El farmacéutico del futuro - SEFH · Rec om en d ac iones p ara pac ien tes c o n AR : in ic io P oten c ia 9 . FAME biol g ic os y sint tic os dir ig idos deben c ombinar se c on

ARTRITIS REUMATOIDE

Arantza Ais Larisgoitia Esther Ramírez Herráiz

Grupo de Trabajo Enfermedades Inflamatorias Inmunomediadas

Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria

POSICIONAMIENTO DE LOS TRATAMIENTOS BIOLOGICOS

¿Cuándo iniciar con Terapia Biológica y con qué fármacos?

OBJETIVO

¿Qué fármacos utilizar ante el primer fracaso terapéutico?

¿Qué fármacos utilizar ante múltiples fracasos terapéuticos?

Guías ACR para el tratamiento de la AR

FUERTE CONDICIONAL

FUERZA DE LAS RECOMENDACIONES

METODOLOGÍA ACR 2015

Clasificación de las recomendaciones basado en Metodología GRADE y un posterior proceso de consenso grupal

para calificar la fuerza de las recomendaciones

7 recomendaciones 15 recomendaciones

AR temprana

Los clínicos están seguros de que los beneficios de la

intervención superan los daños

Incertidumbre sobre el balance de beneficios y daños

y/o variabilidad significativa en los valores y

preferencias del paciente

AR establecida

11 preguntas 18 preguntas

Guías EULAR para el tratamiento de la AR

A B C D

Estudios nivel 1 consistentes

Estudios consistentes nivel 2 o

3 o extrapolaciones de

estudios nivel 1

Estudios nivel 4 o

extrapolaciones de estudios

nivel 2 o 3

Estudios de nivel 5 o estudios

no consistentes o no

concluyentes de cualquier

nivel

4 principios generales y 12 recomendaciones

AR temprana y establecida

Se generaron las tablas de resumen de hallazgos y se determinaron los niveles de evidencia utilizando los estándares de

Oxford Centre of Evidence-Based Medicine

METODOLOGÍA EULAR 2016

Un grupo de trabajo con representación internacional tomó decisiones basadas en la evidencia de 3 revisiones sistemáticas

de literatura, desarrollando 4 principios generales y 12 recomendaciones

POTENCIA DE LAS RECOMENDACIONES

Guías Guipcar para el tratamiento de la AR

• AR temprana: duración de la enfermedad/síntomas < 6 meses

• AR establecida: duración de enfermedad/síntomas > 6 meses

• Actividad enfermedad según DAS28(VSG):

– Remisión: <2,6

– Baja actividad: ≥2,6 - <3,2

– Moderada actividad: ≥3,2 - ≤5,1

– Alta actividad: >5,1

• Objetivo terapéutico: remisión o baja actividad enfermedad

Repasando términos clave ACR

Singh JA, Saag KG, Bridges L, Akl EA, Bannuru RR, Sullivan MC, et al. 2015 American College of Rhematology Guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care and Research. 2015.

• FAME sintético convencional: MTX, LEF, HCQ,SSZ

• FAME biológico: incluye originales y BS

• FAME sintético dirigido: baricitinib y tofacitinib

• Fracaso a FAME: por ineficacia o efectos adversos

• Fracaso secundario a FAMEb: pérdida de eficacia con el tiempo

Repasando términos clave ACR



Grupo de trabajo de la GUIPCAR. Guía de Práctica Clínica para el Manejo de Pacientes con Artritis reumatoide. Madrid. Sociedad Española de Reumatología. 2019.



¿Cuándo iniciar con Terapia Biológica y con qué fármacos? ACR


TNFi ± MTX o No-TNFi (abatacept, tocilizumab, rituximab)± MTX

Recomendaciones para pacientes con AR temprana: inicio Fuerza

4. Si actividad Moderada-Alta tras FAME monoterapia (± GC) usar: combinación de FAMEs o TNFi o

no-TNFi (± MTX), en lugar de continuar con FAME en monoterapiaFuerte



Recomendaciones para pacientes con AR temprana: inicio Fuerza

5. Si actividad Moderada-Alta tras FAMEs usar:

- TNFi monoterapia sobre tofacitinib monoterapia

- TNFi + MTX sobre tofacitinib + MTX

Condicional



TNFi ± MTX o No TNFi (abatacept, tocilizumab, rituximab)± MTX o

Tofacitinib ± MTX

Recomendaciones para pacientes con AR establecida: inicio Fuerza

4. Si actividad Moderada-Alta tras FAME monoterapia usar: combinación de FAMEs o añadir TNFi o no-TNFi

o tofacitinib (± MTX), en lugar de continuar con FAME en monoterapiaFuerte

¿Cuándo iniciar con Terapia Biológica y con qué fármacos? EULAR

Smolen JS, Landewé R, Bijlsma J, Buirmester G, Chatzidionysiou K, Dougados M, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with shynthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update.

