SECCIÓN I: ESTRUCTURA Y REGULACIÓN DEL HUESO 6CAPÍTULO

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INTRODUCCIÓN

La vitamina D3 o colecalciferol se sintetiza en la piel y es la forma fisiológicade la vitamina en los seres humanos. Si la exposición a la luz solar es óptimano se necesitan suplementos de vitamina D.

La denominada vitamina D y su metabolito hepático, el 25 hidroxivitamina D,son precursores de la síntesis de la 1,25(OH)2vitamina D o calcitriol, que es elmetabolito activo. Por ello, más que de “vitamina D”, debería hablarse de “sis-tema endocrino de la vitamina D”, y considerar el calcitriol como una hormona.

Además de las clásicas acciones del calcitriol sobre la homeostasis calcio fósfo-ro y el hueso, se han descrito otras relacionadas con la regulación del creci-miento, maduración y diferenciación celular, de la secreción hormonal, así comode la función inmune.

SISTEMA ENDOCRINO DE LA VITAMINA D

La vitamina D3 se produce en la piel a partir del 7-dehidrocolesterol por irra-diación ultravioleta (UV) de longitud de onda entre 290 y 315 nm, que rompeel anillo B para formar pro-vitamina D3. La pro-vitamina D3 se isomeriza a vita-mina D3, pero si persiste la irradiación UV lo hace a taquisterol o lumisterol enun mecanismo protector del exceso de formación de vitamina D3. La vitamina D3sale de la piel unida a la proteína ligadora de vitamina D (DBP).

La vitamina D2 se produce artificialmente por irradiación del ergosterol, ypuede utilizarse como suplemento vitamínico. La vitamina D3 tiene una acciónbiológica varias veces mayor que la vitamina D2, aunque en guías y farmaco-peas las citan como equipotentes. A partir de aquí nos referiremos a ambascomo vitamina D.

La vitamina D en el hígado (y también otros tejidos) se metaboliza a 25 hidro-xivitamina D (25OHD), por acción sobre todo de la enzima mitocondrial (CYP27)y menos de la microsomal (CYP2C11). Es el metabolito circulante más abundan-te y tiene una prolongada vida media, por lo que se le considera el índice delstatus nutricional en vitamina D.

A partir de la 25OHD se forma 1,25(OH)2D por acción de la 25OHD-1α hidroxi-lasa (CYP1α), en las células tubulares renales principalmente, aunque tambiénen otras. La enzima 1-α-hidroxilasa tiene una Km mucho más grande que la con-centración de sustrato, con lo que su capacidad de formar calcitriol depende delaporte del mismo. Este hecho tiene una gran trascendencia, puesto que el cal-citriol es la forma más activa.

Vitamina D

José Manuel Quesada

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La actividad de la CYP1α renal es estimulada por la hormona paratiroidea (PTH),y se inhibe por el calcio y el fósforo altos. La producción extrarrenal se estimu-la por citoquinas (interferón γ y TNF preferentemente), más que por la PTH, yresulta poco inhibida por el calcio y el fósforo. La 1,25(OH)2D reduce sus pro-pios niveles, disminuyendo su producción y aumentando su catabolismo.

La enzima 24 hidroxilasa (CYP24) es responsable de la hidroxilación en posición24 de la 25OHD y la 1,25(OH)2D para formar 24,25(OH)2D y 1,24,25(OH)3D, res-pectivamente. Se expresa fundamentalmente en el túbulo renal, pero su distri-bución tisular es mucho más amplia (en general, donde existen receptores delcalcitriol). La afinidad por la 1,25(OH)2D es más alta que por la 25OHD, por loque se ha considerado que esta enzima constituye un eficiente mecanismo paraeliminar el exceso y toxicidad de la 1,25(OH)2D. No obstante, la 24,25(OH)2D yla 1,24,25(OH)3D tienen acciones biológicas específicas, sobre todo en el hueso.

La vitamina D y todos sus metabolitos se transportan en sangre ligados a la DBP(85%) y a la albúmina (15%). Las acciones biológicas se llevan a cabo pormedio del receptor de la vitamina D (VDR), miembro de una amplia familia queincluye además glucocorticoides, mineralocorticoides, hormonas sexuales, tiroi-deas y retinoides, entre otros. Los VDR se distribuyen ampliamente y no seencuentran restringidos en tejidos diana clásicos de la vitamina D, lo que justi-fica la variedad de acciones del calcitriol en el organismo.

