CÁNCER DE PÁNCREAS:

“TRATAMIENTO LOCALMENTE AVANZADOY

PRIMERA LINEA METASTASICA”

JOSÉ CARLOS MÉNDEZ

ONCOLOGÍA MEDICA

CENTRO ONCOLÓGICO DE GALICIA

A CORUÑA

Ourense, 01 Diciembre del 2011

Epidemiología

• En 2010, 43.000 nuevos casos con 36800 muertes en EEUU.

• 10ª causa de nuevo diagnóstico.• 4ª causa de muerte relacionada con cáncer.• Solo el 20% son resecables en el momento diagnóstico.• La sobrevida en pacientes operados y con márgenes

libres es del 10-25%.

TRATAMIENTO LOCALMENTE AVANZADO

• Definición:– LCA:

• Tumor que no metastiza a distancia pero que afecta a el eje celíaco y AMS.

• Representa el 25% casos de presentación inicial.• Cuando existe una afectación vascular limitada por el tumor, se

denomina enfermedad resecable bordeline.– Irresecable:

• Cuadro M1 esta presente.• Existe invasión:

– Arterial: Tronco celíaco; Art. Hepática y AMS.– Venosa: V. Porta y VMS.

• Reacción desmoplásica.

TRATAMIENTO LOCALMENTE AVANZADO

• Obligatorio confirmación histológica de malignidad.• Tratamiento de QT + RT:

– Estudio GITSG.• Aumento OS x2: 42,2 vs. 22,9 sem. (40Gy)

– Estudio fase II, NCCTG• RT con Gem + CDDP• Aceptable toxicidad; sin beneficio OS, comparado con otros regimenes.

• Tratamiento de QT QT + RT:– Individuos muy seleccionados, irresecables, que pasan a resecables.– Seguido a cirugía, tienen misma tasa de OS que los resecables de

inicio.

TRATAMIENTO LOCALMENTE AVANZADO

• Paciente con ictericia; biopsia (+), stent metálico; PS: 0-1; no M1:– QT + RT

• 45-54 Gy con 5FU.• 36 Gy con Gem.

• Paciente con PS bajo:– QT es una opción válida.– 2 resultados de ensayos clínicos randomizados que compararon QT vs.

QT + RT; fueron contradictorios.• Gemcitabina como radiosensiblizador:

– Evidencia, sugiere, que tenga resultados parecidos al uso de 5-FU.– No existencia estudios randomizados que sean > GITSG. – Estudio ECOG 4201

• Gem vs. Gem + RT

TRATAMIENTO LOCALMENTE AVANZADO

• Estudio ECOG 4201:– n: 71. Pacientes con ca. páncreas irresecables.– Protocolo:

• Gem 1000 mg/m2/wk; 6 wks/7 wks seguido de 3wk/4 wks (n: 37).

VS.• Gem 600 mg/m2/wk de 1 a 5 wk con RT desde el D1, 50.4 Gy seguido 4 wk

mas tarde de Gem 1000 mg/m2; 3 wk/4 wks (n: 34).

– Toxicidad G 4/5: (41 vs. 9%) pero G3/4 fue similar (77 vs. 79%).– No diferencias en cuanto QoL, semanas 6; 15 a 16 y 36.– OS: 9.2 m vs. 11.1 m

• Mejora OS con la adición de RT a Gemcitabina en irresecables con toxicidad aceptable.

Patrick J. JCO. 2011(34) 8904-8911.

TRATAMIENTO 1ª LINEA METASTASICO (I)

• El cáncer de páncreas metastasico (MPA), tiene un mal pronóstico.

• Una sobrevida de 2-4 meses cuando solo tratamos con BSC.

• En pacientes con buen PS, se vió que la QT mejora la sobrevida comparada con BSC.

• Durante 20 años el tratamiento de elección era el 5-FU, hasta que en 1995, apareció la Gemcitabina, que ha sido hasta hoy, el tratamiento estandar en esta situación clínica.