FAME biológico (todos) o

FAME sintético dirigido (tofacitinib, baricitinib)

Recomendaciones para pacientes con AR : inicio Potencia

8. Si objetivo no alcanzado con la primera estrategia con FAMEc, en presencia de factores de mal

pronóstico, debe ser considerado añadir FAME biológico o FAME sintético dirigido (A); La práctica actual

podría ser comenzar con biológico (D)

A y D

¿Cuándo iniciar con Terapia Biológica y con qué fármacos? EULAR


FAME biológico IL-6 (tocilizumab, sarilumab) o

FAME sintético dirigido (tofacitinib, baricitinib)

Recomendaciones para pacientes con AR : inicio Potencia

9. FAME biológicos y sintéticos dirigidos deben combinarse con FAMEc; en pacientes que no puedan usar

FAMEc, usar IL-6i y sintéticos dirigidos pueden tener algunas ventajas frente a otros biológicos A

¿Cuándo iniciar con Terapia Biológica y con qué fármacos? Guipcar


Recomendaciones para pacientes con AR: inicio Grado

4. En pacientes con artritis reumatoide con fracaso a metotrexato en monoterapia, ¿es más eficaz añadir

un FAME biológico o terapia combinada con FAME convencionales?

En pacientes con artritis reumatoide y fracaso a metotrexato en monoterapia, se recomienda el uso de

terapia combinada con FAME convencionales o un tratamiento biológico, en función de las características

del paciente

5. En pacientes con artritis reumatoide tras el fracaso a FAME convencionales, ¿es más eficaz añadir un

FAME biológico o un FAME dirigido?

En pacientes con artritis reumatoide y fracaso a FAME convencionales se recomienda el uso de terapia

combinada, con un biológico o con terapia dirigida, en función de las características del paciente

C

B

5: El GEG apoya el uso de FAMEd en alternativa a FAMEb aunque solo existen comparaciones con ADA, no con otros FAMEb

ni otras dianas.



8: El GEG considera que la ausencia de datos de eficacia de un FAMEb sobre otro pone de manifiesto la conveniencia de

decisión individualizada de la diana a bloquear y el fármaco.

Recomendaciones para pacientes con AR: inicio Grado

6. En pacientes con artritis reumatoide, ¿cuál es la eficacia de la combinación de cualquier FAME biológico

con otro FAME convencional distinto a metotrexato?

En los pacientes con artritis reumatoide e indicación de tratamiento biológico que presentan

contraindicación o intolerancia a metotrexato, se aconseja leflunomida en combinación con terapia biológica

8. En pacientes con artritis reumatoide, ¿hay diferencias de eficacia entre los distintos FAME biológicos

utilizados en primera línea?

En los pacientes con artritis reumatoide no es posible recomendar un determinado agente biológico en

primera línea cuando se usa asociado a metotrexato

En caso de monoterapia se recomienda el uso de un IL6i frente a un TNFi B

B

B



Recomendaciones para pacientes con AR : inicio Grado

9. En pacientes con artritis reumatoide, ¿cuál es la eficacia de los FAME dirigidos en monoterapia frente a

un FAME convencional en monoterapia o frente a un FAME biológico en monoterapia?

