ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA EN …...El esquema inmunosupresor de mantenimien-to en el momento del diagnóstico de PTLD incluía Tipo de Tx n de n de pacientes Incidencia pacientes

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134 Medicina Infantil Vol. XVI N° 2 Junio 2009

TRABAJOSORIGINALES

ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVAEN TRASPLANTE RENAL Y HEPATICO

INTRODUCCIONEl trasplante (Tx) es el tratamiento de elección

para pacientes con falla final de un órgano. UnTx exitoso permite mejorar la calidad de vida ysobrevida de los pacientes, pero incrementa el

Dres. J. Ibáñez1, C. Fernández2, G. Chantada3, O. Imventarza4, M. T. G. de Davila5, D. Bes2, M. Monteverde1, Z. Balbarrey5, C. Cambaceres4, M. Diaz1

Servicios de Nefrología1, Clínica Pediatrica2, Oncología3, TrasplanteHepático4, Anatomía Patológica5.Hospital de Pediatría Juan P. GarrahanCorrespondencia: J. Ibáñez.Combate de los Pozos 1881 - Ciudad Autónoma de Buenos AiresHospital de Pediatría Juan P. Garrahan

RESUMENLa enfermedad linfoproliferativa post trasplante (PTLD) esla neoplasia más frecuente observada en receptores pe-diátricos de órganos sólidos. Analizamos 883 pacientestrasplantados: 547 trasplantes renales (TxR) y 336 trasplan-tes hepáticos (TxH). 44 de ellos desarrollaron un PTLD lue-go de estos procedimientos. La incidencia en TxR fue del4.02% (22 de 547) y en TxH de 5,75% (22 de 336) El tiem-po medio de la aparición del PTLD fue 37.47 ± 35 meses.Localización: cavun 50%, adenopatías cervicales 14.4%,masa abdominal 11.4%, adenopatías axilares e inguinales9%, compromiso del SNC 4.5%, piso de la boca 4.5%, hí-gado ortotópico 2.3%, páncreas 2.3%, injerto renal 2.3%.Los diagnósticos histopatológicos obtenidos fueron: hiper-plasia plasmocitica 52.3%, lesiones polimorfas 20.5%, ylesiones monomorfas (Linfoma B o Linfoma de células gran-des) 27.2% de los pacientes. El tratamiento indicado in-cluyó reducción de la inmunosupresión de mantenimientoen todos los pacientes, excéresis en 22 pacientes, anti-cuerpos antiCD20 en 17 de ellos y quimioterapia (régimende CHOP) en 6 pacientes. La sobrevida fue del 79% (IC64%-88%) a 5 años de seguimiento. Conclusion: En nues-tra serie la incidencia de PTLD es similar a la de otros au-tores. La repuesta al tratamiento con disminución de la in-munosupresión, empleo de monoclonales, ha sido satis-factoria. El seguimiento cercano, el alto índice de sospechapara el diagnóstico precóz y la individualización de la inmu-nosupresión para cada paciente, fueron conductas eficaces.

Palabras clave: Enfermedad linfoproliferativa post trasplan-te, tratamiento, sobrevida.

Medicina Infantil 2009; XVI: 134 - 138.

