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COLESTASIS NEONATAL Dra. Judith Flores Calderón
Clínica de Hígado Profesor Titular UNAM.Gastroenterología Pediátrica
OBJETIVOS
• Reconocer al paciente con colestasis
progresiva
• Señalar los estudios para el diagnóstico
• Conocer las consecuencias de la colestasis
crónica
• Conocer el manejo y la necesidad de
trasplante hepático.
Eli Ives MD. Universidad de Yale. 1829.
Enseñanza sobre Enfermedades de los niños.
“ La ictericia puede aparecer al
nacimiento, se refleja por la
presencia de una coloración
amarillo facial y surge de un
hígado obstruido. Estos casos
generalmente son incurables.”
Ante un niño con coloración amarilla de conjuntivas, piel y
tegumentos: SOSPECHAR QUE PUEDE NO SER TRANSITORIA
Cuando considerar anormal una
ictericia neonatal ?
• Si se presenta antes de las 36 h de vida
• Persiste después de los 10 días de vida
• Bilirrubina sérica >12 mg/dl en cualquier
momento
• Fracción directa > 2 mg/dl en cualquier
momento ó > 15% del total de bilirrubinas:
Investigar causas de COLESTASIS
INTRAHEPATICAS
EXTRAHEPATICAS
Colestasis: Interrupción del flujo
biliar desde el hepatocito al
intestino
CAUSAS DE COLESTASIS NEONATAL. (500 casos)
Ped Rev. 2006;27:223-248
Causa % acumulado Frecuencia estimada *
HEPATITIS
NEONATAL
IDIOPATICA (HNI)
30-35 1.25
AVB 25-30 0.70
Def A1AT 7-10 0.25
Sind Colestasis IH 5-6 0.14
Sepsis 2 <0.1
Hepatitis
(CMV;Herpes)
1 <0.1
Galactosemia 1 <0.1
Alt. Endócrinas 1 <0.1
* Por 10,000 RN vivos
No casos HN AVB
HP CMO
10 años
254 103 (40.6%) 111 (43.7%)
FRECUENCIA DE COLESTASIS NEONATAL
ESTUDIOS EN MEXICO
JPGN 2000;31:S 192
CASO CLINICO 1
• Femenino 10 semanas de edad
• Cesárea, de término y sin complicaciones.
• Ictericia desde el 4 día de vida
• EF: Ictericia escleral, facies normal, cardiopulmonar normal, abdomen blando, hígado duro a 4 cm, se palpa polo esplénico, no evidencia de ascitis, peristalsis normal, extremidades sin cianosis ni edema.
• MANEJO: “BAÑOS DE SOL”
Resultados de laboratorio
• Hb 12.9, Hto 37.3. Albúmina: 4.1
• TP:12.5, TPT: 41.2, INR: 1.0
• ALT 374 UI, AST 374 UI
• DHL388 UI, FA: 799 UI, GGT:348 UI
• BT 7.6 mg /dl, BD 5.5 mg/dl BI:2.1
• Glucosa , Urea, creatinina: Normal
Colesterol: 151 (100-210 mg/dl)
Triglicéridos: 171 (<140 mg/dl)
ES (Na, K, Cl, Mg, Ca): normales
• EGO: pH 6.5, Color: Vogel II. Bilirrubina +, proteínas, glucosa, cetonas, sangre, urobilinogeno, nitritos y leucocitos: negativo.
Con base en la edad, cuadro clínico y alteraciones
bioquímicas: posibles diagnósticos
Obstrucción de la vía biliar
Hepatitis neonatal (idiopática/infecciosa)
Síndrome colestasis intrahepática
Enfermedad metabólica/genética/tóxica
ICTERICIA NEONATAL
HIPERBILIRRUBINEMIA
INDIRECTA
HIPERBILIRRUBINEMIA
DIRECTA
Lactancia materna
Hemólisis
Sepsis
Hipotiroidismo
COLESTASIS
BT/BD
Bilis + orina
Acolia/coluria
INTRAHEPATICA EXTRAHEPATICA
US, Gamagrama, Prueba de la sonda
Permeabilidad Vía biliar
( - ) AVB,QC
ECBIC
( + )
Hepatitis Neonatal
Estudios/Biopsia Biopsia/Cirugía
1º. Descartar obstrucción de la vía
biliar PRUEBA SONDA GREEN.