En aquellos pacientes con indicación de tratamiento con FAME biológico o FAME dirigido en los que por

cualquier razón no se pueden utilizar combinados con FAME convencionales, el grupo elaborador considera

que el uso de inhibidores de JAK en monoterapia es una alternativa terapéutica adecuada

√

9: El GEG estima que para utilizar JAKi en monoterapia en AR de reciente comienzo y naive a FAMEc se necesitan ensayos

clínicos que los comparen así como estudios farmacoeconómicos

¿Qué fármacos utilizar ante el primer fracaso terapéutico? ACR

Combinación FAME convencional o TNFi ± MTX o

No TNFi ± MTX

Actividad Moderada Alta

Ver algoritmo AR establecida

Singh JA, Saag KG, Bridges L, Akl EA, Bannuru RR, Sullivan MC, et al. 2015 American College of Rhematology Guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care and Research. 2015

Recomendaciones para pacientes con AR temprana sintomática Fuerza

6. Si actividad Moderada-Alta tras FAME o biológico añadir GC a dosis bajas Condicional

7. Si brotes: añadir ciclo corto GC (< 3 meses) a la menor dosis posible durante el menor tiempo posible Condicional

Combinación FAME convencional o TNFi ± MTX o

No TNFi ± MTX o Tofacitinib ± MTX


¿Qué fármacos utilizar ante el primer fracaso terapéutico? ACR

No-TNFi ± MTX Otro no-TNFi ± MTX

Fallo a 1 TNFi Fallo a 1 no-TNFi


Recomendaciones para pacientes con AR establecida: primer fracaso terapéutico Fuerza

5. Actividad Moderada-Alta tras TNFi en pacientes que no están con FAMEs; añadir 1 o 2 FAME en lugar de continuar con

TNFi en monoterapia. Fuerte

6. Actividad Moderada-Alta tras 1 solo TNFi; usar biológico no-TNFi ± MTX sobre otro TNFi ± MTX o sobre tofacitinib ± MTX Condicional

7. Actividad Moderada-Alta tras 1 solo no-TNFi; usar otro biológico no-TNFi ± MTX sobre tofacitinib ± MTX Condicional

¿Qué fármacos utilizar ante múltiples fracasos terapéuticos? ACR


Recomendaciones para pacientes con AR establecida: múltiple fracaso terapéutico Fuerza

8. Actividad Moderada-Alta tras múltiples TNFi (2﹢ ); primero usar un biológico no-TNFi ± MTX sobre otro TNFi o tofacitinib ± MTX Condicional

9. Actividad Moderada-Alta tras múltiples TNFi y el uso de un biológico no-TNFi no es una opción; usar tofacitinib ± MTX sobre otro

TNFi ± MTX Condicional

10. Actividad Moderada-Alta tras usar al menos 1 TNFi y al menos 1 no-TNFi; primero usar otro biológico no-TNFi ± MTX sobre

tofacitinib. Si la actividad continúa Moderada-Alta; usar tofacitinib ± MTX sobre otro TNFi Condicional

11. Actividad Moderada-Alta tras FAME, TNFi o biológico no-TNFi; añadir ciclo corto GC (< 3 meses) a la menor dosis posible durante

el menor tiempo posibleCondicional

12. Si brotes en pacientes con FAMES, TNFi, biológico no-TNF; añadir ciclo corto GC (< 3 meses) a la menor dosis posible durante el

menor tiempo posibleCondicional

¿Qué fármacos utilizar ante múltiples fracasos terapéuticos? ACR

No-TNFi ± MTX o TNFi ± MTX

Otro no-TNFi ± MTX



Fallo a TNFi y no-TNFi

Fallo a múltiples

TNFi

Fallo a múltiples no-TNFi

Otro no-TNFi ± MTX o Tofacitinib ± MTX

No-TNFi ± MTX o Tofacitinib ± MTX

Actividad Moderada

Alta

TNFi ± MTX (si naive a TNFi) o Tofacitinib ± MTX


¿Qué fármacos utilizar ante fracaso terapéutico? EULAR

Fracaso por falta de eficacia y/o toxicidad en Fase II

Cambiar de FAME biológico Reemplazar cualquier primer FAME b por cualquier otro FAMEb (abatacept

o IL-6i o rituximab o 2º TNFi); o usar un JAKi

Lograr mejoras a los 3 meses y

objetivo a los 6 meses

SI

NO


Recomendaciones para pacientes con AR y fracaso terapéutico Potencia

10. si fallo a FAME biológico o FAME sintético dirigido debería ser considerado el uso de otro FAME biológico o FAME sintético

dirigido; Si ha fallado 1 TNFi, los pacientes pueden recibir otro TNFi u otro fármaco con otro mecanismo de acción

Fallo a FAMEb: A

Fallo a FAMEsd: D

¿Qué fármacos utilizar ante fracaso terapéutico? EULAR

El GT decidió no distinguir entre fallo a uno o más biológicos. Actualmente no hay estudios que den respuesta a:

¿2º JAKi si fallo a 1er JAKi?