ABSTRACTPosttransplant lymphoproliferative disease (PTLD) is themost frequently found neoplasia in pediatric recipients of so-lid organs. We analyzed 883 transplanted patients: 547 kid-ney transplantations (TxK) and 336 liver transplantations(TxL), 44 of whom developed PTLD. Incidence of PTLD was4.02% in TxK (22 of 547) and 5.75% in TxL (22 of 336). Me-dian time to development of PTLD was 37.47 ± 35 months.Location: cavum 50%, cervical lymph nodes 14.4%, abdo-minal mass 11.4%, axillary and inguinal lymph nodes 9%,CNS involvement 4.5%, floor of the mouth 4.5%, orthoto-pic liver 2.3%, pancreas 2.3%, kidney graft 2.3%. Histopat-hological diagnoses obtained were: plasmacytic hyperpla-sia in 52.3%, polymorphic lesions in 20.5%, and monomorp-hic lesions (B-cell lymphoma or large-cell lymphoma) in27.2% of the patients. Treatment consisted of reduction ofmaintenance immunosuppression in all patients, exeresisin 22, antiCD20 antibodies in 17, and CHOP chemotherapyin 6. Survival was 79% (CI 64%-88%) at 5 years of follow-up. Conclusion: Incidence of PTLD in our series was simi-lar to that found by other authors. Response to treatmentwith reduction of immunosuppression and use of monoclo-nal antibodies was satisfactory. Close follow-up, a high sus-picion rate for early diagnosis, and an individualized immu-nosuppression regimen for each patient proved to be effi-cacious.

Key words: Posttransplant lymphoproliferative disease,treatment, survival.

Medicina Infantil 2009; XVI: 134 - 138.

T.O. Ibañez Junio 2009 24/6/09 11:14 Page 134

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Enfermedad linfoproliferativa 135

riego de desarrollar tumores malignos. Los pa-cientes adultos trasplantados tienen hasta 5 ve-ces más riesgo de presentar una neoplasia com-parados con la población general, y los niños unriesgo hasta 20 veces mayor1,2.

Los tumores malignos que pueden presentaseen la población trasplantada adulta correspondena carcinomas de piel, principalmente de células es-camosas, sarcoma de Kaposi, cáncer de prósta-ta o pulmón; mientras que en la población pediá-trica trasplantada, predomina la enfermedad lin-foproliferativa post trasplante (PTLD)1,2,3.

La incidencia de PTLD varía según el tipo deTx: 19% en Tx de intestino, 2-10% en Tx cardía-co, 14% en Tx pulmonar, 2-13% en Tx hepáticoy 1,2-9% en Tx renal2,3,4,5,6,7.

Varios son los factores de riesgo para el desa-rrollo de un PTLD que han sido identificados: se-ronegatividad para los virus Epstein-Barr (EBV) yCitomegalovirus (CMV) al momento del Tx, tipo eintensidad de inmunosupresión empleada, órga-no trasplantado, empleo de hormona de creci-miento en pacientes con fallo renal en tratamien-to dialítico2,8,9,10,11,12.

El propósito de este trabajo es realizar una re-visión retrospectiva de los pacientes con PTLD, re-ceptores de un trasplante de riñón o de hígadoen nuestro hospital.

DiseñoSe trata de un estudio descriptivo, retrospec-

tivo y observacional de una serie de casos, reali-zado en un único centro de atención pediátrica.

MATERIAL Y METODOSe revisaron las historias clínicas de todos los

pacientes que recibieron un trasplante renal (TxR)o un trasplante hepático (TxH) y posteriormentedesarrollaron un PTLD. Las variables analizadasfueron: sexo, edad al Tx, tipo de donante (dadorvivo relacionado o dador cadavérico), tiempo postTx de aparición del PTLD, medicación inmunosu-presora al diagnóstico, perfil serológico para EBVpre Tx y al diagnóstico, carga viral para EBV porPCR, localización del tumor, cuadro clínico, tipohistológico, tratamiento efectuado y evolución.

La clasificación histológica se realizó segúnlos criterios de Knowles13 y la Clasificación de Tu-mores Hematopoyéticos y Linfoides de la Organi-zación Mundial de la Salud14.

Análisis estadísticoLos datos se analizaron en el programa Statis-

tic 7.0. Las variables nominales se expresaron co-mo porcentaje de presentación (%) y variablescuantitativas con distribución normal de datos co-mo media ± desvío estándar (X ± DS). Se empleótest paramétrico para comparar dos variables

cuantitativas continuas con distribución normalde datos, considerando un valor significativo unap < 0.05. La curva de Kaplan-Meier se empleópara estimar la probabilidad de sobrevida de lospacientes y a través del Logank-Test se estimó ladiferencia de sobrevida entre dos grupos, consi-derando un valor significativo una P < 0.05.

