http://www.ugr.es/~eianez/inmuno/cap_14.htm#_Toc443216945INTRODUCCINLas citoquinas (o citocinas) son un grupo de protenas de bajo peso molecular que actan mediando interacciones complejas entre clulas de linfoides, clulas inflamatorias y clulas hematopoyticas.

Sus funciones son muy variadas, pero se pueden clasificar en unas pocas categoras:

diferenciacin y maduracin de clulas del sistema inmunitario; comunicacin entre clulas del sistema inmunitario; en algunos casos, ejercen funciones efectoras directas.

En el pasado reciente hubo un cierto galimatas con la cuestin de su denominacin. As, muchas de las primeras citoquinas se descubrieron como sealizadoras entre leucocitos, por lo que se denominaron interleuquinas; otras eran secretadas por monocitos/macrfagos, por lo que se llamaron monoquinas. Sin embargo, muchas de esas sustancias son producidas por otros tipos celulares, por lo que se desaconseja el uso de esas denominaciones, para agruparlas a todas bajo el concepto de citoquinas. Las quimioquinas (o quimiocinas) son un tipo de citoquinas de pequeo tamao, con papeles en la respuesta inflamatoria y la quimiotaxis de fagocitos.

14.2 PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOQUINASLas citoquinas son un grupo de protenas secretadas de bajo peso molecular (por lo general menos de 30 kDa), producidas durante las respuestas inmunes natural y especfica. Se unen a receptores especficos de la membrana de las clulas donde van a ejercer su funcin, iniciando una cascada de transduccin intracelular de seal que altera el patrn de expresin gnica, de modo que esas clulas diana producen una determinada respuesta biolgica.

Las citoquinas son producidas por mltiples tipos celulares, principalmente del sistema inmune. Dentro del sistema inmune natural, los macrfagos son de las clulas ms productoras de citoquinas, mientras que en el sistema especfico lo son las clulas T colaboradoras. La produccin de las citoquinas suele ser breve (transitoria), limitada al lapso de tiempo que dura el estmulo (es decir, el agente extrao). En muchos casos ello se debe a que los correspondientes ARNm tienen una corta vida media, que a su vez depende de que las zonas 3 no traducibles son ricas en A y U. Considerando las diversas citoquinas, stas pueden exhibir una o varias de las siguientes cualidades:

- pleiotropa (mltiples efectos al actuar sobre diferentes clulas).

- redundancia (varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto).

- sinergismo (dos o ms citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente).

Por ejemplo, la accin conjunta de IL-4 e IL-5 induce en clulas B el cambio de clase para que produzcan IgE.

- antagonismo (inhibicin o bloqueo mutuo de sus efectos).

Por ejemplo, el IFN-g bloquea el cambio de clase promovido por IL-4.

Las citoquinas ejercen su accin al unirse a receptores especficos para cada citoquina en la superficie de la clula en la que ejercen el efecto. La afinidad de cada receptor hacia su citoquina correspondiente suele ser bastante alta, del orden de lo femtomolar (10-15 M) a lo picomolar (10-12 M). Utilizando la analoga de lo que ocurre con las hormonas del sistema endocrino, las accin de las citoquinas se puede clasificar en:

- de tipo autocrino

- de tipo paracrino

- (en pocas ocasiones) de tipo endocrino.

Las citoquinas "controlan" el sistema inmune de varias maneras, que podemos agrupar de la siguiente manera:

regulando (activando o inhibiendo) la activacin, proliferacin y diferenciacin de varios tipos de clulas; regulando la secrecin de anticuerpos y de otras citoquinas.

14.3 ESTRUCTURA Y FUNCIN DE LAS CITOQUINASLas citoquinas son protenas o glucoprotenas de menos de 30 kDa. Muchas de ellas pertenecen a la llamada familia de las hematopoyetinas, y tienen estructuras terciarias parecidas: una configuracin a base de un conjunto de cuatro hlices a , con poca estructura en lmina b .

Generalmente actan como mensajeros intercelulares que suelen intervenir en la maduracin y amplificacin de la respuesta inmune, provocando mltiples actividades biolgicas una vez que se unen a los receptores especficos de las clulas diana adecuadas.

