.

Tres días después del cambio …. mismos síntomas. ↑53% Cp CBZ.

En ambos episodios la dosis de carbamazepina se redujo un 33% y los síntomas desaparecieron.

↑Carbamacepina - LPV/r y NFV ↑Carbamacepina - LPV/r y NFV

↓ dosis CBZ 25 - 50% cuando se inicia tratamiento con un IP Monitorizar niveles de antiepiléptico 3-5 días después ….

…. y de IP








Antirretroviral Efecto sobre metadona

Nevirapina

Efavirenz

Etravirina (TMC125)

T20

Raltegravir

Maraviroc

Posible sd. abstinencia 4-10d.

Posible sd. abstinencia 4-10d.

Habitualmente no requiere ajuste de dosis

No se espera interacción



Interacciones con metadona (I)Interacciones con metadona (I)

Interacciones con metadona (II) Antirretroviral Efecto sobre metadona

Ritonavir

Lopinavir/r

Amprenavir

Tipranavir/r

Atazanavir/r

Nelfinavir

Saquinavir/r

Darunavir/r

36% AUC MT (voluntarios sanos). MT.

53% AUC MT (voluntarios sanos). Puede requerir

aumento de dosis.

Puede requerir aumento de dosis.

Probablemente requiera ajuste de dosis.

Habitualmente no requiere ajuste dosis.











Simvas/Lovas

Atorvastatina Rosuvastatina Fluvastatina Pravastatina

IP Contraindicado/ No recomendado

Precaución. Iniciar dosis bajas y aumento gradual.

Precaucion LPV/r y TPV/r Iniciar dosis bajas y aumento gradual. (no hay datos con el resto)

RTV: evitar El resto: IT poco probable

Menor riesgo

Riesgo de toxicidad

Puede requeriraumento de

dosis.(precaución DRV/r)

T20MaravirocRaltegravir

No se espera Interacción conestatinas

A pesar de que rosuvastatina no es un substrato del CYP3A4, en presencia de LPV/r se observaron aumentos de 2 veces en el AUC de rosuvastatina (20 mg/día).

Hoody D. [abstract 564]. 14th CROI. Los Angeles, February 25-28, 2007.

Rosuvastatina – LPV/rRosuvastatina – LPV/r

Pham P, CROI 2008, abstract 767

AUC Cmax Ctrough

28 2.5 0.19 39 5.8 0.16

+37% +123%








Arrington-Sanders R, Hutton N, Siberry GK. Ritonavir-fluticasone interaction causing Cushing syndrome in HIV-infected children and adolescents. 1: Pediatr Infect Dis J. 2006 Nov;25(11):1044-8.

Johnson SR, Marion AA, Vrchoticky T, Emmanuel PJ, Lujan-Zilbermann J. Cushing syndrome with secondary adrenal insufficiency from concomitant therapy with ritonavir and fluticasone. J Pediatr. 2006; 148(3): 386-8.

Clevenbergh P, Corcostegui M, Gerard D, Hieronimus S, Mondain V, Chichmanian RM, et al. Iatrogenic Cushing's sd. in an HIV- patient treated with inhaled corticosteroids (fluticasone propionate) and low dose ritonavir... J Infect 2002;44:194-195.

Hull M, Phillips E, Harris M, Bondy G, Leong P, J Toy, et al. High Risk of Unrecognized Adrenal Suppression and Symptoms of Steroid Excess in HIV+ Clinic Patients Exposed to Ritonavir and Topical Fluticasone: Results of a Case-control Study [abstract 772]. 13th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Denver, Colorado, USA. February 5-8, 2006.

Fluticasona inhalada + RTV => Sd Cushing Fluticasona inhalada + RTV => Sd Cushing

Fluticasona: extenso metabolismo CYP 3A Alternativa: betametasona

↓ 37-44% AUC de itraconazol

Kaul S [abstract 561]. 14th CROI 2007.

Itraconazol - EFVItraconazol - EFV

+EFVUtilizar IPCon NN: monitorizar (óptimo >0,4 mcg/mL ITC) ó utilizar un antifúngico alternativo.

Antifúngicos imidazólicos - voriconazolAntifúngicos imidazólicos - voriconazol

Recomendaciones de Gesida/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (Actualización enero de 2008)

http://www.gesida.seimc.org/pcientifica/fuentes/DcyRc/Gesida_dcyrc200802_TARVGesidayPNS.zip




























673

304

82

54

55% AUC bupropion: puede tener consecuencias clínicas en su uso como deshabituación del tabaco o como antidepresivo.

CROI 2008

Ng J, CROI 2008, abstract 665

Kaletra Tablets Aluvia Tablets

KaletraPediatric Tablets

Aluvia Pediatric Tablets

200/50 mg

100/25 mg

~








Estudios de farmacocinética: Efectos de Maraviroc (UK-427,857) en otros fármacos

Estudios de farmacocinética: Efectos de Maraviroc (UK-427,857) en otros fármacos

• Substrato del Substrato del CYP 3A4 y de la glicoproteína-P

• Los datos in vitro muestran que maraviroc (MVC) no es un inhibidor metabólico; por lo tanto no se esperan este tipo de efectos.