El VDR, después de unirse a la 1,25(OH)2D, se heterodimeriza con otros recep-tores hormonales, en particular con la familia de los receptores retinoides X.Este complejo se liga a secuencias de DNA, llamadas elementos de respuesta avitamina D (VDRE), en las regiones promotoras de los genes que regula. Losheterodímeros VDR/RXR activados forman complejos con unas proteínas adicio-nales llamadas coactivadoras, para formar un puente con el complejo VDR/RXRque une los VDRE a las proteínas responsables de la transcripción, como la RNApolimerasa II en el lugar de comienzo de la transcripción.

El calcitriol, además de regular la expresión genética, también tiene acciones nogenómicas que incluyen la capacidad de estimular el paso de calcio a través dela membrana plasmática, aunque los mecanismos implicados no están suficien-temente claros.

El calcitriol regula el transporte transcelular de calcio en el duodeno proximal,promoviendo el paso a través del borde en cepillo al interior de la célula y susalida a través de la membrana basocelular. La entrada de calcio ocurre en con-tra del gradiente, estando controlada por canales específicos de calcio llamadosCaT1 y calmodulina, unidos a una miosina específica. El transporte de calcio enla célula está regulado por proteínas ligadoras de calcio llamadas calbindinas.Una gran parte del transporte se produce dentro de las vesículas. La salida decalcio de la célula a través de la membrana basocelular precisa energía, y estámediada por ATP, que precisa una bomba de calcio o CaATPasa. El calcitriol indu-ce tanto las calbindinas como la CaATPasa, pero la regulación de entrada de cal-cio no depende tanto de la síntesis proteica. Mecanismos similares modulan lareabsorción de calcio en el túbulo distal del riñón, con proteínas involucradashomólogas aunque no idénticas.

La acción del calcitriol sobre hueso es menos conocida. Los VDR se encuentranen los osteoblastos, donde la 1,25(OH)2D promueve su diferenciación y regula

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la producción de proteínas tales como el colágeno, la fosfatasa alcalina y laosteocalcina. También induce en las membranas celulares el RANKL. De esamanera, el calcitriol regula tanto la formación como la resorción óseas.

En ratones knock out para VDR, o en pacientes con VDR mutado, la formación dehueso se restaura normalizando los niveles de calcio y fósforo mediante medidasdietéticas, lo que indica que las acciones genómicas directas sobre hueso pue-den no ser esenciales en la regulación del recambio óseo, y que los defectosintestinales en el transporte de calcio pueden eludirse con dietas altas de calcio.

En situaciones carenciales de calcio, el calcitriol es esencial para la mineraliza-ción del hueso. Una deficiencia severa y prolongada de vitamina D (niveles de25OHD menores de 10 ng/ml) conduce a la inhibición de la mineralización pri-maria de la matiz ósea y raquitismo u osteomalacia.

Una reducción menos severa de aporte de vitamina D (niveles de 25OHD meno-res de 15 ng/ml) representa una insuficiencia en vitamina D, que induce hiper-paratiroidismo secundario, el cual acelera la pérdida de hueso, contribuyendo ala osteoporosis. La prevalencia de insuficiencia en vitamina D es alta en gruposde ancianos, niños y emigrantes de color (debido a falta de exposición ultra-violeta solar y baja ingesta dietética) y en diversas enfermedades. También esalta en pacientes tratados con corticoides, barbitúricos, etc.

Las acciones no clásicas del calcitriol, ligadas a la presencia de VDR en todo elorganismo, incluyen la regulación de la proliferación y diferenciación celular, asícomo la regulación de la secreción hormonal y la regulación de la función inmune.

Los macrófagos y linfocitos, además de poseer VDR, contienen CYP1α, por lo quetienen la capacidad de producir calcitriol en determinadas circunstancias. Comoconsecuencia de la mínima capacidad reguladora de la actividad CYP1α en esascélulas estimulada por interferón γ, se produce la hipercalcemia e hipercalciuriade la sarcoidosis y otras granulomatosis. Los linfomas (tanto de Hodgkin comode no Hodgkin) también presentan aumento en la producción de 1,25(OH)2D.

Las implicaciones funcionales de esas acciones inmunomoduladoras del calcitriolse han evidenciado en estudios epidemiológicos, y demostrado en modelos ani-males de enfermedades autoinmunes como en la encefalomielitis autoinmuneexperimental del ratón, modelo de esclerosis múltiple que ha demostrado unamejoría sustancial cuando se trata con 1,25(OH)2D. El desarrollo de diabetesmellitus en ratones NOD se reduce marcadamente con tratamiento de 1,25(OH)2D.Otros ejemplos incluyen artritis, tiroiditis autoinmune y nefritis lúpica.