¿2º IL-6i o Inh ligando IL-6 si fallo a tocilizumab?

¿eficacia y seguridad de TNFi si fallo a FAMEb con diferente diana? ¿cambios entre otras dianas?

El GT deja claro en sus recomendaciones:

cualquier biológico (incluido otro TNFi) podría usarse si fallo a TNFi previo

si falla un 2º TNFi; usar un fármaco con otro modo de acción

un biosimilar no debe usarse si el biológico de referencia u otro biosimilar de la misma molécula ha fallado


¿Qué fármacos utilizar ante fracaso terapéutico? Guipcar


10: El GEG si fallo a 1 TFNi no prioriza si otro TNFi o un no-TNFi ya que la evidencia no ofrece datos concluyentes de superioridad

11: El GEG da respuesta incluyendo al total de posibilidades de fallo a biológicos previos y la priorización entre biológico o dirigido

individualizada para cada paciente

Recomendaciones para pacientes con AR y fracaso terapéutico Grado

10. En pacientes con artritis reumatoide tras respuesta inadecuada al primer TNFi, ¿es más eficaz un segundo TNFi u otro FAME

biológico no TNFi?

En pacientes con artritis reumatoide tras respuesta inadecuada al primer TNFi, se puede usar un segundo TNF o un biológico dirigido a

otra diana terapéutica, en función del tipo de ineficacia y de las características del paciente

11. En pacientes con artritis reumatoide tras el fracaso al primer aTNFi, ¿es más eficaz un segundo FAME biológico o un FAME dirigido?

En pacientes con artritis reumatoide, tras el fracaso a tratamiento con fármacos biológicos, independientemente del número y

mecanismo de acción, puede utilizarse tanto un fármaco biológico como un fármaco dirigido

D

B

Diferencias entre los anti TNF

Vashisht P, O’dell J. Not all TNF inhibitors in rheumatoid arthritis are created equal: important clinical differences. Expert Opinion on Biological Therapy. 2017. 17:989-999

Infecciones oportunistas: ETANERCEPT

Infecciones fúngicas: ETANERCEPT

Enfermedad inflamatoria ocular: ADALIMUMAB, INFLIXIMAB

Deseo gestacional/embarazo/lactancia: CERTOLIZUMAB

Situaciones especiales: ICC ACR

Recomendaciones para pacientes con ICC Fuerza

Combinación FAME convencional o FAME biológico no TNFi o tofacitinib en lugar de TNFi Condicional


Recomendaciones para pacientes con empeoramiento ICC en tratamiento con TNFi Fuerza

Combinación FAME convencional o FAME biológico no TNFi o tofacitinib en lugar de otro segundo TNFi Condicional

Situaciones especiales: Cáncer ACR

Cáncer cutáneo Fuerza

FAME convencional en lugar de FAME biológicos y en lugar de tofacitinib

Condicional

Desorden linfoproliferativo tratado previamente Fuerza

Rituximab en lugar de TNFi Fuerte

Combinación FAMEc o abatacept o tocilizumab sobre TNFi Condicional


Situaciones especiales: Cáncer GUIPCAR


16. En pacientes con AR y antecedentes de cáncer, ¿cuál es el tratamiento más seguro? Grado

En pacientes con AR y antecedente de cáncer a los que se vaya a iniciar tratamiento biológico, se recomienda valoración individualizada y consensuada con el paciente, oncólogo y otros especialistas implicados. No existe evidencia para recomendar ningún tratamiento biológico específico

C

16: El GEG considera que no existe evidencia robusta que identifique el riesgo de tratar o no a pacientes con antecedentes

de neoplasia y AR con TNFi.