RESULTADOSIncluimos en el análisis 883 pacientes trasplan-

tados (547 TxR entre Diciembre 1988 – Diciembre2008 y 336 TxH entre Noviembre 1992 – Diciem-bre 2005) 44 de los cuales desarrollaron un PTLD.De los 547 pacientes que recibieron un TxR, 24presentaron un tumor maligno, 22 de ellos corres-pondieron a PTLD, todos diagnosticados en los úl-timos 10 años de actividad del programa, con unaincidencia del 4.02%.

De los 336 pacientes que recibieron un TxH, 22presentaron un PTLD, con una incidencia del 5.7%(Tabla 1).

Las características generales de la poblacióncon PTLD se muestran en la Tabla 2. La media dela edad al Tx en el grupo total fue de 6.73 ± 4.14años, presentando los receptores renales una edadsignificativamente mayor que los receptores he-páticos (7.96 ± 3.1 versus 5.49 ± 4.7 años - p =0.04). El tiempo post Tx de aparición del PTLDfue de 37.47 ± 35 meses, no observando diferen-cia significativa entre las medias de ambos gru-pos (p = 0.56), aunque los receptores renales mos-traron una mayor dispersión (mediana 14.5 - ran-go 2.3–125 meses vs 27.1 r 8.2 – 108 meses). On-ce casos (25%) ocurrieron dentro del primer añopost Tx (TxR n=8 y TxH n=3) y 21casos (47.7%)dentro de los dos primeros años post Tx (TxRn=12 y TxH n=9).

El 43.2% de los pacientes (n=19) tenían histo-ria previa de haber recibido anticuerpos Poli oMonoclonales (GAL n=5, GAT n=10 y OKT3 n=4).El empleo de esta terapia correspondió mayor-mente a pacientes TxR (16/22) encontrándose eneste grupo una diferencia significativa en la fre-cuencia del empleo de poli o monoclonales en re-lación al no uso de los mismos (72.8% vs 27,2%p = 0.02).

El esquema inmunosupresor de mantenimien-to en el momento del diagnóstico de PTLD incluía

Tipo de Tx n de n de pacientes Incidenciapacientes Tx con PTLD

Tx renal 547 22 4.02%Tx hepático 336 22 5.7%

TOTAL 883 44 4.98%

TABLA 1: INCIDENCIA DE PTLD EN LA POBLACION TRAS-PLANTADA RENAL Y HEPATICA.




esteroides en todos los pacientes, 43 de ellos re-cibían además un inhibidor de la Calcineurina (Ci-closporina A (CsA) n=37, FK 506 n=6) y 23 unatercera droga (Azatioprina n=5, Acido Micofenó-lico n=18).

La serología para EBV (IgG) previa al Tx fuenegativa en el 31.8% (n=14), positiva en el 36.4%(n=16) y no se registraron datos en el 31,8% delos pacientes (n=14). En el momento del diagnós-tico de PTLD, el 11.4% de los niños (n=5) aúnmantenían perfil serológico negativo (IgM e IgG)para EBV, el 81.8% (n=36) fueron IgG positivos, yen 3 pacientes no encontramos datos disponi-bles. La carga viral (PCR) realizada en 32 pacien-tes de la muestra, mostro un nivel de riesgo dePTLD en 18 de ellos (56.2%). En 28 muestras detejido se realizó la búsqueda EBER por técnicade hibridización in-situ que resultó positiva en 14de ellos (50%). Considerando los dos últimos mé-todos para identificar la relación del EBV con elPTLD, en 26 pacientes (59.1%) se encontró evi-dencia del EBV ya sea por PCR elevada o por po-sitividad del EBER.

