Embed Size (px)
Citation preview
Desenvolupament de l’estudi
Caridad Pontes
Unitat de Farmacologia Clínica
Corporació Sanitària Universitària Parc Taulí
Dept. de Farmacologia, de Terapèutica i de Toxicologia
Universitat Autònoma de Barcelona
Desenvolupament de l’estudi
• Inici
– Promotor (= el que promou)
• Indústria
• Societats Científiques
• Promotor independent
– Proposta a l’investigador principal
• Avaluació de capacitats
• Avaluació de medis
• Avaluació d’interés
– Contrapartides
Desenvolupament de l’estudi
• Proposta de projecte
– Protocol (esborrany?)
– Producte o intervenció a estudiar
– Tipus de malalts
– Durada del seguiment
– Proves complementàries
– Número de pacients disponibles
– Retribució
Desenvolupament de l’estudi
• Acord d’intencions
• Inici del procés – (Refinament del disseny
del projecte)
– Contacte amb companyia de monitorització
• Qualificació del centre
– Visites de selecció
– Visita de pre-estudi
• Obtenció de documentació
– CV
– Documents del centre
– Solicitud d’autoritzacions
• Procés amb molts participants: – Complicat
• cal conèixer bé que és
• diferenciar de la pràctica assistencial
• implicacions del que fem
– Requereix recursos
– Requereix personal qualificat
– Requereix organització
Gestió de dades
Farmacocinètica
Medicació
Estadística
Equip mèdic
Farmacovigilància
Cap de
projecte
Assegurances
Qualitat
Registres
Legal
“Operacions”
Finances
El promotor Direcció científica
Comunicació
Contracted Research Organization o CRO Monitors
Laboratori central / altres
proves
Monitors (CRO)
Investigador principal i Co-investigadors
Centre on es fa l’estudi
Auditors
Promotor
CEIC
Autoritats regulatòries
PACIENT
INVESTIGADOR
És la persona responsable de la realització de l'estudi al centre. Si l'estudi es realitza amb un equip de
professionals, sempre ha d'haver un investigador principal que és el responsable de l'equip i de la seva actuació en
l'execució de l'estudi.
ICH-BPC CAP 4
Responsabilitats de l’investigador
• Protegir els interessos dels malalts
• Tenir un equip qualificat i entrenat
• Complir amb el protocol de l’estudi
• Fer un correcte ús del producte en recerca
• Explicar el consentiment al pacient de manera correcta i
signar-lo amb ell
• Vetllar per mantenir la confidencialitat dels participants
• Recollir, registrar i notificar les dades del EC
• Documentar adequadament els procediments de l’estudi
• Informar el Comité Ètic del desenvolupament de l’estudi
Responsabilitats de l’investigador
• Facilitar el control de qualitat: – Monitoritzacions
– Auditories
– Inspeccions
• Notificar els RAGI en <24h al promotor.
• Informar a CEIC
• Amb el promotor: – Signar el contracte de l’estudi
– Donar comptes econòmics
– Elaborar l’informe final
• Guardar la documentació durant el periode requerit per la llei (15 anys…)
Desenvolupament de l’estudi
• Autorització
• Signatura del contracte
– Inici
– Desenvolupament
• Cribatge i inclusió
• Aleatorització
• Seguiment de pacients
• Recollida de dades
• Monitorització
• Participació en subestudis
• Anàlisi de resultats
• Publicacions
Inve
stig
ado
r
Infermeria
“Coordinador”
Co-investigadors
Promotor
ICH-BPC CAP 5. Promotor/Sponsor
Un individu, empresa, institució o organització que es responsabilitza de la posada en marxa, gestió i /
o finançament d'un assaig clínic
Responsabilitats del promotor
• Disposar de personal degudament qualificat per al
desenvolupament de l'estudi, especialment qüestions mèdiques
• Elaborar PNTs i assegurar-ne el compliment
• Seleccionar els investigadors
• Contractar assegurança per a tots els centres i investigadors
Gestionar les signatures amb l'investigador principal del protocol i
les esmenes
• Obtenir autorització del CEIC i autoritats
• Assegurar el compliment de la Bona Pràctica Clínica a l’estudi
• Determinar l’abast del monitoratge de l'estudi
• Informar de les reaccions greus o inesperades
• Proporcionar el producte en recerca (PEI) segons normativa vigent.
La medicació
• The medication used in a clinical trial requires a non-standard process of manufacturing that specifically ensure that the medication fits the needs of the experimental and clinical design, is produced to ensure tracking of units, and is produced and handled according to GMPs.