TRATAMIENTO 1ª LINEA METASTASICO (II)

• Gemcitabina:– Monoterapia:

• Estudio fase III: Comparativo con 5-FU.– OS de 6 m y vivos a 1 año: 20%

– FDR (Fixe-Dose Rate):• 10 mg/m2 en 150´ vs. 30´ estandar.

– Mejor Respuesta; PFS y OS en FDR.– No criterios pre-fijados para significación.– Mayor toxicidad (hematológica) y mas cara.

• Fase II del CALGB:– No mas estudios de FDR Gem están justificados.

Burris. JCO 1997; 23:2403-2410.Di Marco. Oncol. Rep 2010; 23:1183-1192.Poplin E. ECOG. JCO 2009; 27:3778-3781

Kulke MH. CALGB 89904. JCO 2000; 27:5506-5512.

TRATAMIENTO 1ª LINEA METASTASICO (III)

• Gemcitabina + Fluopirimidinas:– 3 estudios randomizados realizados y un meta-analísis de dichos

estudios, no incrementan beneficio en la OS.– Combinación con Capecitabina:

• Aumenta RR y PFS (HR:0,79; p=0.04) sin mejoría en OS.

• Gemcitabina + Platinos:– Estudio GECOR/GISCAD (GemOx):

• Superior en RR (26.8 vs. 17,3%) y PFS. No mejoría de OS.• Tendencia aumento mediana OS en pacientes M1 pero no en LCA.• Prometedores resultados; gran estudio ( n: 832); no mejoría OS fue

observada– Cisplatino:

• Resultado de 2 fases III con CDDP/wk, resultados desalentadores.• Meta-analísis de 6 estudios randomizados; combinación no mejoría OS

sobre Gem.

Sultana A. JCO. 2007; 25: 2607-2615. Cunninganh D. JCO 2009; 27:5513-5518Louvet C. GERCOR and GISCAD phase III trial. JCO 2005; 23:3509-3516.Colucci G. JCO 2010; 28:1645-1651. Colucci G. Cancer 2002; 94:902-910.

Heinemann V. JCO 2006; 24:3946-3953

TRATAMIENTO 1ª LINEA METASTASICO (IV)

• Gemcitabina + Inh. Topoisomerasa:– Testado en fase III con CPT-11

• Mejor RR (16,1 vs 4,4 %; p<0,001).• Tiempo a la progresión (TTP); OS y QoL no diferencias• Mayor toxicidad en combinación ; CPT-11: Diarrea G3/4(18,5 vs. 1,8%)

– Otro estudio con n: 145 pacientes:• No mostró diferencias en OS, TTP y QoL.

– Estudio Fase II CALGB; n:259 pacientes:• Varias combinaciones: Gem-CDDP; FDR Gem; Gem-Dox; Gem CPT-11.• No superioridad y OS similar en todas• No se soporta otros estudios con estos regimenes en MPA.

Kulke MH. CALGB 89904 JCO 2009; 27:5506-5512.Rocha Lima CM. JCO 2004; 22:3776-3783.

Stathopoulos GP. Br J Cancer 2006; 95:587-592

TRATAMIENTO 1ª LINEA METASTASICO (VI)

• Gemcitabina + Agentes Diana:– Los CP sobreexpresan en un alto % EGFR, asociado a mayor

agresividad y peor pronostico

• Gemcitabina con Erlotinib:– Estudio fase III, n: 569 paciente, vs. gem + placebo– RR fue similar en ambos brazos (8,6 vs. 8.0%).– Único que demostró una significante prolongación de la OS

• (HR: 0,82; p=0,038).– La magnitud de la mediana OS fue modesta; en 0.33 m.

• (6,24 m vs. 5,91).– Mayor toxicidad en el brazo de erlotinib

• Rash cutáneo; diarrea y enfermedad intersticial pulmonar.– Beneficio clínico, restringido a algunos subgrupos

• Varón; <65 años; PS:2; MPA, aparecer rash cutáneo

Moore MJ. NCICTG. JCO 2007; 25:1960-1966

TRATAMIENTO 1ª LINEA METASTASICO (VII)

• Gemcitabina + Agentes Diana:– Bevacuzimab:

• Un estudio realizado confirma que no mejora OS.– Cetuximab:

• Estudio con n: 745 pacientes– No demostró ningún beneficio.