LocalizaciónLa Tabla 3 muestra las localizaciones predomi-

nantes de las lesiones biopsiadas para diagnós-tico. El compromiso de amígdalas y/o adenoidesfue el más frecuente (50%), seguido por las ade-nopatías cervicales (14.4%), presencia de una ma-sa abdominal (11.4%), adenopatías axilares e in-guinales (9%), compromiso del SNC (4.5%), pisode la boca (4.5%), hígado ortotópico (2.3%), pán-creas (2.3%) injerto renal (2.3%). En una pacien-te el diagnóstico se realizó por necropsia encon-trándose lesión diseminada. El 34% de los pa-cientes presentó más de una lesión en el momen-to del diagnóstico de la enfermedad.

Manifestaciones clínicasLas manifestaciones clínicas fueron variadas

y a menudo no específicas. La presencia de rino-lalia cerrada con ronquido nocturno fue la mani-festación clínica más frecuente (50%), seguidopor linfo adenopatías periféricas (34%), fiebre demás de 3 días de evolución, inapetencia, pérdidade peso y malestar general (25%), masa abdomi-nal (18.3%), signos y síntomas de hipertensiónendocraneana (4.4%).

Diagnóstico histológicoLa Tabla 4 muestra los diagnósticos histopa-

tológicos obtenidos. Se encontró hiperplasia plas-mocitica en el 52.3% de los casos, lesiones po-limorfas en el 20.5%, y lesiones monomorfas (Lin-foma B o Linfoma de células grandes) en el 27.2%de los pacientes. Esta frecuencia de presentaciónfue similar cuando analizamos los dos grupos depacientes trasplantados por separado. Los niñoscon hiperplasia plasmocitica tuvieron un tiempopost Tx de diagnóstico de PTLD de 54 ± 39 me-ses, significativamente mayor que los niños con

n %

Cabeza y CuelloSNC 2 4.5Cavun 22 50.0Piso de la boca 2 4.5

AbdomenMasa abdominal 5 11.4Hígado 1 2.3Páncreas 1 2.3Injerto 1 2.3

Ganglios periféricosCervicales 5 11.4Axilares e inguinales 4 9.0

Diseminado 1 2.3

TOTAL 44 100

TABLA 3: LOCALIZACION PREDOMINANTE DEL PTLD.

Variables Total n = 44 TxR n = 22 TxH n = 22(m ± DS) (m ± DS) (m ± DS)

Edad al trasplante (años) 6.73 ± 4.14 7.96 ± 3.1 5.49 ± 4.7

Tiempo post trasplante de aparicióndel PTLD (meses) 37.47 ± 35 42.9 ± 45 32.0 ± 22

SexoMasculino 30 16 14Femenino 14 6 8

DonanteVivo relacionado 9 9 -Cadavérico 35 13 22

Empleo de Ac. Poli o MonoclonalesGAL1 o GAT2 15 15 -OKT3 4 1 3

Inmunosupresión al diagnósticoEsteroides 44 22 22Ciclosporina 37 20 17FK 506 6 1 5Rapamicina 1 1 -Azatioprina 5 5 -Acido Micofenólico 18 17 1

Seguimiento (meses) 51.52 ± 36 46 ± 29 56 ± 43

1 Gamaglobulina Antilinfocítica.2 Gamaglobulina Antitimocítica.

TABLA 2: CARACTERISTICAS GENERALES DE LA PO-BLACION.



Enfermedad linfoproliferativa 137

lesiones polimorfas (19 + 15 meses) o lesionesmonomorfas (17 + 18 meses).