• To this purpose, it is necessary to prospectively and precisely define the clinical needs and the characteristics of the study to allow the manufacturer to design and produce the medication properly.
Monitorització
• Seguit de tasques
destinades a:
– Protegir els drets dels
subjectes en estudi.
– Verificar que les dades són
correctes.
– Assegurar que l'estudi es
realitza segons:
• El protocol
• La BPC
• La legislació vigent
• No és
– Documentar els errors de
l'investigador.
– Sobreprotegir el producte
en investigació
– Aplicar pràctiques de
control excessives
ICH-BPC CAP 5.18
Referència per a tot l’estudi
Decisions organitzatives
• Manual de monitorització o operacions • Resum i descripció de les activitats a realitzar
• (SDV, aclariments a l'investigador, freqüència de visites ...)
• Llistat dels PNT aplicables
• Repartiment i assignació de tasques
• Identificació de responsables
• Detall de dates intermèdies
• Periodicitat dels informes i resums
• Periodicitat de la supervisió
Monitor
• Ha de ser extern a l’equip investigador
• Ha d’estar adequadament qualificat
(documentar!)
• Ha de tenir formació clínica i/o científica
• Ha de conèixer bé el protocol, la medicació, la
Bona Pràctica Clínica i la legislació vigent
Responsabilitats del Monitor
• És l'enllaç entre el promotor i l'investigador per garantir
que:
– El centre té investigador qualificats i disposa dels mitjans
adequats
– L'Investigador coneix i compleix el protocol
– L'investigador ha rebut tot el material de l'estudi (documentació,
kits de mostres, medicació ...)
– Tots els participants han donat consentiment abans de l'inici de
l'estudi
– Les dades del quadern es corresponen amb les dades originals
de la història clínica (dades font)
– L’arxiu conté tota la documentació essencial de l’estudi
Verificació de dades font
• Les dades requerides en el protocol estan recollides en el CRD de manera completa i correcta
• Les dades del CRD són consistents amb les dades font
• Els esdeveniments adversos i les medicacions concomitants estan recollits segons diu el protocol
• Les dades absents estan documentades
• La història reflecteix la participació a l’estudi i permet reconstruir la informació del CRD
• Les correccions estan signades i datades
Tot el que no està escrit no existeix
Doc fuente
CRDs
Tipus de visites de monitorització
- Pre-estudi - Inici - Monitorizació o seguiment - Tancament - Altres
- “Re-training” - Personal nou - Esmenes al protocol - Centre inactiu
- “Re-labelling” - Co-monitorització - Preparació d’auditories - Acompanyament d’auditories
L’execució de l’estudi
Tasques: Posta en marxa
– Formació de l'equip de
l'estudi
– Decisions de centres i
investigadors
• Comitès de govern /
seguiment / DSMB
• Selecció CRO / Comitès
de l'estudi / mixta
• Aprofitar experiència
prèvia / Puntuacions
prèvies d'investigadors
– Reunions d'investigadors
– Repartiment de materials i
medicació
– Repartiment de càrregues
de treball
– Planificació de viatges de
monitorització
– Obtenció de l'assegurança
– Gestió de permisos i
contractes
– Registre de l'estudi
Tasques: Reclutament
• Identificació de pacients
• Cribatge no invasiu
• Consentiment informat
• Cribatge invasiu
• Inclusió
• Aleatorització
• Tractament
• Visites de seguiment
• Sortida de l’estudi
• Recollida de dades
• Documentació clínica
STUDY XX_RR_000: Recruitment rate
153159162
167173
185
199205
150148
95
9285
78
6150
4336
2819
115
71
97102
112120126
133138141144
211 214
39
8
1523
31
4755
6371
78
8694 102
110118
126133
141149
157
165173
181188
220212
204
196
220220 220 220
0
50
100
150
200
250
Jan-1
5
Feb-1
5
Mar-
15
Apr-
15
May-1
5
Jun-1
5
Jul-15
Aug-1
5
Sep-1
5
Oct-
15
Nov-1
5
Dic
-15
Jan-1
5
Feb-1
5
Mar-
15
Apr-
15
May-1
5
Jun-1
5
Nº
Pati
en
ts
Real
Expected
91
90
88
12
1
2
2
2
2
3
3
4
4
5
6
7
7
12
86
84
82
80
77
74
70
66
61
55
48
41
24
34
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
7
10
2
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190
La Paz
Virgen Macarena
Sant Joan d’Alacant
Ramón y Cajal
General de Valencia
Son Llatzer
Clínico de Salamanca
HU Central de Asturias
HU Gregorio Marañón
12 de Octubre
Guadalajara
Llerena-Zafra
La Princesa
Príncipe de Asturias
Móstoles
Sant Pau i Santa Tecla
Moisés Broggi
Alcorcón
Reina Sofía
Virgen de la Arrixaca
Puerta de Hierro
Dr. Negrín
Monte Naranco
Parc Taulí
Clínic de Barcelona
Palamós
Juan Canalejo
Vall d’Hebron
Bellvitge
Parc de Salut - Mar
N prevista = 190
52% 48%
<
Tasques: Reclutament
• Control de la inclusió de
pacients:
– Registre de nombre i dates
– Primeres monitoritzacions
immediates
– Balanç de materials i centres
• Seguiment de pacients
– Planificació i desviacions
dates
– Desviacions del protocol
– Supervisió de criteris
elegibilitat
• Redistribució: medicació i CRD
segons reclutament
• Seguiment pressupostari
• Reassignació de recursos segons càrregues de treball
• Pagaments a investigadors i proveïdors
• Seguiment de seguretat, informes periòdics
• Comitès de seguiment, anàlisi intermedis ...
