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Capítulo 28.
ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONJUNTIVO
Dr. Miguel Angel Villarreal Alarcón
“Introducción a la Reumatología 3era. Edición”.
© 2003. Colegio Mexicano de Reumatología.
INTRODUCCIÓN
En 1972 la enfermedad mixta del tejido conjuntivo se describió como “un
síndrome de enfermedad reumática aparentemente distinto asociado con un
anticuerpo a un antígeno nuclear extraíble (ENA)”, tal como se lee en el título del
artículo publicado en American Journal of Medicine en Julio de ese año por el Dr.
Gordon C. Sharp. Enfermedades de la colágena, fue el término usado por el Dr.
Paul Klemperer en 1942 para describir una serie de enfermedades del tejido
conjuntivo y desde entonces se ha ido estableciendo la diferencia entre varias
enfermedades aparentemente similares, pero a pesar de estos avances, persiste
la controversia y la confusión acerca de la clasificación en muchas enfermedades
reumáticas. Por muchos años, los médicos han sabido que algunos pacientes
desarrollan signos de más de una enfermedad reumática, y así, no encajan en las
clasificaciones tradicionales. Los pacientes que manifiestan a través del tiempo,
una combinación de hallazgos similares a los de la esclerosis sistémica,
polimiositis, lupus eritematoso generalizado y artritis reumatoide fueron descritos
como enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTC).
EPIDEMIOLOGÍA
La enfermedad mixta del tejido conjuntivo tiene una prevalencia de 2.7 por
100,000 habitantes comparado con 20.9 para lupus eritematoso generalizado, 5.7
para escleroderma y 4.9 para dermatopolimiositis y la relación femenino masculino
fue de 16:1 de acuerdo a un estudio nacional en Japón. Los pacientes con EMTC
varían en edad de inicio mas frecuentemente de los 20 a los 40 años.
CUADRO CLÍNICO
Las manifestaciones típicas son fenómeno de Raynaud, poliartritis, edema
de manos que ocasiona dedos en salchicha, esclerodactilia, miositis, neumopatía,
e hipomotilidad esofágica. Otros datos menos frecuentes son linfadenopatía,
alopecia, eritema malar, pleuritis, enfermedad renal, cardíaca, leucopenia y
escleroderma difusa.
PARTICIPACIÓN DE PIEL Y MUCOSAS
FENÓMENO DE RAYNAUD
El fenómeno de Raynaud de dos o tres fases en los dedos y menos
frecuentemente en los ortejos, ocurre en aproximadamente 90% de los pacientes y
es uno de los síntomas iniciales, puede preceder a otras manifestaciones por
meses o años.
EDEMA DE MANOS
El edema de manos puede abarcar los dedos o la mano completa, ocasiona
la apariencia de dedos en salchicha y, al presionar la falange media de los dedos
por sus caras laterales se puede observar godete. Aparece en un 85% de los
pacientes.
ESCLERODACTILIA
La piel de los dedos puede ser gruesa, rígida, tensa con incapacidad para
formar un pliegue de piel en el dorso de la falange media a la exploración física,
este hallazgo aparece en un 85% de los pacientes, respetando el tronco, además
se puede ver calcinosis cutis.
OTROS DATOS CUTÁNEOS
Otras manifestaciones incluyen úlceras orales, perforación del tabique nasal
y sicca ocular y oral.
SISTEMA MUSCULOESQUELETICO
ARTRITIS
La mayoría de las veces hay poliartralgias, la artritis aparece en 75% de los
pacientes. La mayor parte de las veces es no deformante, pero puede sugerir
artritis reumatoide, sin embargo, estos hallazgos están limitados primariamente a
manos y muñecas. Ocasionalmente se pueden observar nódulos subcutáneos y
erosiones por radiografía. Cuando los pacientes con EMTC son positivos para el
HLA-DR4 también asociado a la artritis reumatoide, tienden a desarrollar artritis
erosiva y deformante.