Aunque existen muchos tipos de clulas productoras citoquinas (ya hemos ido viendo unas cuantas en los temas anteriores), los ms importantes son los linfocitos TH y los macrfagos, ya que sus citoquinas son esenciales para que se produzca la respuesta inmune una vez que se activan las clulas T y B por el contacto con las correspondientes clulas presentadoras de antgeno.ESTRUCTURA PROTEICAMuchas de las citoquinas pertenecen a la llamada familia de las hemopoyetinas, y tienenestructuras terciarias parecidas: una configuracin a base de un conjunto de cuatro hlicesalfa, con escasos dominios en lmina beta.Principales tipos de respuesta mediatizados por la accin de las citoquinas:

activacin de los mecanismos de inmunidad natural: activacin de los macrfagos y otros fagocitos activacin de las clulas NK activacin de los eosinfilos induccin de las protenas de fase aguda en el hgado (ver tema 16, sobre el complemento). Activacin y proliferacin de clulas B, hasta su diferenciacin a clulas plasmticas secretoras de anticuerpos. Intervencin en la respuesta celular especfica. Intervencin en la reaccin de inflamacin, tanto aguda como crnica. Control de los procesos hematopoyticos de la mdula sea. Induccin de la curacin de las heridas. Hay una aparente paradoja de las citoquinas que debemos explicar: Por qu las citoquinas, que son inespecficas respecto del antgeno, pueden ejercer acciones de modo especfico? Veamos varios mecanismos:

Regulacin muy fina de los receptores de cada citoquina: los receptores celulares indispensables para que una citoquina ejerza su papel slo se expresan en tipos celulares concretos una vez que stos han interaccionado con el antgeno (pensemos por ejemplo en los linfocitos cebados con antgeno). Requerimientos de contactos estrechos clula a clula: la citoquina slo alcanza concentraciones adecuadas para actuar en el estrecho espacio que queda entre dos clulas interactuantes; recordar por ejemplo las "bolsas" que se forman en el conjugado TH:B, donde se alcanzan mejor esos niveles de citoquinas. Corta vida media de las citoquinas en sangre y fluidos, lo que asegura que slo van a actuar en un estrecho margen de tiempo, en las cercanas de la zona donde se produjeron.

14.4 RECEPTORES DE CITOQUINAS14.4.1 Estructura general de las familias de receptores de citoquinasHay diversos tipos de receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden agrupar en cinco familias:

Familia de receptores de citoquinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas, que poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig. Como ejemplo, el receptor especfico para la IL-1. Familia de clase I de receptores de citoquinas (=familia de receptores de hematopoyetinas). (Veremos ms detalles de esta familia un poco ms adelante). Familia de clase II de receptores de citoquinas (=familia de receptores de interferones). Ejemplos de ligandos son los interferones no inmunes (IFN-a y b) y el IFN-g. Familia de receptores de TNF: sus miembros se caracterizan por un dominio extracelular rico en cistenas. Ejemplos de ligandos: TNF-a, TNF-b, CD40. Familia de receptores de quimioquinas: son protenas integrales de membrana, con 7 hlices a inmersas en la bicapa lipdica. Interaccionan, por el lado que da al citoplasma con protenas de sealizacin trimricas que unen GTP. Ejemplos de quimioquinas que se unen a miembros de esta familia: IL-8, RANTES.

La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune pertenecen a la familia de clase I (de receptores de hematopoyetinas). Todos sus miembros tienen en comn poseer una protena anclada a membrana, con un dominio extracelular en el que hay al menos un motivo caracterstico llamado CCCC (cuatro cistenas cercanas en posiciones equivalentes) y el llamado motivo WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser). (Adicionalmente, algunos miembros poseen dominios de tipo Ig y/o dominios de tipo fibronectina). Tras su porcin transmembrana se encuentra una larga cola citoplsmica con ciertas tirosinas susceptibles de fosforilacin.

La mayor parte de los receptores de clase I poseen dos protenas de membrana:

Cadena a, que es la subunidad especfica de la citoquina, sin capacidad de enviar seales al citoplasma; Cadena b, una subunidad transductora de seal, que a menudo no es especfica de citoquina, sino que es compartida por receptores de otras citoquinas. Esta cadena b es del tipo que hemos descrito ms arriba (motivos CCCC y WSXWS).