TratamientoEn todos los casos se indicó reducción de la

inmunosupresión de mantenimiento. Esto incluyódisminución o retiro del inhibidor de la Calcineu-rina en los TxH, mientras que en los TxR se redu-jo la misma y se suspendió la Azatioprina o el Aci-do Micofenólico. Los Esteroides no se modifica-ron. En 10 pacientes en los cuales inicialmentese disminuyó el inhibidor de la Calcineurina, serealizó posteriormente el cambio de la misma a Ra-pamicina. Se realizó exceresis de la lesión tumo-ral se realizó en 22 pacientes (50%), que fueronaquellos niños con compromiso de adenoides y/oamígdalas. Se indicaron anticuerpos monoclona-les Anti-CD20 (Rituximab) en 17 pacientes (38.6%)y quimioterapia en 6 pacientes (13.6%), emplean-do el esquema CHOP (ciclofosfamida, adriamici-na, vincristina, prednisona)

EVOLUCIONLa media de seguimiento fue de 4.2 ± 2.98

años (TxR 3.93 ± 2.37 – TxH 4.63 ± 3.57). Duran-te este período, 35 pacientes (79%) permanecie-ron vivos y 9 (21%) fallecieron (TxR n= 4 y TxH n=5), como lo muestra la Figura 1.

De los pacientes vivos en seguimiento, 32 per-manecen con enfermedad controlada y sin eviden-cia de recidiva, 4 presentaron recidiva del PTLD conotras localizaciones pero con idéntica histología,uno de estos pacientes presentó hasta 4 recidi-vas y otro de ellos, luego de una recidiva del PTLD,desarrolló una Leucemia Mieloide. De los pacien-tes fallecidos, uno presentó una recidiva de su en-fermedad en SNC y cavun a 24 meses del segui-miento, 7 fallecieron dentro de los primeros 4 me-ses del diagnóstico de la enfermedad sin habercompletado el tratamiento específico para la mis-ma y una niña sin haber recibido tratamiento es-pecífico (diagnóstico por necropsia).

El porcentaje total de recidivas del PTLD fue del11%, existiendo una diferencia significativa entreambos grupos (18% para los TxH (n=4) vs 4.3%para los TxR (n=1))

Las causas de muerte fueron: infección no con-trolada en 6 pacientes, enfermedad no controladaen 2 pacientes y sangrado digestivo en 1 paciente.

La Tabla 5 muestra el porcentaje estimado porKaplan-Meier de probabilidad de sobrevida delos pacientes a 6 meses, 1, 3 y 5 años, no exis-tiendo diferencia significativa en la probabilidadde sobrevida entre ambos grupos (Logrank-Testp= 0.69).

DISCUSIONPresentamos en esta revisión una serie de 883

receptores de Tx de un órgano sólido (riñón e hí-gado) de los cuales 44 desarrollaron un PTLD. Nues-tra incidencia de PTLD del 5.7% en TxH y del 4.02%en TxR, es similar a la publicada en otras series3,7,15.La mayor ocurrencia de la enfermedad en los últi-mos años, como lo observamos en nuestros re-ceptores renales, fue también reportada por Dhar-nidharka y col.7 en un análisis de 56 PTLD en 4595TxR realizados entre 1987-1996. Esta autora re-porta una incidencia del 1% entre los años 1987-1991 y del 1.6% desde el año 1992 en adelante.Además observó que el tiempo post Tx de apari-ción del PTLD disminuyó de una mediana de 12meses a 6 meses, considerando los mismos pe-

Variables Total n = 44 TxR n = 22 TxH n = 22(m ± DS) (m ± DS) (m ± DS)

Hiperplasia Plasmocítica 23 (52.3%) 11 (50.0%) 12 (54.5%)

Lesión Polimorfa 9 (20.5%) 5 (22.7%) 4 (18.2%)

Lesión Monomorfa 12 (27.2%) 6 (27.3%) 6 (27.3%)

TOTAL 44 (100%) 22 (100%) 22 (100%)

TABLA 4: DIAGNOSTICOS HISTOPATOLOGICOS.

Tiempo Grupo total Tx renal Tx hepáticosde seguimiento % IC* 95% % IC 95% % IC 95%

6 meses 81 68-90 86 67-95 77 57-89

1 año 81 68-90 86 67-95 77 57-89

3 años 79 64-88 80 59-92 77 57-89

5 años 79 64-88 80 59-92 77 57-89

*Intervalo de confianza

TABLA 5: ESTIMACION DE SOBREVIDA DE LOS PACIENTES.