• Se coloca sonda a nivel duodenal
• Se deja a drenaje abierto y se
colecta su contenido en 12 tubos
(cada 2 horas)
• En el momento que drena bilis
puede suspenderse
GAMAGRAMA DE EXCRECION
BILIAR
US HIGADO Y VIAS BILIARES
CASO CLINICO Prueba de la sonda negativa a bilis.
Gamagrama no se observo paso a intestino
Ultrasonido vesícula biliar pequeña
Que conducta seguir?
Observación Clínica
Completar evaluación para descartar
causas de colestasis intra-hepática
Exploración quirúrgica y Biopsia hepática
DESCARTAR CAUSAS DE OBSTRUCCION
EXTRAHEPATICA TRATAMIENTO QUIRURGICO
AVB QUISTE COLEDOCO
• Proliferacion de conductos biliares
• Infiltrado inflamatorio
• Ensanchamiento de los espacios porta y fibrosis
• Formación de puentes fibrosos
Masson 16X
CASO CLINICO.
HALLAZGOS BIOPSIA
KASAI:
PORTOENTEROANASTOMOSIS
Edad al momento de la QX. % RESTABLECEN
DRENAJE BILIAR
< 60 días: 67-82%
60-90 días: 45-62%
> 90 días: 10-44%
URGENCIA TRATAMIENTO TEMPRANO
ATRESIA DE VIAS BILIARES
FRECUENCIA EN AVB
• 1:3,000 a 1:18,000 RN vivos
5 años 10 años
Davenport 1997 60% 22%
Chardot 1999 32% 27%
Ohi 2000 60% 53%
% SOBREVIDA AVB CON HIGADO NATIVO post Kasai.
CASO CLINICO. Evolución :
3 meses post cirugía:
Lab. BT 4.2 BD 3.0
0
200
400
600
800
1000
1200
1 2 3 4 5 6
ALT(U/L)
AST(U/L)
FA (U/L)
RIFAMPICINA
APOYO ENTERAL
VIT LIPO
URSO
DESNUTRICION:
Peso: 5.2 Kg (p<5)
Talla: 64 cm (p<5)
Pliegues < 2DS
Prurito e irritabilidad
EF: Ictericia esclerar +,
hígado 3-4-4 cm . Bazo 5 cm.
Red Venosa colateral
Transaminasas/ FA
ANTE LOS DATOS DE PROGRESION :
• Persistencia de alteraciones en la PFH
• Prurito
• Falla para crecer
• Deficiencia de VITAMINAS
¿CUAL SERIA LA CONDUCTA A SEGUIR?
• TRATAMIENTO
COLESTASIS CRONICA
• APOYO NUTRICIONAL (FACTOR PRONOSTICO)
• LISTA DE ESPERA PARA
TRASPLANTE HEPATICO
EVOLUCION EN 34 NIÑOS CON AVB CON Y SIN KASAI
CLINICA HIGADO HP CMN SXXI 2009-2012
Sin Kasai
7 (21%)
Fallecen
(100%)
Kasai >10 sem
15 (44%)
Drenaje 3m
2/15 (85%)
Kasai <10sem
12 (35%)
Drenaje 3 m
6/12 (50%)
19/27 (70%) no restablecen drenaje adecuado post Kasai y
requieren manejo de colestasis y TH
EDAD % SOBREVIDA POST TH (1 año) EUA
< 1 año 65-88%
1-5 años 88-92%
CASO CLINICO 2 • Femenino 7 semanas de edad
• Parto eutócico, pretérmino 36 semanas
• Ictericia desde el 2º día de vida; fototerapia por 3 días. Se solicita perfil viral. Alta por mejoría.
• En su control al mes de edad se observa ictérico, se reporta IgM CMV +
EF: Ictericia escleral, facies normal, cardiopulmonar normal, abdomen blando, hígado a 3-3-4 cm, no esplenomeglia, resto normal.
• Se da tratamiento Aciclovir 21 días, por persistir ictericia se envía a valoración.
Resultados de laboratorio
• BH, tiempos de coagulación, proteínas totales normales.