La subunidad transductora de seal se necesita para formar el receptor de alta afinidad, y para transducir la seal al interior. Ello se logra porque tras la unin, se fosforilan ciertas tirosinas de la larga cola citoplsmica de la cadena transductora de seal.

En los esquemas comparativos de distintos receptores se puede apreciar que algunos de ellos poseen el mismo tipo de subunidad b . Este hecho permite explicar dos cualidades a las que ya hemos aludido: la redundancia y el antagonismo.

Por ejemplo: consideremos los receptores de IL-3, IL-5 y GM-CSF, que como se ve, comparten el mismo tipo (llamado KH97) de cadena b .

Redundancia: por separado, las tres citoquinas citadas, al tener sendos receptores que tienen el mismo tipo de cadena b , provocan los mismos efectos biolgicos: proliferacin de eosinfilos y desgranulacin de basfilos.

Antagonismo: las tres citoquinas compiten entre s por la unin de un nmero limitado de cadenas b con las a especficas de cada receptor.

La subfamilia de receptores a la que pertenece el receptor de IL-2 (el llamado IL2-R) consta de tres subunidades:

Cadena a especfica de cada citoquina; Dos subunidades (cadena b y cadena comn gC) transductoras de seal.

Esta versin trimrica de IL-2R es la que une IL-2 con mayor afinidad, pero en realidad, el receptor para IL-2 no siempre aparece en esta forma, sino que existe una forma monomrica (IL-2Ra) de baja afinidad, sin cadenas transductoras, y por lo tanto incapaz de reenviar la seal, y una forma de afinidad intermedia (IL-2Rbg).

14.4.2 Transduccin de sealRecientemente se han producido avances importantes en el desentraamiento de la ruta que conduce desde la unin de la citoquina con el receptor de la clula diana hasta la activacin de la transcripcin de los genes cuyos productos son responsables de los efectos de dichas citoquinas. He aqu un modelo general que se puede aplicar a muchos receptores de las clases I y II:

La citoquina provoca la dimerizacin de las dos subunidades del receptor (cadenas a y b), lo que coloca cercanas a sus respectivas colas citoplsmicas. Una serie de proten-quinasas de la familia de JAK (quinasas Jano) se unen a las colas agrupadas de las subunidades del receptor, con lo que se esas quinasas se activan. Las JAK se autofosforilan. Las JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del receptor, Entonces protenas de otra familia, llamada STAT (iniciales inglesas de transductores de seal y activadores de transcripcin) se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas de las colas del receptor, quedando cerca de las JAK. Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor. Al quedar fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas del receptor, y en cambio tienden a formar dmeros entre s. (Las tirosinas fosforiladas que han quedado libres en las colas del receptor sirven para unir nuevos monmeros de STATs). Los dmeros de STAT fosforilados emigran al ncleo de la clula, donde actan ahora como activadores de la transcripcin de ciertos genes, al unirse a secuencias especiales en la parte 5 respecto de las respectivas porciones codificadoras.

14.5 ANTAGONISTAS DE CITOQUINASLa actividad biolgica de las citoquinas est regulada fisiolgicamente por dos tipos de antagonistas:

los que provocan el bloqueo del receptor al unirse a ste: los que inhiben la accin de la citoquina al unirse a sta.

Como ejemplo de bloqueador de receptor tenemos el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra), que bloquea la unin de IL-1a o IL-1b . Desempea un papel en la regulacin de la intensidad de la respuesta inflamatoria. En la actualidad se est investigando su potencial clnico en el tratamiento de enfermedades que cursan con inflamacin crnica.

Los inhibidores de citoquinas suelen ser versiones solubles de los respectivos receptores (y se suelen denominar anteponiendo una "s" al nombre del receptor): la rotura enzimtica de la porcin extracelular libera un fragmento soluble que retiene su capacidad de unirse a la citoquina. Existen ejemplos de versiones solubles de los receptores IL-2R, IL-4R, IL-7R, IFN-g R, TNF-a R, TNF-b R.

El mejor caracterizado es el sIL-2R (versin soluble del receptor de la interleuquina 2), que se libera durante la activacin crnica de los linfocitos T, y que corresponde a los 192 aminocidos N-terminales de la subunidad a . Este sIL-2R se puede unir a la IL-2, impidiendo su interaccin con el autntico receptor de membrana, con lo que esto supone un control sobre el exceso de activacin de los linfocitos T. Este inhibidor se usa de hecho en clnica como un marcador de la existencia de activacin crnica (caso, p. ej., de las enfermedades autoinmunes, rechazo de injertos y SIDA).