Figura 1: Kaplan-Meier de sobrevida de los pacientes.




ríodos. Nuestros pacientes mostraron un tiempopost Tx de aparición del PTLD de 37 meses, ma-yor que en otras publicaciónes3,7,15; además fue ba-jo el número de casos diagnosticados en el primeraño post Tx. Quizás estas diferencias pueden ex-plicarse porque en nuestra serie fue elevado el nú-mero de pacientes con hiperplasia plasmocitica(52.3%) en relación a otros reportes, y ellas fuerondiagnosticadas a un tiempo alejado del Tx (54 ±39 meses), mientras que las otras variedades his-tológicas se diagnosticaron a un tiempo significa-tivamente menor, similar a lo referido en la biblio-grafía7,15 (17 ± 18 meses en lesiones polimorfas y19 ± 15 meses en las lesiones monomorfas).

Muchos estudios señalan la asociación entre lainfección primaria o reactivación del EVB y el de-sarrollo de PTLD8-9. La mayor frecuencia de lostumores en la población pediátrica trasplantada enrelación a la población adulta, puede explicarsepor el elevado porcentaje de receptores pediátri-cos seronegativos para el EVB al momento delTx, que adquieren la infección primaria luego delmismo4. El riego relativo de desarrollar un PTLDen el primer año post Tx es 20 veces mayor en re-ceptores seronegativos para EBV que en recep-tores seropositivos2. Por el carácter retrospectivode nuestra revisión, no pudimos analizar esta aso-ciación, pero encontramos en casi el 60% de lospacientes evidencia de la asociación del EBV conel tumor, por el hallazgo de una carga viral eleva-da medida por PCR cuantitativa o por la identifi-cación del genoma viral en el tejido tumoral a tra-vés de la técnica de hibridización in-situ (EBER).

Encontramos en nuestros pacientes una so-brevida a 5 años de seguimiento del 79%, cifrasuperior a la publicada por Trofer y col.16 en lapoblación adulta TxR que alcanza un 40% paraaquellos pacientes con diagnóstico de PTLD an-tes del primer año post Tx, y del 45% después delprimer año post Tx. El tiempo de aparición delPTLD parece influenciar el pronóstico posterior.Trofer y col.16 y Collins y col.3 mencionan una fuer-te correlación entre precocidad de aparición ypobre pronóstico de sobrevida. Similar observa-ción encontramos en nuestra revisión: aquellospacientes que fallecieron tuvieron un tiempo pro-medio hasta el diagnóstico de PTLD significati-vamente menor que los pacientes que continúanen seguimiento (20.9 vs 41.39 meses p= 0.03).Collins y col.3 no correlacionan la histología delPTLD con el pronóstico posterior. Nosotros ob-servamos que 8 de los pacientes fallecidos denuestra serie, tenían lesiones polimorfas o mo-noforfas y solo 1 presentaba hiperplasia plasmo-citica, considerada una lesión benigna tempra-na; este niño falleció por una complicación in-fecciosa. Esto indicaría que las lesiones más avan-zadas se correlacionan con un pobre pronóstico

posterior de los pacientes, situación también ob-servada por Trofer y col.16.

CONCLUSIONESEn nuestra serie la incidencia de PTLD es si-

milar a la de otros autores. La repuesta al trata-miento con disminución de la inmunosupresión,empleo de monoclonales, ha sido satisfactoria.

La utilización de nuevas y más potentes medi-caciones inmunosupresoras ha permitido disminuirla incidencia de rechazo celular agudo y mejorarlos resultados funcionales del trasplante en el me-diano y largo plazo, aunque condicionando infec-ciones e incremento en enfermedad linfoprolifera-tiva. Lograr un adecuado equilibrio permitirá me-jorar aún más los resultados.

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