Situaciones especiales: Infecciones serias

Infecciones serias ACR Fuerza

Usar combinación FAMEc en lugar de TNFi o usar abatacept en lugar de

TNFi Condicional

15. Infecciones graves GUIPCAR Grado

En pacientes con AR que han sufrido infección grave durante el tratamiento biológico, se recomienda el uso de abatacept. Si se prefiere utilizar TNFi se recomienda etanercept

D

Situaciones especiales: Afectación pulmonar GUIPCAR


14. EPID GUIPCAR Grado

En los pacientes con AR y enfermedad pulmonar intersticial difusa que precisen tratamiento biológico se recomienda emplear como opción más segura abatacept

C

Como alternativa se puede utilizar rituximab D

Fármaco Posología 60 Kg 70 Kg 80 Kg 90 Kg 100 Kg

INFLIXIMAB Remicade 4 .6 0 2 5 .3 7 0 6 .1 3 7 6 .9 0 4 7 .6 7 1

INFLIXIMAB Flixabi 4 .1 4 2 4 .8 3 3 5 .5 2 3 6 .2 1 3 6 .9 0 4

INFLIXIMAB Inflectra 3 .7 7 4 4 .4 0 3 5 .0 3 2 5 .6 6 1 6 .2 9 0

INFLIXIMAB Remsima 3 .7 7 4 4 .4 0 3 5 .0 3 2 5 .6 6 1 6 .2 9 0

INFLIXIMAB Zessly 3 .4 5 2 4 .0 2 7 4 .6 0 2 5 .1 7 8 5 .7 5 3

ETANERCEPT Enbrel

ETANERCEPT Benepali

ETANERCEPT Erelzi

ADALIMUMAB Humira

ADALIMUMAB Amgevita

ADALIMUMAB Hulio

ADALIMUMAB Hyrimoz

ADALIMUMAB Imraldi

CERTOLIZUMAB 200 mg/2 semanas

GOLIMUMAB 50 mg/mes

RITUXIMAB Mabthera

RITUXIMAB Truxima

RITUXIMAB Rixathon

ABATACEPT SC Orencia 125 mg/semana

ABATACEPT IV Orencia 10 mg/Kg/4 semanas1 0 .9 1 9 1 2 .7 3 9 1 4 .5 5 8 1 6 .3 7 8 1 8 .1 9 8

TOCILIZUMAB SC Roactemra 162 mg/semana

TOCILIZUMAB IV Roactemra 8 mg/Kg/4 semanas 1 0 .9 1 9 1 2 .7 3 9 1 4 .5 5 8 1 6 .3 7 8 1 8 .1 9 8

SARILUMAB Kevzara 200 mg/14 días

TOFACITINIB Xeljanz 5mg/12h

BARICITINIB Olumiant 4 mg/24h

50 mg/semana

40 mg/2 semanas

2 g/6 meses

1 1 .3 9 4

1 3 .4 0 4

1 2 .0 6 4

COSTE ANUAL

Anti-TNF

8 .8 1 6

9 .9 1 8

8 .8 1 6

1 3 .4 0 4

1 1 .3 9 4

3mg/Kg/8 semanas

Modulación de estimulación selectiva de linfocitos T

Inhibición IL-6

Inhibición JAK

1 0 .9 5 9

1 0 .7 3 8

1 2 .2 6 4

1 2 .7 3 9

1 2 .7 3 8

1 3 .5 9 0

1 0 .0 1 3

8 .5 1 1

8 .5 1 1

1 2 .3 5 8

Anti-CD20

CONCLUSIONES

En inicios de tratamiento con Terapia (biológica + sintéticos dirigidos), ninguna Guía prioriza una diana terapéutica, sí emitiendo preferencia de selección de MTX como primer FAME convencional

La selección del Biológico o Sintético dirigido debe realizarse en una decisión consensuada entre el médico y el paciente, en el seno de una abordaje multidisciplinar según los criterios de eficiencia establecidos en

los protocolos de cada centro

Las guías EULAR y GUIPCAR recomiendan utilizar IL-6i o sintéticos dirigidos si se precisa monoterapia

En fallos a tratamiento biológico previo ACR recomienda cambiar de diana siempre que sea posible. EULAR reemplazar cualquier biológico por otro biológico

EULAR y Guipcar coinciden en que si fallo a 1 TNFi se puede utilizar otro TNFi u otra diana pero si

fallo a 2º TNFi, cambiar de diana terapéutica

ACR y Guipcar presentan concordancia en sus recomendaciones en situaciones especiales. EULAR no las contempla como apartado específico

GRACIAS [email protected] [email protected]

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