Colestasis y Sepsis

Dr. Alejandro Pizaa Dvila Jefe de Terapia Intensiva

Hospital ngeles SantelenaMdico Adscrito

Hospital ngeles MocelJulio 2010

DEFINICIN

Sepsis : Presencia de una infeccin con

evidencia de respuesta inflamatoria sistmica

Colestasis : Defecto funcional en la formacin

de bilis a nivel del hepatocito o por alteracin

en la secrecin y flujo a nivel del conducto

Clin Liver Dis 2008;12:151-172

Inmunidad

Innata Adquirida

MoNK

PMNClulas T Clulas B

CD - 8 CD - 4

TH1 TH2

Respuesta Inmune HumoralRespuesta Inmune Mediada por Clulas Innata

Crit Care Med ;28 ,(4) . ( suppl ), 2000

Mediadores

Inflamatorios

Respuesta

Celular Respuesta

Molecular

Disrupcin

Estructural

ALPID 2010

MECANISMOS MOLECULARES DE

SEPSIS Y COLESTASIS

Mapa Comprensivo TLR

MECANISMOS MOLECULARES DE SEPSIS Y

COLESTASIS

Crit Care Med 2009;37:291-304

Protena asociada

a apoptosisVa de seales. Va de la Inflamacin

INFLAMACIN

FN-

Mediadores derivados

del husped

Clulas

inmunolgicas

Caspasa 1 &

5

ASC

NALP 1 & 3

Pyrin

TLRs

PRRs

NOD- LRRs LRHs

Microorganismos

PAMPs DAMPs

HSP

Heparan sulfato

A.Hialurnico

Fibringeno

Biglican

Surfactante A

HMGB-1

CpG DNA FlagelinaPeptidoglicanoLipopolisacrido Ac. Lipoteicoico

Bacterias Gram ( - ) Bacterias Gram ( + )

MD-2

CD14

TLR4 TLR9 TLR5 TLR6-TLR2 TLRX-TLR2

CD14

Seal

especfica

Seal

comnSeal

especfica

Respuesta 1 Respuesta 2 BMJ VOL. 326 1. Feb 2003


SEPSIS Y COLESTASIS

TLRs NOD-RRs RLHs

Potencial Desequilibrio

Disfuncin Microcirculatoria

Factor desencadenante

O2 - OH- H2 O2 HOCL -NO ONOO-

Vasodilatacin Coagulacin Anormalidades Leucocitarias

E

MLV

E

Membrana basal

ArteriolasEndotelio Capilar

Vnulas

FNTIL-1

IL-6

IL-8

IL-12

PAF

MIF

HMGB-1

sTNFR

IL-1 RATGF-

IL-10

IL-4

Crit Care Med 2009;37:291-304

VASODILATACIONENDOTELIO

RESPUESTA INFLAMATORIA A LA SEPSISNEJM;2006:355(16)1699.

Aumento de ON

RESPUESTA PROCOAGULANTE EN SEPSIS NEJM;2006:355(16):1699

SH

O

C

K

S

E

P

T

I

C

O

IN

T

E

R

R

E

L

A

C

I

O

N

C

O

M

P

L

E

J

A

Mediadores Inflamatorios

Activacin Celular

Molecular

Disrupcin Estructural

Curr Opin Crit Care 2000;6:71-74

Modificado por ALPID 2010

NECROSIS HEPTICA

Ictericia o hiperbilirrubinemia son las

manifestaciones clnicas principales de la

colestasis.

2.5 mg/dl

Ictericia Inflamatoria Productos bacterianos

Hiperbilirrubinemia conjugada

Respuesta del husped a la infeccin

Incidencia en el paciente en estado crtico 40%


FACTORES

1. Sepsis

2. Hemlisis

3. CID

4. Hipoxemia

5. Insuficiencia cardiaca

6. NPT

7. Ventilacin mecnica invasiva

8. Insuficiencia renal

9. Enfermedad heptica persistente

10. Toxicidad de medicamentos Clin Liver Dis 2008;12:151-172

COLESTASIS:

Alteracin en la circulacin:

Enteroheptica

Nefroheptica

Alteracin del sistema de transporte de

cidos biliares

SEPSIS:

Inflamacin

Clulas de Kupffer

Clulas Endoteliales

Sinusoidales

Hepatocitos

Formacin de bilis

Circulacin hepato-entrica

Clulas de Kupffer 70% macrfagos (defensa

primaria)

Captadoras. Mediadores inflamatorios

(citocinas, FNT, IL-6)


Hepatocito:Receptores: FNT alfa

Interleucinas

Sepsis: Modifica el camino metablico

a. Ingreso de aa.b. Ureagnesisc. Gluconeognesisd. Factores de Coagulacine. Factores de Complementof. Enzimas anti proteolticas.


SEPSIS Y COLESTASIS

BSEP

MRP2

MDR3

NPTC

OATP

OCT1

MDR1

BRCP

Exp A2

ABCG5/G8

MRP3

MPR4

TSOrg.