Algunos virus han evolucionado (como parte de sus mecanismos de evasin del sistema defensivo del hospedador) para producir protenas que se unen e inactivan a las citoquinas.

Por ejemplo, los poxvirus codifican una protena soluble que se une al TNF-a , y otra que se liga a la IL-1. Con ello logran reducir el alcance e intensidad de los mecanismos inflamatorios naturales que forman parte de la defensa del hospedador.

14.5 CONSECUENCIAS BIOLGICAS DE LA SECRECIN DE CITOQUINAS POR PARTE DE LOS LINFOCITOS TH1 Y TH2En este apartado no vamos ms que a recordar y profundizar un poco ms en algo ya tratado en el contexto del tema 13: cmo el distinto espectro de citoquinas secretadas por las dos subpoblaciones de linfocitos TH determina distintos efectos biolgicos, y cmo cada subpoblacin controla a la otra.

Las clulas TH1 producen IL-2, IFN-g y TNF-b . Son responsables de funciones de inmunidad celular (activacin de linfocitos TC e hipersensibilidad de tipo retardado), destinadas a responder a parsitos intracelulares (virus, protozoos, algunas bacterias).

Las clulas TH2 producen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Actan como colaboradoras en la activacin de las clulas B, y son ms apropiadas para responder a bacterias extracelulares y a helmintos. Tambin estn implicadas en reacciones alrgicas (ya que la IL-4 activa la produccin de IgE y la IL-5 activa a los eosinfilos).

En los aos recientes est cada vez ms claro que el resultado de la respuesta inmune depende en buena medida de los niveles relativos de clulas TH1 y TH2: en una respuesta a patgenos intracelulares existe un aumento de citoquinas de TH1, mientras que en respuestas alrgicas y ante helmintos es superior el nivel de las de TH2.

Un punto importante en todo esto es la existencia de una regulacin cruzada entre TH1 y TH2:

El IFN-g secretado por las TH1 inhibe la proliferacin de las TH2. Por su lado, la IL-10 secretada por las TH2 inhibe la secrecin de IL-2 e IFN-g por parte de las TH1. Esta inhibicin en realidad no es directa: la IL-10 produce un descenso marcado de la cantidad de MHC-II de las clulas presentadoras de antgeno, que por lo tanto ya no pueden ejercer bien su papel de activar a las TH1. Adems, las TH2 inhiben por sus citoquinas la produccin en macrfagos del xido ntrico (NO) y otros bactericidas, as como la secrecin por estos macrfagos de IL-1, IL-6, IL-8 y otras citoquinas.

Este fenmeno de regulacin negativa cruzada explica las ya antiguas observaciones de que existe una relacin inversa entre la produccin de anticuerpos y la hipersensibilidad de tipo retardado.

Obsrvese que los macrfagos y otras clulas presentadoras de antgeno tambin producen citoquinas (como la IL-12, descubierta hace relativamente poco tiempo) que regulan a su vez funciones inmunes efectoras. La IL-12 se produce en macrfagos activados en respuesta a infecciones bacterianas o de protozoos. Esta citoquina provoca la proliferacin de clulas NK y TH1,que aumentan la produccin de IFN-g . Este interfern inmune ayuda en la mayor activacin de macrfagos. De esta forma se cierra este circuito de retrorregulacin positiva entre macrfagos y TH1, destinado a potenciar funciones efectoras de la rama celular de la inmunidad.

Por otro lado, los macrfagos se ven inhibidos por IL-4 e IL-10 secretadas por los TH2 (de nuevo una manifestacin de la inhibicin cruzada entre la rama especializada en la respuesta humoral y la centrada en la respuesta celular ante parsitos intracelulares).

Otro aspecto que va quedando claro igualmente es que la predominancia de una u otra de las dos subpoblaciones de linfocitos TH depende a su vez del microambiente de citoquinas en que ocurriera la activacin y maduracin inicial a partir de linfocitos en reposo: por ejemplo, in vitro se ha visto que si un TH se activa por antgeno en presencia de IL-4, se desarrolla hasta TH2, mientras que si el entorno de activacin es rico en IFN-g , se desarrolla hasta TH1.