• ALT 279 UI, AST 200 UI
• DHL388 UI, FA: 1035 UI, GGT: 48 UI
• BT 5.6 mg /dl, BD 3.5 mg/dl
• Glucosa , Urea, creatinina: Normal
Colesterol: 120 (100-210 mg/dl)
Triglicéridos: 150 (<140 mg/dl)
ES (Na, K, Cl, Mg, Ca): normales
• EGO: pH 6.5, Color: Vogel II. Bilirrubina +, proteínas, glucosa, cetonas, sangre, urobilinogeno, nitritos y leucocitos: negativo.
Cuál sería su sospecha diagnóstica y que
estudios solicitaría inicialmente?
Obstrucción de la vía biliar
Hepatitis neonatal (idiopática/infecciosa)
Síndrome colestasis intrahepática
Enfermedad metabólica/genética/tóxica
Gamagrama de excreción biliar:
Deterioro de la función
hepatocelular, con paso del
material hacia área intestinal.
Ultrasonido abdominal:
Hepatomegalia,
vesícula 1.5 x 2.2x0.9
Colédoco 0.08.
Prueba de la sonda: dreno bilis
0
200
400
600
800
1000
1200
1 2 3 4
ALT(U/L)
AST(U/L)
FA (U/L)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
1 2 3 4
BT (mg/dl)
BD (mg/dl)
Evolución: ↓ Ictericia , hepatomegalia sin cambios
Persiste transaminasemia.
AUDC
VITAMINAS
LIPOSOLUBLES
FORMULA TCM
meses meses
Bilirrubinas Transaminasas / FA
Con esta evolución que conducta seguir?
Observación Clínica
Completar evaluación para descartar
causas de colestasis intrahepática
Biopsia hepática
ESTUDIOS REALIZADOS
Perfil Viral : AgsVHB neg
Anti-VHBs neg
Anti-VHBc neg
Anti-HVC neg
Anti-VHA IgG
Anti-VHA IgM neg
TORCH Toxo IgG Ab <0.50 (0-6.3IM/ml)
Anti-CMV IgM negativo, IgG +
Anti-Rubeola IgM: negativo
Anti-EB IgM neg
Herpes: Negativo
Parainfluenza 1,2,3: neg
Influenza A y B: neg
Anti-Varicela IgM neg
VDRL. Negativo
Metabólico. Cobre sérico: 97 (70-155ug/dL)
Ceruloplasmina 42 (22-58 mg/dl)
A1AT 123 (90-200 mg/dL)
Fenotipo (PI) MM
Cloruros en Sudor: Normales
Acidos biliares: 392 (nl: <8 umol/L)
T4 libre 1.80 (0.89-1.79 NG/DL
T4 total 1.5 (4.5-10.9 mcg/dl)
TSH 1.95 (0.4-4.0 uIU/ml)
Tamiz metabólico en orina:
Negativo
No se documentó la causa.
Evolución : 5 meses
MANEJO:
APOYO ENTERAL
VIT LIPOSOLUBLES
ACIDO URSO
¿CUAL SERIA LA
CONDUCTA A SEGUIR?
DESNUTRICION:
Peso: 4.2 Kg (p<5)
Talla: 60 cm (p<5)
Pliegues < 2DS
Prurito e irritabilidad
EF: Ictericia esclerar, hígado
3-4-4 cm .
LAB: ALT 170 UI, AST 150 UI, BT
4.3mg/dl BI 3.5 mg/dl
BIOPSIA HEPATICA
• Células gigantes multinucleadas
• Colestasis intracanalicular e
intracelular.
H&E 40x
• Microabscesos con
colestasis intracitoplasmática
• Infiltrado inflamatorio
H&E 100x
Caso clínico: Evolución: 11 meses de edad
• Falla para crecer
• Prurito intratable
• HTP (Esplenomegalia con hiperesplenismo)
• Alteración síntesis hepática:
BT: 4.3
ALB: 2.9
TP: 19.5/12.5
TPT: 52/35
SE INGRESA A LISTA DE ESPERA
• DX. COLESTASIS FAMILIAR INTRAHEPATICA( PFIC 2)
• Microscopia electrónica: Canalículos biliares dilatados sin presencia de bilis granular
• Inmunohistoquímica para BSEP negativa
• Acidos Biliares séricos:
• 792 ( Nl < 8 umol/L)
CRITERIOS PARA LISTA DE ESPERA
• Colestasis intratable
• Hipertensión portal con o sin sangrado variceal
• Episodios de colangitis de repetición
• Falla de síntesis hepática (albúmina baja y tiempos de coagulación prolongados)
• Falla para crecer y desnutrición
• Ascitis refractaria o intratable
• Encefalopatía
• Mala calidad de vida: prurito intratable
• Complicaciones: Síndrome hepato-pulmonar o hepato-renal.
