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AVANCES EN LA PATOLOGÍA PEDIÁTRICA EN MÉXICO
Dr. Daniel Carrasco DazaPatólogo Pediatra
Jefe de Patología del Instituto Nacional de Pediatría
Presidente de la Asociación Mexicana de Patología
GALENO
Alcmeón de Crotona (Siglo VI a. de C) precursor de la transición en medicina, de la superstición a la ciencia. Afirmaba que la salud dependía del equilibrio entre las distintas funciones orgánicas. Fue el primero en realizar disecciones sistemáticas e investigaciones fisiológicas sensoriales con el fin de descubrir el proceso de las sensación: concluyóque los órganos sensoriales y el cerebro se comunican directamente por medio de canales o conductos (nervios), cuyo rompimiento o interrupción, a causa de una herida, acabaría la pérdida de la comunicación. El cerebro es el órgano sintetizador de las informaciones sensoriales y la sede del alma. El estado óptimo , la "crasia" ,era la armonía, o sea, la adecuada interacción entre las fuerzas internas y externas y, la "discrasia" era todo lo contrario, el resultado del conflicto o la desarmonía. de las fuerzas, originando un exceso de humor corporal, que había que remover con purgantes, entre los que destacaba el eléboro negro, baños y dietas especiales.
EVALUACIÓN DEL PELO• Examen microscópico:
- Bulbo : Fase- Tallo : Fracturas, torsiones,
disminución del calibre, nodos y color
• Prueba de tracción : Normal = 2 a 4 cabellos
Anágeno
Anágena
80% de los folículos
3 a 5 años
Catágena
2 semanasTelógeno20% de folículos2 a 3 meses
FASES DEL BULBO PILAR
TALLO PILAR
Tricorrexis invaginataS. Netherton
TricosquisisTricotiodistrofia
MonlietrixS. Moniletrix
Pili cannaliculiS. Del pelo impeinable
Pili tortiS. Menkes
I) CANTIDAD :- Por disminución- Por exceso
II) COLOR- Albinismo- Pelo rubio- Pelo plateado
III) ESTRUCTURA - Con o sin ruptura del tallo
ALTERACIÓN DEL DEL PELO EN EL NIÑO
ALOPECIA AREATAALOPECIA AREATA
- 1 - 2% - Autoinmune- 60 % placa única- 15 % varias placas - 20 % es total- 2-3 % es universal
• LOCALIZADA O DIFUSA
EVALUACIÓN DEL PELO• Examen microscópico:
- Bulbo : Fase- Tallo : Fracturas, torsiones,
disminución del calibre, nodos y color
• Prueba de tracción : Normal = 2 a 4 cabellos
Anágeno
SÍNDROME DE WAARDENBURG
• A. Dominante• 1-2 % de pacientes con
sordera congénita• Poliosis• Heterocromia
de iris: 20 %• Sordera:10-40 %• Distopia cantorum
EL COLOR DEL PELOEL COLOR DEL PELOVariacionesVariaciones
Pelo Claro y Obscuro
Pelo Blanco :- Canicie- Albinismo- Vitiligo- Alopecia
Areata
Pelo PlateadoPelo Plateado
PELO HIPOPIGMENTADO TOTAL
• A) ALBINISMO- Tipo I: A y B- Tipo II
• B) PELO RUBIO- Fenilcetonuria- S. Menkes
• C) PELO PLATEADO- S.Chediak-Higashi- S. Griscelli- S. Elejalde- Sin alteraciones
EVALUACIÓN DEL PELO• Examen microscópico:
- Bulbo : Fase- Tallo : Fracturas, torsiones,
disminución del calibre, nodos y color
• Prueba de tracción : Normal = 2 a 4 cabellos
Anágeno
S. DE PELO PLATEADO
S. CHEDIAK-HIGASHI :
- Defecto de fagocitosis:
S. GRISCELLI :
- Inmunodefiencia severa
S. ELEJALDE :
- Alteraciones neurológicas
• SIN ALTERACIONES :
SÍNDROME DE PELO PLATEADOExamen microscópico de pelo
S. GRISCELLI Y ELEJALDE
GRÁNULOS DE MELANINA PEQUEÑOS Y REGULARES
GRÁNULOS DE MELANINA GRANDE Y PEQUEÑOS E IRREGULARES
S. CHEDIAK - HIGASHI
• Mutación en Cr 1 LYST(lysosomal trafficking)
• Defecto de fagocitosis• Gránulos gigantes en PMN• Infecciones recurrentes• “ Fase acelerada ”• Tx: Transplante de MO• Muerte temprana
Chediak MM. Rev Hematol 1952;7:362Higashi O. Tokai J Exp Clin Med 1954;59:315
SINDROME DE CHEDIAK HIGASHI
S. GRISCELLI• Mutación en Cr 15 q 21 • GTPasa (Rab 27a)• Inmunodeficiencia severa
( B y T )• Infecciones recurrentes• Hepatoesplenomegalia• No rechazo de injertos• Síndrome hemofagocítico• Muerte temprana• Tx: transplante
Griscelli C. Am J Med 1978 ; 65 : 69AniksterY. Am J Hum Genet 2002 ; 71 : 407
S. ELEJALDE
Enf. NeuroectodérmicaMelanolisosomalMutación en Cr 15 q 21 Miosina 5a (Myo 5a)Alteración neurológica severaAlteraciones oftalmológicasSin inmunodeficienciaNo hay tratamientoMuerte
Elejalde BR. Am J Med Genet 1979 ; 3:65
No. • S. CHEDIAK-HIGASHI = 9• S. GRISCELLI = 7• S. ELEJALDE = 10• SIN ALTERACIONES = 3
TOTAL : 29
S. PELO PLATEADOEXPERIENCIA EN EL INP
29 CASOS (1970-2006)
CICLO CELULAR G1
S
G2
M
Cdk 4/6
Ciclina DCiclina H
Cdk 7
Ciclina ECdk 2
E 2 F RB
P15, p16, p18
p19, p21
p27
p21 / p16
TGF-β
EGF
FGF
PDGF
VEGF
MAP K
Cdc2- activadora de cinasas (CAK)
p27
Ciclina ACdk 2
Factores de transcripción
C-jun
C-mycC-fos
Desregulación de la cromatina
Acetilación de Histonas
REPLICACIÓN
CRECIMIENTO ?