Definicin: Las citoquinas son un conjunto de protenas que regulan interacciones de las clulas del sistema inmune. Su funcin inmunorreguladora es clave en la respuesta inmune, en la inflamacin y en la hematopoyesis de distintos tipos celulares.

Las citoquinas son un conjunto de protenas de pequeo peso molecular sintetizadas por multitud de clulas especialmente las clulas del sistema inmune. Su funcin es inmunorreguladora siendo fundamentales en la comunicacin y en las interacciones que establecen las clulas del sistema inmune entre s y con otras clulas. Las citoquinas dirigen la respuesta inmune innata y la respuesta inmune especfica e intervienen en la inflamacin y en la hematopoyesis. Para ello activan a macrfagos, eosinfilos, clulas NK y neutrfilos, inducen la produccin de especies reactivas de oxgeno y nitrgeno por parte de los macrfagos y participan en los procesos hematopoyticos. Participan en procesos tan importantes como la inflamacin, la regulacin de la expresin del MHC (Major Histocompatibility Complex) de clase I y de clase II, las respuestas inmunosupresoras, la regulacin del cambio de isotipo de inmunoglobulinas, la quimiotaxis y la funcin efectora, normalmente citotoxicidad.

Desde un punto de vista funcional existen cinco familias principales de citoquinas: La familia de las citoquinas inflamatorias. La familia de las citoquinas hematopoyticas. La familia de las citoquinas producidas por linfocitos Th1. La familia de las citoquinas producidas por linfocitos Th2. La familia de las quimioquinas, con efecto quimiotctico.

Tambin se pueden agrupar por familias segn su estructura tridimensional: Familia de estructura de tipo hematopoyetina. Familia de los interferones. Superfamilia de las inmunoglobulinas. Familia de estructura tipo TNF (Tumour Necrosis Factor: factor de necrosis tumoral).

Las citoquinas se caracterizan por su pleiotropa y su redundancia funcional. Suelen actuar sobre las clulas unindose a receptores especficos. Pueden actuar localmente o en clulas ms alejadas del sitio de produccin. Algunas citoquinas importantes funcionalmente son las interleuquinas, los interferones o los factores de necrosis tumoral.

La deficiencia de los distintos tipos de en las citoquinas o de sus receptores produce distintas patologas.

Su uso en tratamiento va en aumento. Actualmente existen terapias basadas en el uso de GCSF , interfern alfa e interfern beta.Introduccin El factor de necrosis tumoral (TNF), es una citoquina proinflamatoria, descubierta inicialmente en el suero de ratones luego de la infeccin con endotoxinas bacterianas. Ms tarde esta misma citoquina fue encontrada igualmente en ratas, conejos y en el hombre1. Posteriormente se identificaron dos formas moleculares denominadas TNF- o Caquexina y el TNF-b o Linfotoxina1-2. El TNF pertenece a la superfamilia de mediadores que llevan su nombre y a la cual pertenecen al menos 15 citoquinas (Tabla 1). Entre las similitudes que comparten los miembros de esta superfamilia estn el ser protenas monotrimricas (excepto la Linfotoxina), estar principalmente expresadas en la membrana celular y participar en la regulacin de la proliferacin celular y la apoptosis; aunque varios miembros, como el TNF-a, tienen una importante actividad proinflamatoria3. En esta revisin nos ocuparemos del TNF-, citoquina secretada principalmente por clulas del sistema inmune, como los monocitos, macrfagos, neutrfilos, clulas NK y linfocitos T CD4+. Otras clulas pueden producirlo como respuesta a un estmulo, tales como astrocitos, microglas, miocitos y fibroblastos1-2.

El TNF- tiene una potente actividad citotxica, capaz de asesinar clulas tumorales y de actuar como un mediador letal en la respuesta inmune aguda o crnica de enfermedades inflamatorias e infecciosas. Las principales actividades biolgicas del TNF- han podido ser reproducidas utilizando la protena purificada o recombinante3:

Producir necrosis hemorrgica de tumores, en injuria tisular y shock, gracias a sus propiedades proinflamatorias sobre el endotelio vascular (Figura 1). Inducir apoptosis en algunos tumores y lneas celulares transformadas. Producir caquexia, al estimular la liplisis, inhibir la actividad de la lipoprotena lipasa en los adipositos y estimular la lipognesis heptica.