• Defectos metabólicos reversibles con TH o se pueda prevenir daño a SNC:
Buena evolución
post TH
TRASPLANTE
Arch Dis Child 1985;60:512-6
FRECUENCIA DE COLESTASIS NEONATAL: 1 en 2,500 RN
Clin Liver Dis 2006;10:27-53 CAUSAS
“HEPATITIS NEONATAL ”
Clin Liver Dis 2006;10:27-53
• ESPORADICA (15%)
• Presentación espontánea
• Infección viral, bacteriana factor tóxico, enfermedad perinatal (hipoxia, arritmias)
• Afección transitoria
• FAMILIAR (25%)
• Recurrencia familiar
• Defectos genéticos específicos en el transporte canalicular de AB y fosfolípidos.
• Habitualmente progresan y requieren de TRASPLANTE HEPATICO.
• Mal pronóstico
COLESTASIS INTRAHEPATICA PROGRESIVA:
Defectos en la regulación y expresión de transportadores de
membrana de la excreción biliar. Physiol. Rev. 83: 633-671, 2003. Gastroenterology 2006;130:08-925
PFCI 2 SALES
BILIARES
PFIC 3 FOSFOLÍPIDOS
PFIC 1 : AMINOFOSFOLIPIDOS
FIC 1: Defecto primario en la regulación
intestinal de la absorción de sales biliares
BSEP: Bomba exportación de sales biliares
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE COLESTASIS INTRAHEPATICA
FAMILIAR PROGRESIVA
Pediatr Transplantation 2004;8:609-612
Deficiencia
Alt. transporte
PFC1
FIC1 (“Byler”)
Aminofosfolípidos
PFIC2
BSEP
ácidos biliares
PFIC3
MDR3
Fosfolípidos
Mutación
Loc. Cromosoma
ATP8B11
18q 21-q22
ABCB11
2q 24
ABCB4
7q21
Órgano afectado Hígado>intestino
Hígado
Hígado
ALT/AST
GGT
+
Nl / ↓
++
Nl /↓
++
Bilirrubinas
AB séricos
+ / +++
+++
+ / Nl
+++
++
++
Estudio especial:
para diagnóstico
ME: bilis granular Inmunohistoquímica
Ac proteína: BSEP
Colesterol
Fosfolípidos
biliares
Expansión tracto
portal y fibrosis
Infiltrado
inflamatorio
mononuclear
Transformación de
Células gigantes
Canalículo biliar
Distendido con bilis
Granular (Byler)
Gastroenterology 2003;125:1227-39
DIFERENCIACION DE COLESTASIS INTRAHEPATICA.
HALLAZGOS HISTOLOGICOS PFCI 1
INMUNOHISTOQUIMICA J Hepatolol 2005; 43:536
Expresión normal de BSEP
en la membrana canalicular
del hepatocito
Ausencia de tinción canalicular
específica para BSEP (PFIC 2)
CAUSAS DE COLESTASIS INTRAHEPATICA
Evolución en 30 pacientes con DX inicial HN CLINICA HIGADO HP CMN SXXI 2006-2009
36%
64%
HN PROGRESIVA
n=11
PFIC 3
METABOLICOS 3
ECBIH 2
ALAGILLE 1
IDIOPATICOS 2
36% REQUIEREN MANEJO COLESTASIS
AVB
SINDROMES DE
COLESTASIS
FAMILIAR
METABOLICAS
Fibrosis quística
3 meses, 1, 2, 3, 5 , 7, 12 …. años
ECBIH
Síndromático/
No Síndromático
TH
El grado de progresión de la cirrosis biliar depende de la
causa
• OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
CIRUGIA OPORTUNA
DETECTAR ENFERMEDADES INTRAHEPATICAS TRATABLES (< 10% casos).