MIOSITIS
En estos pacientes la miositis aparece durante el curso de la enfermedad y
raramente es el síntoma inicial, las enzimas musculares y la electromiografía
pueden ser anormales en forma temprana en el curso de la enfermedad cuando la
debilidad muscular es mínima. Además, puede observarse mialgia sin miositis
demostrable, atribuible a pérdida del acondicionamiento físico, vasculitis o
fibromialgia. La miositis se observa hasta en el 80% de los pacientes, en forma de
debilidad muscular proximal, con o sin dolor, elevación de los niveles séricos de
las enzimas musculares CPK, TGO, DHL y aldolasa, electromiografía típica de
miopatía inflamatoria y biopsia con atrofia perifascicular, predominio de fibras tipo
I, depósitos de inmunoglobulinas dentro de fibras musculares de apariencia normal
alrededor o en la membrana celular o dentro del perimisio, degeneración de fibras
musculares, perivasculitis e infiltración intersticial de linfocitos y células
plasmáticas.
APARATO DIGESTIVO
El 80% de los pacientes muestran disfunción por manometría y/o
cineesofagograma. Aunque el 70% son asintomáticos. Las alteraciones incluyen
disminución de las presiones en los esfínteres esofágicos superior e inferior con
amplitud peristáltica disminuída en los dos tercios distales. La intensidad de la
disfunción correlaciona con la duración de la enfermedad, pero no necesariamente
con la intensidad de los síntomas. Además pueden observarse vaciamiento
gástrico retardado, dilatación de intestino delgado, tránsito intestinal lento,
serositis, vasculitis mesentérica, perforación de colon, pancreatitis, sangrado de
tubo digestivo y síndrome de malabsorción. La participación hepática puede incluír
hepatomegalia hepatitis activa crónica, y síndrome de Budd-Chiari.
ENFERMEDAD PULMONAR
Puede ocurrir en forma de fibrosis intersticial o hipertensión pulmonar en el
80% de los pacientes, aunque hasta un 70% pueden ser asintomáticos, las
manifestaciones son disnea de ejercicio, hipertensión pulmonar asociada con
lesiones proliferativas, dolor pleurítico, pruebas de función pulmonar, capacidad de
difusión de monóxido de carbono o tele de tórax anormales, también se ha
reportado muerte por hemorragia pulmonar semejante a la que se ve en LEG.
PARTICIPACIÓN CARDIOVASCULAR
El hallazgo más común es la pericarditis con o sin derrame, otras
manifestaciones son hipertrofia septal asimétrica, dilatación ventricular izquierda,
miocarditis y las alteraciones electrocardiográficas pueden incluir hipertrofia
ventricular derecha, dilatación auricular derecha, arritmias y defectos de
conducción intraventricular.
La capilaroscopía del pliegue ungueal realizada con videocapilaroscopio o
con un oftalmoscopio a 40 dioptrías positivas colocado a menos de 1 cm de
distancia de la base de la uña, puede mostrar alteraciones de dilatación y
desaparición capilar semejantes a los que se ven en escleroderma.
RIÑONES
La prevalencia es de 28% y se divide en dos grupos: 1)la lesión
dependiente de depósitos de complejos inmunes con variedad de glomerulopatías
semejantes a las de la clasificación de la OMS para nefritis lúpica, aunque aquí la
participación mas frecuente es la membranosa, mientras que en el LEG es la
forma proliferativa difusa. Las alteraciones glomerulares han respondido bien a
esteroides e inmunosupresores y no ha ocurrido insuficiencia renal crónica y 2)la
lesión vascular, incluso se ha reportado muerte por “riñón de escleroderma” (crisis
renal). Así, las lesiones vasculares pueden ser mas graves que las nefritis por
complejos inmunes en la EMTC.
SISTEMA NERVIOSO
Las alteraciones neurológicas se han observado en el 10% de los pacientes
con EMTC. Así, se han observado neuropatía trigeminal, síndrome cerebral
orgánico, cefaleas vasculares, crisis convulsivas, psicosis, meningitis aséptica,
neuropatías periféricas, e infarto o hemorragia cerebral.
OTROS SIGNOS
Pueden encontrarse anemia moderada o leucopenia en el 20 a 30 % de los
pacientes con EMTC. La anemia hemolítica Coombs-positiva clínicamente
significativa o la trombocitopenia son raras en adultos, sin embargo en niños se ha
visto en 25% de los casos. Se han observado linfadenomegalia masiva,
esplenomegalia, síndrome de Sjögren y tiroiditis de Hashimoto.