– Fase II en ASCO 2010• Conatumumab.• AMG 479• Marimast; Tipifarnib; GV1001• VEGF-I: Axitinib; aflibercept.

Di Marco M. Oncol Rep 2010; 23:1183-1192.Kindler HL. CALGB 80303. JCO 2010; 28:3617-3622.

Philip PD. SWOG Trial S0205. JCO 2010; 28:3605-3610.Kindler HL. Lancet Oncol. 2011; 12::256-262

TRATAMIENTO 1ª LINEA METASTASICO (VIII)

• FOLFIRINOX vs. Gemcitabina; 1ª línea Mtx:

– Estudio Fase II/III (PRODIGEN-4/ACCORD-1).– n: 342 pacientes– 1º Objetivo:

• Incremento mediana OS.– 2º Objetivo:

• PFS; QoL; RR y Toxicidad.– Estudio fue prematuramente parado, 09/2009, ademas de datos de un

comité independiente, un analísis interno, mostró que el 1º objetivo fue alcanzado, con p<0.001.

– Analísis final, presentado en ASCO 2010.

Ychou M. Ann Oncol. 2003;14:481-489.Ychou M. [Abstract 4516]. JCO 2007;25185 (Suppl Part I):201s.

TRATAMIENTO 1ª LINEA METASTASICO (IX)

• FOLFIRINOX vs. Gemcitabina; 1ª línea Mtx:– Resultados:

• RR: 31.6 vs. 9.4%; p<0,0001.• PFS: 6.4 vs. 3.3 m; p<0.0001.• OS: 11.1 vs. 6.8 m; p<0.0001.• OS 1 año: 48,4 vs. 20.6% (HR:0,57. p<0.001).• OS despues de PE y despues de 2 línea QT, fue similar en ambos brazos.• Mas tóxico: 45,7% neutropenia G3/4 (colangitis); 5,4% NF; 12,7% diarrea

G3/4; tox. Neurosensorial.• 42% pacientes necesitaron soporte con G-CSF.• No diferencia en la QoL. • Deterioro definitivo de la escala global de QoL fue mas rápido en el brazo de

gemcitabina (HR:1,45; p<0.001)

Ychou M. Ann Oncol. 2003;14:481-489.Ychou M. [Abstract 4516]. JCO 2007;25185 (Suppl Part I):201s.

CONCLUSIONES

• Grandes estudios randomizados han sido realizados para optimizar tratamiento con Gemcitabina y combinaciones con otros agentes citostáticos y biológicos, arrojando resultados desalentadores.

• Pacientes con cualquier estadio debe ser candidatos potenciales a participar en ensayo clínico.

• Solo la inhibición del EGFR, Erlotinib combinado con Gemcitabina; ha llevado a un pequeño pero estadísticamente significativa, ventaja en la OS sobre Gemcitabina en monoterapia.

• Folfirinox aumenta la OS significativamente con preservación de la QoL, en pacientes metastásicos, muy bien seleccionados con buen PS.

CONCLUSIONES

• Si el Folfirinox puede ser pautado a pacientes no seleccionados, con CPM; LCA; en neoadyuvancia/adyuvancia, es un interrogante que debería ser adecuadamente testado en ensayos clínicos específicos.

• Complejidad de las vías metabólicas y sus señales; hacen que los agentes diana, por si solos, sean poco efectivos.

• Desmoplasia circundante al tumor, nos hace pensar el papel que pueda jugar los elementos del tejido conectivo a nivel de tratamiento.

• Células stem del CP, son altamente tumorogénicas, pudiendo generar diversidad fenotípica dentro del tumor, lo que le puede conferir resistencia a las terapias estandar.