PREVENIR Y/O TRATAR LAS CONSECUENCIAS DE LA COLESTASIS CRONICA.
• Evitar deficiencia vitaminas y minerales
• Mantener un mejor estado nutricional pre-TH
COMPLICACIONES CIRROSIS BILIAR: 30 CASOS.
1 año de seguimiento CLINICA HIGADO HP CMN SXXI 2006-2009
Colangitis 44% Antibióticos
Ascitis 44% Albúmina IV,
diuréticos, restricción
líquidos. Paracentesis
STD VE 30% Escleroterapia y
propranolol
Encefalopatía 18% Medias antiamonio
(enemas, benzoato Na)
Peritonitis Primaria
Sobrecrecimiento
bacteriano
7%
30%
Antibióticos
Probióticos
MANIFESTACIONES REGURGITACION BILIAR
AB Prurito
Hepatotoxicidad
Bilis Ictericia
Colesterol Xantomas
Hipercolesterolemia
Medicamento Indicación Toxicidad
Colestiramina
250-500 mg/k/día
Hipercolesterolemia
Xantomas
Prurito
Hipercolemia
Constipación
Acidosis
hiperclorémica
Bloquea otros
medicamentos
Fenobarbital
3-10 mg/l/día
Hipercolesterolemia
Prurito
Hipercolemia
Somnolencia
Cambios de Conducta
AUDC
10-20 mg/K/d
Colestasis. Desplaza
sales biliares toxicas.
Hepatoprotector.
Diarrea
Rifampicina
10 mg/Kg/día
Prurito Hepatotóxico
Interacción drogas
Anemia hemolítica
Insuf. Renal
TRATAMIENTO MEDICO COLESTASIS
Ausencia o disminución del flujo biliar al intestino
MALABSORCIÓN
GRASAS
VITAMINAS LIPOSOLUBLES
DEFICIENCIA ESPECIFICA DE
NUTRIENTES
DESNUTRICON Y RETARDO EN EL
CRECIMIENTO: Fx mal pronóstico TH
Det Lab Datos Clínicos Dosis
Vit A Retinol: <0.8
radio molar
Xeroftalmia
Piel seca
Ceguera nocturna
5-25 milU VO
Vit D 25=H-D
<14 ng/mL,
Osteodistrofia
Hipotonía muscular
Raquitismo
25-200 U/K/día
Vit E Vit E/lípidos
<0.6 mg/g
Enfermedad
neuromuscular
15-25 IU/K/d
Vit K TP >5 seg Coagulopatía 2.5-5 mg
2 veces/sem
DEFICIENCIA DE VITAMINAS
INDICADORES CLINICOS Y BIOQUIMICOS
Suplementar desde el
diagnóstico
PLAN PARA EL MANEJO NUTRICIONAL
COLESTASIS CRONICA
Evaluar alimentación con sonda enteral
No se cubren con
la por Vía oral
Nutrición Parenteral
Síntomas de intolerancia
intestinal/ STD Várices
Puente para el TH
1. Aumentar ingesta calórica
2. Evaluar restricción o NO de líquidos
3. Agregar polímeros de glucosa,
TCM , aceite vegetal
4. Suplemento vitaminas liposolubles.
Recomendación CHO
50-55%
GRASAS
30-35%
PROTEINAS
10-15%
ENERGIA
>125% RDA
P/T
percentil 50
CHO g/L Grasas g/L Prot (g/L) Kcal/ml
Pregestimil 93 (54%) 27 (35%) 19 (11%) 0.67
Alfaré 77 (56%) 36 (26%) 25 (18%) 0.72
FORMULAS
MAYOR RECOMENDACIÓN:
ANTE UN NIÑO ICTERICO
NO BAÑOS DE SOL
ASEGURARSE QUE NO HAY
COLESTASIS
RECOMENDACIONES.
• Reconocimiento temprano de colestasis
(>14 días de vida)
• Diagnóstico y tratamiento quirúrgico
oportuno de causas extrahepáticas
• Manejo oportuno de enfermedades
tratables.
• Inicio de tratamiento medico para prevenir
o detener complicaciones de la colestasis
crónica.
• Preservar el estado nutricional