NEOPLASIA ?
Ki-67 , p27, Cerb-2 ??
Distribución de neoplasias malignas comunes
Tejidos Blandos
7% Hueso5% T. de Wilms
6%
Linfoma14%
Neuroblastoma7%
T. Germinales3%Sistema
NerviosoCentral18%
Leucemia43%
Ojo3%
Otros7%
TUMORES DE CÉLULAS PEQUEÑAS
Grupo de neoplasias de apariencia embrionaria óprimitiva
Tumores de niños, adolescentes y adultos jóvenes
Constituyen el 20% de tumores sólidos en niños
Diagnóstico diferencial Inmunohistoquímica Análisis genético
Neoplasias incluidas en el diagnóstico diferencial de tumores de células pequeñas
• Sarcoma de Ewing y Tumor Neuroectodérmico Primitivo (ES/PNET)
• Neuroblastoma• Rabdomiosarcoma
….alveolar• Tumor desmoplásico de células pequeñas y redondas• Sarcoma sinovial poco diferenciado• Condrosarcoma mesenquimal• Linfoma no Hodgkin• No clasificables• Otros
– Carcinoma de células de Merckel
EVALUACIÓN DE TCP
• Características clínicas• Localización (sitio primario)• Patrón metastásico• Características microscópicas• Perfil de inmunohistoquímica • Hallazgos genéticos
DISTRIBUCIÓN POR EDAD Y GÉNERO
• Neuroblastoma– < 2 años 50%– < 5 años 90%– Congénitos 25%
• Adolescentes y adultos jóvenes– ES/PNET, RMSA, SS, TDCPR
• Adultos– Carcinoma de células de Merckel
• La mayoría de TCP son ligeramente más frecuentes en hombres– La frecuencia del TDCPR es mucho
mayor en hombres
LOCALIZACIÓN• Neuroblastoma
– Distribución de ganglios simpáticos– Medial ó paramedial
• ES/PNET– Región paraespinal y extremidades
• Rabdomiosarcoma– Cabeza y cuello, sistema genitourinario y
extremidades
• Condrosarcoma mesenquimal– Extremidades y meninges
CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS
• Patrón de crecimiento
• Características morfológicas asociadas al tumor
ASOCIACIÓN ENTRE PATRÓN DE CRECIMIENTO Y SUBTIPOS TCP
SS, CSM, RMSEFusiforme/Fascicular
RMSAAlveolar
NB, TDCP, CCMInsular/Nidos
ES/PNETFiligrana
LNH, ES/PNET, CSM, CCMDifuso
Tipo de TCPPatrón de crecimiento
ASOCIACIÓN ENTRE CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS Y SUBTIPOS TCP
CCMDiseminación “Pagetoide”NBEstroma fibrilarNB, ES/PNETRosetas y seudo-rosetasTW, SS, TDCPNidos, túbulos y glándulasNBCélulas ganglionaresRMSACélulas gigantes multinucleadasLNH, NB“Cielo estrellado”TDCPDesmoplasiaRMSEEstroma mixoideSS, NB, CSMCalcificaciónNB, ES/PNETNecrosis extensaSubtipo de TCPRCaracterísticas histológicas
Características clínicasLocalización (sitio primario)
Patrón metastásicoCaracterísticas microscópicas
Inmunohistoquímica Hallazgos genéticos DIAGNÓSTICO
TUMORES DECÉLULAS
PEQUEÑAS
INMUNOHISTOQUÍMICA
• CD 99 (Gen MIC2)• Marcadores musculares• Marcadores epiteliales• Marcadores
neuroectodérmicos• Otros
CD 99 (Proteína del gen MIC2)
• Glicoproteína de membrana celular codificada por gen MIC2 (cr X y Y)
ES/PNET > 98%Sarcoma sinovial 60%Condrosarcoma mesenquimal 80%
Linfoma linfobástico > 90%
MARCADORES MUSCULARES
• Desmina– Filamento intermedio de 35kD de células
musculares lisas y estriadas– > 90% de RMSA– Positividad tipo “dot” en TDCP
• Actina músculo específica (HHF35)• Actina sarcomérica• Mioglobina• Miosina• Miogenina
MARCADORES MUSCULARES
• Diferenciación temprana de células musculares estriadas.