Figura 1. El TNF-a y la IL-1b activa el endotelio vascular en inflamaciones sistmicas. El TNF-a y la IL-1b en la circulacin sistmica, actan sinrgicamente para estimular la produccin de factor activador de plaquetas (PAF), prostaglandina E2 (PGE2) y xido ntrico (ON) en el endotelio, cada uno de estos factores lleva a la vasodilatacin y la disminucin del flujo sanguneo. El TNF- y la IL-1b tambin incrementan la capilaridad de protenas y el fluido dentro del espacio extravascular. Las molculas de adhesin de los leucocitos al endotelio (ELAM) son estimuladas por el TNF-a y la IL-1b ; facilitan la adherencia de leucocitos sanguneos [polimorfonucleares neutrfilos (PMN)] a la superficie endotelial. La IL-8 tambin es estimulada por el TNF- y la IL-1; activa las clulas endoteliales y contribuye en la migracin (diape-desis) de PMN al espacio extravascular, donde stos liberan sus grnulos y producen enzimas responsables de la injuria tisular. La sntesis del TNF- puede ser inducida por virus, parsitos, bacterias, clulas tumorales, isquemia, trauma e irradiacin, as como por citoquinas tales como el interfern-gamma (IFN-g), la interleuquina (IL)-1, IL-2, IL-12, el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrfagos (GM-CSF), el factor activador de plaquetas (PAF) y el mismo TNF-,1, 3. El efecto pleitrpico del TNF- tiene como resultado la sntesis de citoquinas [IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, IFN-g, factor de crecimiento y trasformacin-beta (TGF-b)], PAF, leucotrienos, protenas de fase aguda y hormonas (cortisol, epinefrina, glucagn, insulina, norepinefrina)1-3 (Figura 2). Muchos de los mediadores inducidos por el TNF- actan a su vez como inhibidores de su expresin, tales como la IL-6, IL-10, la prostaglandina E2 y el cortisol1-3.

Las caractersticas moleculares del TNF-a han generado un inters particular en el desarrollo de nuevos medicamentos que estn siendo empleados en el tratamiento de enfermedades autoinmunes (AR, LES, SS) e infecciosas (Malaria, Tuberculosis).

En este artculo sern resumidos los mecanismos de produccin del TNF-a, su control y regulacin gnica as como su papel patognico en la AR. Un glosario, al final del texto, permitir una mejor comprensin del mismo.

Caractersticas gnicas del TNF-

El locus para el TNF se encuentra ubicado en el brazo corto del cromosoma 6 en 6p21.3, dentro de la regin del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clase III, entre los genes HLA-B y el del factor C del Complemento1. El locus para el TNF est conformado por un grupo de genes denominados linfotoxina (LT-b) y los genes TNF1-2, 4. El gen TNF tiene un tamao de 3.6 Kb y est conformado por cuatro exones; el primero se encarga de codificar una protena precursora de 233 aminocidos, mientras que los tres restantes codifican para cada uno de los monmeros que conforman la protena activa. Adems este gen posee tres intrones cuya funcin es desconocida2. El gen que codifica para el TNF b est ubicado a 1.2 Kb del TNFa, ambos genes son regulados de forma independiente1 (Figura 3).

Figura 3. Conformacin gnica del TNF-a. El gen del TNF es representado en la parte superior, en el brazo corto del cromosoma 6, en la posicin 6p21.3, haciendo parte del complejo mayor de histompatibilidad clase III. En esta regin se encuentran genes que codifican para las molculas TNF- y TNF-b, adems estn los genes para la linfotoxina. Cada uno de estos genes es codificado en la direccin que indican las flechas y son regulados de forma independiente. Adems, se indica la ubicacin de las regiones polimrficas, hasta ahora identificadas para el gen TNF, las cuales comprenden 5 microsatlites (denominados con las letras a, b, c, d, e) y 19 mutaciones puntuales (SNP). Estas SNP estn representadas con un cambio, o delecin, de sus respectivas bases en la parte inferior de la figura. En la +691 el polimorfismo est dado por una delecin de G.