• notificacions administratives
• Gestió d'ocupació i desplaçament de monitors
Accions requerides segons troballes
Tasques: recollida i depuració de
dades
• Notificació d'inclusions
• Seguiment d'EDC:
– Seguiment d'alertes
– monitorització en línia
• Notificació d'inclusions
• Recollida progressiva de
CRD
– Gravació de dades
progressiva per escurçar
processos
• Informació actualitzada sobre desviacions
• Alertes precoces sobre irregularitats sistemàtiques
• Depuració de dades i solicituds d’aclariments
• Correcció d’errors
Congelació de dades “netes”
Tasques: Procediments de tancament
• Planificació d'últimes
visites de monitorització i
retirada de materials
• Seguiment de la inclusió
d'últims casos
• Previsió de final de
seguiment per centre
• Previsió de visites per
resolució últimes
aclariments
• Planificació de
tancaments
• Informes finals locals
• Balanç de materials
• Recompte, retirada i
destrucció de medicació
• Revisió d'arxius
• Balanç de pagaments
Tasques: Informes
• Informes periòdics – Resums de:
• Reclutament global i per centres
• Visites de monitorització
• Recollida de CRD
• Desviacions de criteris d'elegibilitat
• Desviacions del protocol i finalitzacions
• esdeveniments adversos
– Periodicitat pròpia de cada estudi (setmanal, bimensual ...)
• Informes finals – Descripció de tot el procés
des de l’inici
– Protocol inicial i final
– Desenvolupament de l’estudi
– Anàlisi de dades
– Interpretació de resultats
– Discussió
– Conclusions
– Llistats de dades
Tasques: Qualitat
• En tot el procés
– Des de la selecció dels
participants a la signatura de
l'informe final
• Definició de processos i
estàndards de referència
– formació específica
• Pla d'auditories
– intern
– independent
• Com més precoç més rendible
• Cada procés descrit
independentment
• Tots els processos descrits
• Procediments estandarditzats:
– Descripció detallada dels
processos
– Descripció de la forma de fer-
los
– Resums d'activitat uniformes
– Descripció dels seus
estàndards de qualitat
– Relació de responsabilitats
En tot moment qualsevol pot saber què s'ha fet, qui ho ha fet i
com, i què cal fer, i com: ningú és imprescindible.