LABORATORIO
Desde su descubrimiento se encontró que los pacientes tienen anticuerpos
contra Ribonucleoproteínas (RNP) que es uno de los antígenos extraíbles del
núcleo (ENA) de los cuales existen alrededor de 20 diferentes y se les llamó así
por extraerse de la fracción soluble en solución salina de núcleos de células de
timo de carnero.
Actualmente se sabe que las ribonucleoproteínas nucleolares pequeñas
snRNP o “snurps” son componentes importantes en el procesamiento del pre-RNA
mensajero. Consisten de por lo menos 11 polipéptidos (68k, A, A’, B, B’, B”, C, D,
E, F, y G) de un peso molecular que va de 11 a 70 Kd y 5 moléculas de snRNA
ricos en uridina (U1, U2, U4, U5, U6) y se ha encontrado que la especificidad del
anti-RNP va dirigido al polipéptido 68K, A y C del U1, mientras que el Anti-Sm que
es el otro anti-ENA descrito clásicamente precipita U1, U2, U4, U5 y U6.
Si se usa la técnica de anticuerpos antinucleares por inmunofluorescencia
se encuentra un patrón moteado para los ENA (RNP, Sm, etc.). Por
hemaglutinación los títulos de anti-RNP son muy altos y un hallazgo interesante es
que con la mejoría clínica por el tratamiento, los títulos de anti-U1-RNP se
incrementan considerablemente en la EMTC, los mecanismos de éstos fenómenos
no son obvios, algunas elucubraciones podrían ser: 1)que éste anticuerpo esté
asociado con una respuesta inmune exitosa contra un agente infeccioso no
identificado, 2)que éste autoanticuerpo está asociado con una respuesta inmune
favorable dentro de la red de inmunorregulación, p. Ej.: una respuesta anti-
autoidiotípica o 3)que los anticuerpos estuvieran enmascarados por antígenos en
complejos inmunes y que fueran desenmascarados cuando el estado clínico
mejora.
No todos los RNP positivos producen anticuerpos antinucleares positivos.
La técnica para determinar RNP puede ser más sensible que la técnica para
detectar AAN. Por ejemplo, uno puede detectar anti-RNP a dilución 1:1;000,000
mientras que el AAN es positivo a una dilución 1:40. Además el substrato usado
para la detección puede cambiar.
Otros hallazgos serológicos son: velocidad de sedimentación globular
acelerada, hipergammaglobulinemia policlonal, factor reumatoide positivo (50%),
complejos inmunes circulantes, con menos frecuencia anti-DNA de doble tira
(12%), células LE positivas, VDRL falso positivo e hipocomplementemia.
RADIOLOGÍA
Puede ser semejante en los hallazgos a la escleroderma: atrofia del tejido
blando de los pulpejos, calcificación capsular, resorción de la falange distal,
erosión de IFD de manos, datos semejantes a LEG como artropatía deformante no
erosiva y osteonecrosis, datos de AR como aumento de volumen de tejidos
blandos, osteoporosis yuxtaarticular, estrechamiento de espacios articulares y
erosiones, además calcificaciones de tejidos blandos.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
Cuatro años después de la descripción original de la EMTC, Alarcón-
Segovia (J Rheumatol 1976; 3:191-5) diseñó criterios clinicopatológicos para la
clasificación de la enfermedad. En 1986, en ocasión del Simposio internacional de
Enfermedad Mixta del Tejido Conjuntivo y Anticuerpos Antinucleares en Tokio,
Japón, se presentaron 3 grupos de criterios: los de Alarcón-Segovia y Villarreal,
los de Kasukawa et al., y los de Sharp. Mas adelante se estudiaron la sensibilidad
de estos tres grupos de criterios y se encontró que los primeros citados ofrecían
simplicidad y mayores sensibilidad y especificidad.
Criterios para la clasificación y diagnóstico de la enfermedad mixta del
tejido conjuntivo de Alarcón-Segovia y Villarreal:
1)Criterio serológico:
Anti-RNP positivo a un título de hemaglutinación de 1:1,600 o mayor.