/

OST/

TABN

Reg.TFQuist

Exp.A2

He

pa

toc

ito

Co

lan

gio

cito

Basolateral/sinusoidalCanalculo


HCO3

ColesterolFosfatidilcolina

MPR2Conj. Bilirrubina,

glutation

BSEPcidos biliares

MDR3Fosfatidilcolina

Na+NTCP

Acidos biliares

OATPsAniones

orgnicos

MRP3 MRP4cidos

biliares

OST/

FIC1Antifosfolpidos

MDR1Medicamentos

CYP7A1

Colesterol

cidos biliares

OST/cidos biliares

Cl-

Cl-

HCO3-ASBT

cidos biliares

Na+

CFTRCloruro

AE2Bicarbonato


HEPATOCITO

CONDUCTO BILIAR

BNC/albmina

BNC

OATP

BC

UGT1A1

UCB/GST

MRP2

Clin Liver Dis 2008:12:151-172

Colestasis No

inflamatoria

Colestasis

inflamatoria

Hormonas

Medicamentos

Hepatitis Viral

Medicamentos

Alcohol

Sepsis

Citoquinas

Inflamatorias

Destruccin de bilis en conductos biliares

pequeos

(sndromes de desvanecimiento en el

conducto biliar como cirrosis biliar primaria)

Obstruccin de conductos biliares

grandes (colangitis esclerosante, tumor)

Niv

el

he

p

tic

oN

ive

l d

el

Co

nd

uc

to b

ilia

r


Journal of Hepatology: 2009;51:565-580

Clulas de Kupffer: Activada

a. Citoquinas Pro inflamatorias

b. Oxido Ntrico

c. Metablitos Txicos de Oxgeno

d. Eicosanoides (cido araquidnico)

EPITELIO BILIAR:

Citoquinas Quimiotcticas

Citoquinas Proinflamatorias

Factores de Crecimiento


BSEP

MRP2OATO

NTCP

CITOESQUELETO

MICROTBULOS

VESCULAS

Endotoxina

FNT a, IL 1

CYP3A

SULT2A1

UGT2B4

UGT2B7

CYP7A1

CYP27A1

CYP8B1

NTCP

OATP

MRP3

MPP4

TSOrg./


H

i

d

r

o

x

C

o

n

j

u

g

a

c

i

n

NTCP

OATP2

BSEP

MPR2

CYP7A1

Fase

1&2

Detox.

OST

MRP3

MRP4

MRP2

TABN

MRP4

Clula Tubular Renal

Hepatocito

A B C D

E

Hgado

RionClin Liver Dis 2009;51:565-580



Ingreso Detoxificacin Exportacin

Sntesis

Elim

ina

ci

n re

na

l

NTCP

OATPS

FASE I/II CYPs, UGTs, SULTs

CP450

CYP7A1

MRP3

MPP4

OST /

MRP2

MRP4


MECANISMOS PROTECTORES:

Sistemas Enzimticos: Fase I y II

a. Citocromo p450

b. Sulfotransferasas

c. Glucoroniltransferasa.

Cambios Hepatocelulares en la

Colestasis:1. Disrupcin de la red de microfilamentos de actina, que reduce

la contraccin de los canalculos biliares.

2. Alteracin en las uniones cruzadas de micro-filamentos y

disfuncin de transportadores.

3. Disrupcin del sistema micro-tubular

4. Alteraciones en las uniones estrechas

5. Aumento en la permeabilidad paracelular.

6. Reduccin del gradiente osmtico

7. Reduccin en la Exportacin de los Trasnportadores.

8. Reduccin en la funcin de transporte baso-celular



Insercin del

transportador

7. de la

consistencia de

la membrana

Compartimento

semimembranoso

6. Localizacin del

transportador alterada Recuperacin del

transportador

1. Alteracin de la red de

microfilamentos de actina

2. Alteracin de enlaces cruzados

en la membrana del citoesqueleto

3. Alteracin de la

orientacin vesicular

4. Alteracin de las

uniones estrechas

Microtbulos

5. Fuga paracelular


Clulas

EndotelialesEndotoxina

Oxido NtricoCirculacin

Heptica

Hipotensin y

Colapso Vascular

Flujo Sanguneo en Sinusoides, microtrombos

Necrosis Hepatocelular ALPID 2010Colestsis

RELEVANCIA CLNICA:1.- Evaluacin del tipo de hiperbilirrubinemia

Laboratorio y Gabinete

2.- Evaluacin de la Infeccin

Conteo de Clulas sanguneas

Cultivos

Estudios de Imagen

3.- Diagnstico: Etiologa de la ictericia

Enfermedades del tracto biliar

Enfermedades Hepticas

Infeccin Sistmica

Hemlisis

Medicamentos (NP)

CONCLUSIONES:1.-Los mecanismos que condicionan la Sepsis y Colestsis son

complejos.

2.- El incremento en los conocimiento de la fisiopatologa de la

sepsis y colestsis ha ayudado al entendimiento de los

mecanismos moleculares y hepato-celulares.

3.- Las infecciones extrahepticas y sepsis se asocian comunmente

con colestsis.

4.- En la colestsis secundaria a Sepsis hay alteraciones en los

transportadores de los cidos biliares en la membrana

basocelular del hepatocito por accin de las Endotoxinas y las

Citoqunas.

5.- Identificar los mecanismos moleculares de la lesin heptica y

colestasis ayudar a desarrollar terapias dirigidas a la colestasis.

Documents

Colestasis y Sepsis