Auditories i incompliments
Auditories vs Inspeccions
• Auditories
– Auditors
• A petició del promotor
• A petició del CEIC
• A petició de les autoritats
– Revissió del compliment de
Bones Pràctiques clíniques
– Amb conseqüències
professionals i per l’estudi
• Sense conseqüències legals
per si mateixes
• Inspeccions:
– Inspectors
• Iniciades per les autoritats:
– Compliment de la legislació
(inclou el compliment de les
Bones Pràctiques Clíniques)
– Amb conseqüències legals
• Sancions al promotor
• Sancions a l’investigador
• Sancions a la institució
En qualsevol moment
Auditories
• Preparació de la visita
– Anunci per escrit
– Identificació dels objectius
– Documentació que cal posar a la
seva disposició
• Visita
– Generalment acompanyats pel
monitor
– Reunió prèvia per explicar el
procés i preguntar aspectes
operatius
– Preguntes durant la visita
– Reunió final o “briefing” per
informar de les principals troballes
• Informe d’auditoria
– Dies després de l’auditoria
– Relació de les troballes
• Crítiques:
– Questionen la integritat de
l’assaig
• No crítiques:
– Greus
– Moderades
– Lleus
– Observacions
– Cal contestar per escrit
– Després s’emet un informe final
per la part sol·licitant que s’arxiva
– S’emet certificat d’auditoria per
l’arxiu de l’estudi, però no
l’informe
Inspeccions
• Oficials
– A iniciativa de les autoritats
• Motivada per irregularitats
• Amb motiu d’una sol·licitud d’autorització
• Dins un pla general de control i inspeccions
• Cos d’inspectors de l’administració pública
– Europa => Espanya =>Catalunya
– FDA o altres països
• Possibles conseqüències administratives i/o penals
• Compliment amb la legislació
– Lleis i procediments administratius
• Procediments administratius
• Protecció dels subjectes i la seva privacitat
– Bona pràctica clínica
• Protecció dels subjectes
• Qualitat de les dades
• Bona pràctica de fabricació
• Traçabilitat de la medicació
• Integritat de l’arxiu
• ......
Un exemple real
• Incompliment greu de Bona Pràctica Clínica
detectat per una inspecció de les autoritats
espanyoles
Recientemente logró la primera posición del ranking de Channel
Media Group sobre los investigadores con más impacto en
publicaciones científicas relacionadas con el VIH.
El médico hacía ensayos
clínicos con los pacientes, a
los que administraba varias
sustancias. Las pruebas que
efectuaba el doctor en su
laboratorio se realizaban
siempre con el
consentimiento de los
enfermos crónicos de sida
y con los infectados con el
VIH que acudían a su
consulta en el hospital
Carlos III.
Què va passar?
• Sin embargo, los pacientes no sabían que los estudios carecían de la
autorización de la Agencia Española del Medicamento (dependiente del
Ministerio de Sanidad) y del dictamen favorable del Comité Ético de
Investigación Clínica del propio centro médico, según fuentes sanitarias.
• En varios de los tratamientos los resultados eran favorables y para otros
contagiados, la medicación no había tenido los efectos previstos.
• Sin embargo, nunca había causado efectos nocivos en los pacientes,
según las mismas fuentes.
• Tampoco constan que ninguno de los enfermos hubiese presentado alguna
queja contra los métodos del doctor.
• El caso salió a la luz tras una denuncia formulada por la Agencia Española
del Medicamento.
• Este organismo trasladó a la Comunidad de Madrid las supuestas
infracciones cometidas por Soriano con sus pacientes.
Les infraccions
• El promotor e investigador principal no cumplió con los trámites legales en materia de ensayos clínicos con medicamentos (Real Decreto 223/004) consistentes en: – El informe favorable de un Comité Ético de Investigación Clínica
(CEIC),
– la autorización de la AEMPS,
– la firma de contrato entre promotor y el centro hospitalario,
– la suscripción de un seguro de responsabilidad civil,
– la información al paciente
– La firma del consentimiento informado.
Les infraccions
• En el caso del ensayo ODIS, el Dr. Soriano solicitó la autorización del CEIC, pero como si se tratara de un proyecto de investigación, es decir, un estudio observacional en el que los medicamentos se prescriben de la manera habitual de acuerdo con las condiciones normales de la práctica clínica.
• Sin embargo, el CEIC denegó la petición por considerarlo un ensayo clínico en toda regla, es decir, un estudio sujeto a un protocolo en el que se evaluaba una intervención experimental.
• Pese al dictamen negativo del CEIC, el investigador continuó con el desarrollo del ensayo.
Les infraccions
• El investigador declaró que, al tratarse de fármacos ya comercializados, no creía que su investigación se tratase de un ensayo clínico
• Por lo tanto no consideró oportuno realizar los trámites legales preceptivos para la puesta en marcha del estudio.
• Además, dijo que como nadie le había informado de que la petición de proyecto de investigación para el estudio ODIS había sido rechazada por el CEIC, dio por supuesto que había sido aprobada.
Les infraccions
• Al requerimiento por parte de los inspectores de los consentimientos informados de los 222 pacientes que habían participado en el estudio ODIS, Vicente Soriano les informa de que no podía presentarlos por estar incluidos en las historias clínicas custodiadas en el archivo del hospital.
