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Introducción
Formulación magistral pediátrica problema nivel mundial
Tuberculosis terapias combinadas, prolongadas y adecuado cumplimiento.
Red Española de Estudio de la TBC pediátrica (pTBred):
• Encuesta administración de fármacos antiTBC en niños
• Falta de consenso nacional (comprimidos triturados vs FM líquidas)
• Escasez de presentaciones pediátricas específicas
• Desarrollo de fórmulas magistrales adaptadas (problemas deglución):
• Isoniazida
• Pirazinamida
• Etambutol
Usos clínicos en pediatría Tr
atam
ien
to
• Primera elección en TBC activa pulmonar o extrapulmonar, primoinfección sintomática.
Qu
imio
pro
fila
xis:
• Primoinfección asintomática
• Riesgo de reactivación deuna TBC (niños, personas originarias países con TBC endémica,inmunosuprimidos),
• Contacto con un tuberculoso bacilífero
• Infección latente con fuerte reacción a tuberculina. D
osi
s y
po
solo
gía:
• TRATAMIENTO:
• 10-20 mg/kg/día en dosis única diaria, (máximo de 300 mg/día)
• 20-40 mg/Kg intermitente 2-3 veces a la semana (máximo de 900 mg/dosis)
• QUIMIOPROFILAXIS:
• 5-10 mg/kg/día, en dosis única diaria, (máximo de 300 mg/día) durante 6 meses mínimo, en monoterapia.
• Niños >12 años (igual que adultos) 300 mg/día (según BNF for Children 2006)
http://pediamecum.es/wp-content/farmacos/Isoniacida.pdf
Fácilmente soluble en agua
Incompatible con azúcares (sacarosa)
pH 6-7 (máxima estabilidad)
Medicamento extranjero (10 mg/mL)
Concentración más habitual 10 mg/mL
Niños > 5 Kg altos volúmenes
Altas dosis sorbitol intolerancia y laxante osmótico
Isoniazida
Piñeiro Pérez R, Santiago García B, Rodríguez Marrodán B, Baquero-Artigao F, Fernández-Llamazares CM, Goretti López-Ramos M, Vinent Genestar J, Gómez-Pastrana Durán D, Mellado Peña MJ; Grupo de Trabajo del Proyecto Magistral de pTBred. Recommendations for the preparation and administration of antituberculosis drugs in children. Second phase of the Magistral Project of the Spanish Network for the Study of Paediatric Tuberculosis (pTBred). An Pediatr (Barc). 2016 Dec;85(6):323.e1-323.e11.
Fórmula isoniazida 50 mg/mL
Reducir volumen y
cantidad de sorbitol.
Facilitar adherencia y
reducir eventos adversos
excipientes.
A partir de materia prima (comprimidos
lactosa interaccionan)
Fórmula de fácil elaboración
Piñeiro Pérez R, Santiago García B, Rodríguez Marrodán B, Baquero-Artigao F, Fernández-Llamazares CM, Goretti López-Ramos M, Vinent Genestar J, Gómez-Pastrana Durán D, Mellado Peña MJ; Grupo de Trabajo del Proyecto Magistral de pTBred. Recommendations for the preparation and administration of antituberculosis drugs in children. Second phase of the Magistral Project of the Spanish Network for the Study of Paediatric Tuberculosis (pTBred). An Pediatr (Barc). 2016 Dec;85(6):323.e1-323.e11.
Metodología: elaboración
Fórmula 1 (CON conservante)
• Isoniazida.........................................5 g
• Agua conservante*……….............50 mL
• Sorbitol 70% csp.........................100 mL
Fórmula 2 (SIN conservante)
• Isoniazida.........................................5 g
• Agua purifcada……………….............50 mL
• Sorbitol 70% csp.........................100 mL
*Agua conservante: o Nipagin base…………………………………0.08 g o Nipasol base…………………………………0.02 g o Agua purifcada csp……………………….100 mL
Objetivo
Estudio de la estabilidad fisicoquímica de isoniazida 50 mg/mL solución
En diferentes condiciones de conservación durante un período de tiempo de 90 días siguiendo las recomendaciones de las guías ICH.