• Los datos clínicos confirman que maraviroc no es un inhibidor ni un inductor del CYP3A4.

– Midazolam

– Anticonceptivos orales

Abel S et al. Int Wkshp Clin Pharm HIV Ther 2004. Abstract 5.7Abel S et al. 43rd ICAAC 2003. Abstract A-1619Study 1002/1005/1012

No requiere ajuste de dosis: 3TC, AZT, TDF, NVP, CTX, anticonceptivos

Estudios farmacocinéticos: Efecto de otras drogas sobre Maraviroc (UK-427,857)


• Inhibidores metabólicos MVC*

Maraviroc (MVC) dose Cmax AUC

a 100 mg BID Ritonavir 100 mg BID 1.3 2.6

a 100 mg BID Lopinavir/r 400/100 mg BID 1.8 3.8

b 300 mg BID Atazanavir 400 mg QD 2.1 3.6

b 300 mg BID Atazanavir/r 300/100 mg QD 2.7 4.9

c 100 mg BID Ketoconazole 400 mg QD 3.4 5.0

c 100 mg BID Saquinavir** 1200 mg TID 3.3 4.3

b 100 mg BID Saquinavir**/r 1000/100 mg BID 4.2 8.3

•Ratio MVC + inhibitor/MVC + placebo;

• ** Fortovase™

Study 1006/1013/1025a Data on fileb Muirhead G et al. 7th Int Cong Drug Ther HIV 2004. Abstract P283c Abel S et al. 5th Int Wkshp Clin Pharm HIV Ther 2004. Abstract 5.8

↓ dosis 150 mg/12hEn cambio.. TPV/r ó FPV/r 300 mg/12h



• Inductores metabólicos

Study 1011Jenkins T et al. 5th Int Wkshp Clin Pharm HIV Ther 2004. Abstract 5.4

MVC*

Maraviroc (MVC) dosis

Cmax AUC

100 mg BID Efavirenz 600 mg QD 0.4 0.5

100 mg BID Rifampicin 600 mg QD 0.3 0.3

* Ratio MVC + inducer/MVC + pbo ↑ dosis 600 mg/12h.. En cambio NVP 300 mg/12hEFV+rifampicina+MVC No recomendado



• Inhibidores metabólicos + inductores MVC*

Maraviroc (MVC) dose Cmax AUC

300 mg BID Lopinavir/r 400/100 mg BID 2.0 4.0

300 mg BID Lopinavir/r 400/100 mg BID + efavirenz 600 mg QD

1.3 2.5

100 mg BID Saquinavir**/r 1000/100 mg BID 4.8 9.8

100 mg BID Saquinavir**/r 1000/100 mg BID+ efavirenz 600 mg QD

2.3 5.0

•Ratio MVC + inhibitor/MVC + pbo;

•** Fortovase™Study 10021 Muirhead G et al. 7th Int Cong Drug Ther HIV 2004. Abstract P284

prevalece efecto inhibidor: ↓dosis 150 mg/12h

• Se metaboliza principalmente por glucuronidación

• No presenta in vitro efecto inductor ni inhibidor enzimático.

• In vivo, RAL no modificó las concentraciones plasmáticas de midazolam, conocido substrato del CYP3A4.

Iwamoto M [abstract P300]. 8th Int Cong. Glasgow, 2006.

Nuevos Antirretrovirales: Raltegravir MK 0518




http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/isentress/H-860-PI-es.pdf

BENCHMRK-1 & -2 Combined Efficacy BENCHMRK-1 & -2 Combined Efficacy % of Patients With HIV RNA <50 copies/mL % of Patients With HIV RNA <50 copies/mL at Week 24† by Tipranavir (TPV) Use in OBT at Week 24† by Tipranavir (TPV) Use in OBT

(Complete Week 24 Data) (Complete Week 24 Data)

No TPV in OBT

TPV in OBT (HIV-1 sensitiveto TPV by genotype)

TPV in OBT (HIV-1 resistantto TPV by genotype)

Subgroup N

Raltegravir + OBT Placebo + OBT

†Virological failures carried forward. Kumar, P. et al, EACS 2007, Poster P7.2/06

0 20 40 60 80 100

% of Patients

36

25

29

66

46

70

350

44

53

191

20

21

Subgroup n

Raltegravir + OBT Placebo + OBT

m518p18p19bar50TPVv3 Sept. 21, 2007

350191

5321

4420

66%

36%

70%

29%

46%

25%

0 20 40 60 80 100

• Al Dr Esteban Ribera. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Vall d´Hebron de Barcelona,

…… por haberme cedido diapositivas del resumen del CROI 2008.

AgradecimientosAgradecimientos

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