2)Criterios clínicos:
Edema de manos
Sinovitis
Miositis
Fenómeno de Raynaud
Acroesclerosis
Se requieren de 3 o más criterios clínicos mas el serológico para hacer el
diagnóstico. (3 criterios sin el serológico: especificidad =94.8%, 4 criterios sin el
serológico=96.4 a 99.4%, 5 criterios =100%) 3 o 4 criterios mas el
serológico=especificidad 100%). Sensibilidad de igual o mas de 3 criterios clínicos
100%.
TRATAMIENTO
Es con esteroides, aunque puede incluir AINE, cloroquina, D-Penicilamina o
Metotrexato, dependiendo de las manifestaciones encontradas, persistiendo a
largo plazo las manifestaciones esclerodermatosas, esofágicas y pulmonares. Al
existir ataque a un órgano mayor como riñón, músculo o SNC están indicados
esteroides a dosis altas (1 mg/Kg/día), en estos pacientes se ha observado una
mejoría mas rápida de la fuerza muscular con dosis menores de esteroides.
PRONÓSTICO
La descripción inicial de enfermedad mixta del tejido conjuntivo sugería un
pronóstico favorable. Sin embargo, trabajos subsecuentes demostraron que no es
tan benigno como se pensaba en la década de los setentas. La mortalidad
acumulada en varios estudios de largo plazo es de 13% con una duración media
de la enfermedad de 10 años y las causas más frecuentes son enfermedad
pulmonar, hipertensión pulmonar, infección, hemorragia cerebral por
trombocitopenia e insuficiencia cardíaca. Incluso se ha reportado hemorragia
pulmonar.
SIGNOS DISTINTIVOS DE LA EMTC
El status de la EMTC como un síndrome reumático aparentemente
diferente permanece en controversia, principalmente porque ningún signo clínico o
de laboratorio es patognomónico.
Existe fuerte evidencia de que la EMTC es una entidad más homogénea de
lo que generalmente se reconoce:
Estos son los datos que lo apoyan:
1) Patrón serológico de anticuerpos anti-U1 RNP que reaccionan con el
péptido 68K
2) Anormalidades de los circuitos de células T de inmunorregulación
diferentes e los encontrados en otras enfermedades reumáticas
3) Depuración normal de complejos inmunes por el sistema
reticuloendotelial en la mayoría de los pacientes
4) Hipertensión pulmonar y vasculopatía proliferativa asociada con una
ausencia virtual de fibrosis
5) Infiltración plasmocítica y linfocítica difusa en muchos tejidos
Hasta donde sabemos la EMTC es una entidad diferente y para reconocerlo
tenemos que aprender que así como no todo lo que brilla es oro, no todas las
artritis son reumatoides, no todos los heliotropos son dermatomiositis y no todas
las alas de mariposa son lupus.
LECTURAS RECOMENDADAS.
Alarcón-Segovia D. Mixed connective tissue disease –a decade of growing pains.
J Rheumatol. 8:535-540, 1981.
Alarcón-Segovia D y Villarreal M: Classification and diagnostic criteria for Mixed
connective tissue disease. En Kasukawa R: Mixed connective tissue disease and
antinuclear antibodies. Excerpta Medica, Amsterdam 1987.
Sharp GC: Review on clinical features of MCTD. En Kasukawa R: Mixed
connective tissue disease and antinuclear antibodies. Excerpta Medica,
Amsterdam 1987.
Farhey Y and Hess EV: Mixed connective tissue disease. Arthritis Care and Res.
10:333-342, 1997.
Nakae K et al: A nationwide epidemiological survey on diffuse collafen diseases:
Estimation of prevalence rate in Japan. En Kasukawa R: Mixed connective tissue
disease and antinuclear antibodies. Excerpta Medica, Amsterdam 1987.
Sharp GC: MCTD: a concept which stood the test of time. Lupus 11:333-339, 2002
Sharp GC and Hoffman RW, N: Overlap syndromes: Mixed Connective Tissue
Disease and Sjögren Syndrome, en Lahita RG: Systemic Lupus Erythematosus, 3rd
Edition, Churchill Livingstone, 1999
Sharp GC: Mixed Connective Tissue Disease, in McCarthy DJ: Arthritis and Allied
Conditions. 12th Edition. Lea & Febiger 1993.