Sin embargo, ni el ratón VDR knock out ni los pacientes con VDR mutado mues-tran alteraciones inmunes importantes, sugiriendo que el papel del calcitriol enla función inmunológica es más regulador que crítico.

Además, estudios ecológicos y epidemiológicos han demostrado que la disponi-bilidad de vitamina D disminuye marcadamente el riesgo de cánceres de colon,mama y próstata, y se ha demostrado in vitro y ex vivo que el tratamiento concalcitriol y análogos tiene acciones diferenciadoras y de inhibición del creci-miento en el cáncer. La capacidad de la 1,25(OH)2D para inhibir la proliferacióny estimular la diferenciación celular, ha llevado a producir análogos que noincrementan el calcio sérico para el tratamiento los de trastornos proliferativos,como la psoriasis y el cáncer. Además, la 1,25(OH)2D inhibe la secreción dehormona paratiroidea, y también estimula la secreción de insulina.

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Además de las alteraciones del sustrato, las de las enzimas que integran el sis-tema endocrino de la vitamina D también dificultan el funcionamiento delmismo. Así, mutaciones en la 25 hidroxilasa (CYP27) produce una xantomatosiscerebro-tendinosa y un metabolismo anómalo de calcio y vitamina D en esospacientes, aunque no está claro que las mutaciones, e incluso la ausencia, dedicha enzima conduzcan necesariamente a la desaparición de la actividad 25-hidroxilasa

Mutaciones en el gen responsable de la enzima 1-alfahidroxilasa (CYPα) produ-cen raquitismo-osteomalacia dependiente de vitamina D tipo 1, autosómicodominante, con niveles indetectables de 1,25(OH)2D, hiperparatiroidismosecundario, alteraciones óseas e hipocalcemia severa.

Mutaciones inactivadoras en el gen receptor de la vitamina D producen el raqui-tismo-osteomalacia dependiente de vitamina D tipo 2, con niveles muy eleva-dos de 1,25(OH)2D, hiperparatiroidismo secundario, alteraciones óseas y clínicade raquitismo, a veces con alopecia.

Se han identificado diversas variantes alélicas comunes en el gen VDR. Así, lapresencia de un polimorfismo de transición T/C (ATG a ACG) en el primero de losdos lugares de iniciación en el exón II produce un péptido VDR, tres aminoáci-dos más corto (424 vs 427). Esta mutación se ha caracterizado empleando laendonucleasa de restricción FokI.

Las enzimas de restricción BsmI y ApaI identifican polimorfismos referidos amodificaciones localizadas en el intrón que separa los exones VIII y IX. La enzi-ma de restricción TaqI localiza en el exón IX una transición T/C (ATT a ATC) queproduce un cambio sinónimo en el codón 352 (isoleucina). Los alelos BsmI yFokI parece que no están en desequilibrio del ligamiento, mientras que se dauna fuerte concordancia entre la ausencia de BsmI (alelo B) y la presencia desitios TaqI (alelo t). Tales loci muestran un desequilibrio del ligamiento con elpolimorfismo ApaI.

Recientemente se ha descrito que una variante del promotor del gen de la vita-mina D, el polimorfismo CDX-2 (transición G/A), se relaciona con una menormasa ósea en cadera y columna, y un mayor riesgo de fractura.

Las consecuencias funcionales de estas variaciones no están claramente esta-blecidas, pero parece que existe asociación entre estas variantes alélicas y unamenor masa ósea, así como una mayor tendencia a la pérdida de la misma.

En España y otras partes del mundo, más de la mitad de los ancianos, vivan enresidencias o en casa, tienen niveles séricos de vitamina D claramente insufi-cientes (por debajo de 15 ng/ml), e incluso claramente deficientes (por debajode 10-12 ng/ml), con un empeoramiento estacional al final del invierno ycomienzo de la primavera.

La concentración sérica de 25OHD por debajo del cual la PTH se eleva (límite desuficiencia en vitamina D) es mucho más alta que la estimada clásicamente en12 ng/ml, tendiendo a situarse entre los 15 y 20 ng/ml. Con este nuevo umbral,la prevalencia de la insuficiencia en vitamina D es muy alta en ancianos, e inclu-so en adultos.

La insuficiencia en vitamina D se combina a menudo con una ingesta de calciopor debajo de la recomendada. La combinación de insuficiencia/deficiencia en

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vitamina D y baja ingesta de calcio amplifica la respuesta paratiroidea, y justi-fica el uso terapéutico de suplementos de vitamina D combinados con calcio.

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