• Familia de genes Myo D– Myo D1/MYF3– Miogenina/MYF4– MYF5– MRF-4
MARCADORES EPITELIALES
• Citoqueratinas(cocktail)
• HMWCK• LMWCK• AEM
– Mayor sensibilidad• CK 20
Sarcoma Sinovial
TDCP
CCM
MARCADORES RECIENTEMENTE DESCRITOS
• Proteína WT1– Translocación EWS-WT1– Positivo en TDCP– Negativo en ES/PNET
• NB84– Neuroblastoma– ES/PNET 20%– TDCP 50%
INMUNOHISTOQUÍMICA DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
--90%< 1%--LCTLNH
-90%-> 95%> 95%--10%CCM
-------95%CSM
90%--50%---SS
95%5%-90%-80%-TDCP
-----> 90%95%5%RMSA
5%20%-20%---95%ES/PNET
AEMSYNCD 45LMWCKCK 20MiogeninaDesminaCD 99
ALTERACIONES GENÉTICAS
El análisis cromosómico, de citogenética y biología molecular; incrementan la sensibilidad y especificidad del diagnóstico.
ALTERACIONES GENÉTICASTumor Alteración Genes
Neuroblastoma Amplificación c-myc Cr. 1
SE/PNET
Rabdomiosarcoma alveolar
TDCP
Sarcoma sinovial
….entre más neoplasias son analizados a nivel molecular, las aberraciones cromosómicas son menos específicas para cada tumor….
Tumor Alteración Genes
SE/PNET
Rabdomiosarcoma alveolar
TDCP
CONCLUSIONES
• En el diagnóstico diferencial de TCP se deben incluir parámetros clínicos (edad, localización del tumor, etc..) y hallazgos histológicos que orienten la sospecha diagnóstica y, utilizar inmunohistoquímica y estudios genéticos para confirmar el mismo.
• Paciente femenina de 3 años
• Diarrea, vómito y distensión abdominal.
• Datos de sicca(xerosis)
• Talla 83.5 cm• Peso 10
PROBABLE NEM
• Hiperplasia del plexo submucoso con células ganglionares gigantes.
• Fibromatosis submucosa• Ectopia neuronal
HALLAZGOS HP
NEM 2B en pacientes pediátricos
• Sx. Hereditario autosómico dominante• CMT, FCT, EGITS, fascies marfanoide y
ganglioneuromas• El pronóstico depende del diagnóstico
temprano y tratamiento oportuno.
GEN RET• Mutaciones
– NEM tipo 2B (Pacientes asintomáticos)– NEM tipo 2A – CMT Familiar
Y
– Enfermedad de Hirschprung/ Ganglioneuromatosis
IMPORTANCIA DEL DIAGNIMPORTANCIA DEL DIAGNÓÓSTICO TEMPRANO DE LA NEOPLASIA STICO TEMPRANO DE LA NEOPLASIA ENDENDÓÓCRINA MCRINA MÚÚLTIPLE TIPO 2B:LTIPLE TIPO 2B:
A PROPA PROPÓÓSITO DE UN CASO.SITO DE UN CASO.
Arce GonzArce Gonzáález Marlez Maríía del Roca del Rocííoo1, Del Castillo 1, Del Castillo RuRuíízz Victoria1, De la Torre Victoria1, De la Torre MondragMondragóón Luis2, n Luis2, RuRuíízz Reyes Lucero3, Reyes Lucero3, CarrazcoCarrazco Daza Daniel4, Daza Daniel4, TusiTusiéé Luna Luna
MarMaríía Teresa5,Guerra Garca Teresa5,Guerra Garcíía Teresa5, Cabrera Va Teresa5, Cabrera Váázquez Siraam5, zquez Siraam5, LiebermanLiebermanHernHernáández Esther1. ndez Esther1.
Departamento de InvestigaciDepartamento de Investigacióón de Genn de Genéética Humana1, Departamento de tica Humana1, Departamento de CirugCirugíía General2, Departamento de Endocrinologa General2, Departamento de Endocrinologíía3, Departamento de a3, Departamento de
PatologPatologíía4, Instituto Nacional de Pediatra4, Instituto Nacional de Pediatríía. Unidad de Biologa. Unidad de Biologíía Molecular y a Molecular y Medicina Medicina GenGenóómicamica INCMNSZ. Instituto de Investigaciones BiomINCMNSZ. Instituto de Investigaciones Bioméédicas dicas
UNAM5, MUNAM5, Mééxico D.F.xico D.F.