• La Gerencia del Hospital entrega a los inspectores una muestra de 25 historias clínicas de entre los 222 pacientes que habían participado en dicho ensayo. En ese momento el investigador comunica que los consentimientos informados no se encuentran archivados en las historias clínicas de los pacientes.
• Soriano aporta 19 documentos de consentimiento informado afirmando que son los que ha podido conseguir, al final dice que la información relativa a los ensayos clínicos no consta en las historias clínicas, “ya que únicamente le interesa a él como investigador, por lo que esta información se archiva en carpetas en su consulta”.
Les infraccions
• Al revisar la información sobre siete pacientes se comprueba que en
el modelo de consentimiento informado utilizado se dice que el
ensayo había obtenido la autorización del Ministerio de Sanidad y
Consumo y del CEIC, lo cual no era cierto.
• Los inspectores concluyen que en las ‘historias paralelas’ revisadas
en la consulta del doctor Soriano, correspondientes a pacientes
incluidos en el ensayo ODIS, tampoco queda constancia de la
participación en el mismo y ni siquiera coinciden las fechas en
que los pacientes firmaron el documento de consentimiento
informado con días que hubiesen acudido a la consulta.
Conseqüències
• Los inspectores consideraron infracciones muy graves:
– no contar con los informes favorables del Comité Ético de Investigación Clínica -que es el principal garante de los derechos de los participantes-
– no contar con la autorización preceptiva de la AEMPS para efectuar los estudios;
– no suscribir un seguro de responsabilidad civil para los participantes en los ensayos
– obtener el consentimiento informado de los participantes del estudio ODIS proporcionándoles una información no aprobada por el CEIC y no veraz,
– no informar ni obtener los consentimiento informados de los pacientes incluidos en el estudio de piloto.
Conseqüències
• Se consideró falta grave
– no haber suscrito un contrato con el centro hospitalario para la realización de los estudios
• Se consideró falta leve
– dificultar la labor inspectora intentando obstruirla y retrasarla de forma innecesaria.
• Como consecuencia de las infracciones graves y muy graves detectadas por el equipo inspector, la Consejería de Sanidad abrió un expediente sancionador al investigador madrileño, que fue resuelto en octubre de 2011 imponiendo una sanción económica por vía administrativa de 216.000 euros.
Tot es tan greu?
• No, tot no
peró...
• Pot ser-ho
Errors vs frau
• L’objectiu de la BPC és protegir el pacient
– Participant a l’estudi
• Drets humans i civils
• Informació, seguretat
– Futur usuari de la informació generada
• Veracitat de les dades
• Fiabilitat dels resultats
Errors vs frau
• Bona pràctica clínica
– Disminuir els errors
– Garantir la protecció del
pacient
– Traçabilitat
– Dificultar el frau
• Revisió ética
• Autorització
administrativa
• Control del centre
• Monitorització
independent
• Documents essencials
Frau
• Conseqüències étiques
• Conseqüències legals
• Conseqüències penals
• Conseqüències professionals
Frau
• Greu falta de conducta ètica – Pot conduir a errors mèdics extensos si les conclusions falses
s’adopten per la comunitat mèdica
– Potencialment poden afectar milers de malalts
• Conseqüències professionals – Descrèdit
– Inhabilitació investigadora
– Inhabilitació professional
– Sancions
– Responsabilitats penals
Errors potencialment greus
• Fer investigacions secretes
• Fer investigacions sense autoritzacions
• Fer investigacions sense totes les
autoritzacions
• Fer investigacions diferents de les autoritzades
• Començar abans de tenir autoritzacions
• No informar periòdicament a les autoritats
Errors potencialment greus
• No informar
• No obtenir el consentiment signat
• No signar el consentiment
• No datar el consentiment
• Datar el consentiment posteriorment
• Creure que es pot obtenir el consentiment més endavant
• No escriure a la història que s’obté el consentiment
Errors potencialment greus
• “Completar” el reclutament
• “Arreglar” dades “lletges”
• “Extrapolar” dades no existents
• Recollir dades només al QRD
• Dades discrepants entre història i QRD
• Taxar dades al QRD sense indicar causa
• Errors gestionant “el excel”
Missatges clau
• Desenvolupament de
l’estudi
– Multidisciplinar
– Coordinació complexa
– Molts aspectes simultanis
– Monitor com a persona
guia
– Responsabilitats de
l’investigador i el seu equip
– Responsabilitats del
Promotor
• Compliment
– Auditories vs inspeccions
– Omisions / errors / frau
– Conseqüències ètiques
– Conseqüències legals
– Sistemes de control interns
i externs