Las condiciones a estudiar serán tres:
•Refrigeración (2-8ºC)
•Temperatura ambiente (25±2ºC)
•40 ºC (±2ºC)
Estudio microbiológico en la condición más favorable según USP 61 y 62
•Envases cerrados
•Envases abiertos
Metodología: condiciones almacenamiento
Elaboración en frascos de vidrio topacio estériles:
F1: Fórmula CON conservantes
LOTE A: 3 FRASCOS A 40ºC
LOTE B: 3 FRASCOS A 25ºC
LOTE C: 3 FRASCOS A 5ºC
F2:Fórmula SIN conservantes
LOTE A: 3 FRASCOS A 40ºC
LOTE B: 3 FRASCOS A 25ºC
LOTE C: 3 FRASCOS A 5ºC
Límite de estabilidad 90-110% de contenido en ISONIAZIDA
Metodología: HPLC y validación
HPLC: cuantificación de ISONIAZIDA en los días de estudio:
• Método cromatográfico:
• Columna C18 3.0x150 mm, 3,5 µm
• Fase móvil: 4.4 g de docusato de sodio en 600 mL de metanol/400 ml de agua (ajustado con ácido sulfúrico a pH 2.5).
• Flujo 0.8 mL/min
• Inyección 2.5 microlitros.
• Longitud de onda= 254 nm
• Temperatura columna 40ºC.
• Tiempo de análisis: 12 minutos/muestra.
• Validación del método:
• Recta de calibrado: 0,2—0,7 mg/mL
• Exactitud: 0.2,0.5 y 0.7 mg/mL
• Precisión intra e interdía: 0.2,0.5 y 0.7 mg/mL
• Límite de cuantificación y de detección
The United States pharmacopeia, 35nd rev., and The national formulary, 30th ed. Rockville (MD):United States Pharmacopeial Convention; 2012:3574-75.
Metodología: control pH y visual
Control del pH en los días análisis:
• pHmetro CRISON GLP21+
• 3 puntos de calibración (pH 4.01, 7.00 y 9.21)
Control visual:
• Sobre fondo claro
• Sobre fondo oscuro
Control Osmolalidad
• Osmómetro OsmoSTATION® OM-6050 ARKRAY
• Análisis día 0 y 90.
Metodología: estudio microbiológico
Prueba de promoción del crecimiento y aptitud del método de recuento
•Se comprobó la capacidad de crecimiento de cepas patrón en cada formulación del estudio
•S. aureus ATCC 6538, P. aeruginosa ATCC 9027, B. subtilis ATCC 6633, C. albicans ATCC 10231, A. brasiliensis ATCC 16404, E. coli ATCC 8739, S. enterica ATCC 14028 y C. sporogenes ATCC 11437.
Prueba de recuento microbiano en placa
•Recuento total de microorganismos aerobios (RTMA) y el recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras (RTCHL) que podían desarrollarse en condiciones aerobias,
•Límite: RTMA de 102 y RTCHL 101 y debe haber ausencia de E. coli.
Prueba de microorganismos específicos
•Demostrar la ausencia o presencia limitada de microrganismos específicos:
•Detección de bacterias gram negativas tolerantes a bilis
•E. coli, Salmonella, P. aeruginosa, S.aureus, Clostridios, C. albicans.
•Si hubiera crecimiento identificación final por MALDI-TOF
<USP-61> The United States pharmacopeia, 34nd rev., and The national formulary, 29th ed. Rockville (MD) United States Pharmacopeial Convention; 2011:57-61. <USP-62>The United States pharmacopeia, 34nd rev., and The national formulary, 29th ed. Rockville (MD):United States Pharmacopeial Convention; 2011:61-7.
Metodología: Estabilidad microbiológica
Ensayo sobre envases cerrados:Se aplicaron los métodos antes mencionados sobre las
formulaciones (con conservante y sin conservante) en la condición más estable
desde el punto de vista FQ durante los días 0, 7, 14, 28, 42, 60 y 90.
Ensayo sobre envases abiertos:Para emular unas condiciones de uso real y evaluar la
posible contaminación microbiana, los envases se abrieron y cerraron 1 vez al día durante los 42 días que duró este ensayo. El muestreo se realizó a los 0, 7, 14 y 28 y
42 días.
Resultados: contenido en ISONIAZIDA (I)
50
60
70
80
90
100
110
DÍA 0 DIA 6 DÍA 10 DÍA 14 DÍA 21 DÍA 28 DÍA 50 DÍA 70
% R
ECU
PER
AC
IÓN
CONTENIDO ISONIAZIDA F. CON CONSERVANTES
F1 40ºC F1 25ºC F1 5ºC
Resultados: contenido en ISONIAZIDA(II)
50
60
70
80
90
100
110
DÍA 0 DIA 6 DÍA 10 DÍA 14 DÍA 21 DÍA 28 DÍA 50 DÍA 70
% R
ECU
PER
AC
IÓN
CONTENIDO ISONIAZIDA F. SIN CONSERVANTES
F2 40ºC F2 25ºC F2 5ºC
min2 4 6 8
mAU
0
20
40
60
80
100
120
140
7.819
Día 0: Formulaciones CON y SIN conservante
min2 4 6 8
mAU
0
20
40
60
80
100
120
140
7.970
min2 4 6 8
mAU
0
20
40
60
80
100
120
140
7.907
min2 4 6 8
mAU
0
20
40
60
80
100
120
140
7.848
min2 4 6 8
mAU
0
20
40
60
80
100
120
140
7.892
Día 70 F. CON CONSERVANTES
40ºC
25ºC
5ºC
min2 4 6 8
mAU
0
20
40
60
80
100
120
140
8.111
min2 4 6 8
mAU
0
20
40
60
80
100
120
140
8.045
min2 4 6 8
mAU
0
20
40
60
80
100
120
140
7.993
Día 70 F. SIN CONSERVANTES
40ºC
25ºC
5ºC
Control del pH:F. CON CONSERVANTE
4
4,5
5
5,5
6
6,5
7
7,5
8
DÍA 0 DIA 6 DÍA 10 DÍA 14 DÍA 21 DÍA 28 DÍA 50 DÍA 70
EVOLUCIÓN DEL PH ISONIAZIDA FÓRMULAS CON CONSERVANTES
F1 40ºC F1 25ºC F1 5ºC
Control del pH: F. SIN CONSERVANTE
4
4,5
5
5,5
6
6,5
7
7,5
8
DÍA 0 DIA 6 DÍA 10 DÍA 14 DÍA 21 DÍA 28 DÍA 50 DÍA 70
EVOLUCIÓN DEL PH ISONIAZIDA FÓRMULAS SIN CONSERVANTES
F2 40ºC F2 25ºC F2 5ºC
Control de la osmolalidad ISONIAZIDA
Osmolalidad
(mOms/Kg-H2O) Día 0 Día 90
F1 40ºC
2890±66.21
?
F1 25ºC ?
F1 5ºC ?
F2 40ºC
2850±55.94
?
F2 25 ºC ?
F2 5ºC ?
Control Visual
FÓRMULA DIA 0 DIA 6 DIA 10 DIA 14 DIA 21 DIA 28 DÍA 50 DÍA 70
F1 40ºC √ √ √ CC CC CC CC CC
F1 25ºC √ √ √ √ CC CC
CC√
CC
F1 5ºC √ √ √ √ √ √ √ √
F2 40ºC √ √ √ CC CC CC CC CC
F2 25ºC √ √ √ √ CC CC CC CC
F2 5º C √ √ √ √ √ √ √ √
CC: cambio de color.
Estabildiad microbiológica: cerrados
CERRADOS Día 0 Día 7 Día 14 Día 21 Día 28
F1 5ºC
F1 5ºC
F1 5ºC
F2 5ºC
F2 5ºC
F2 5ºC
Estabilidad microbiológica: abiertos
ABIERTOS Día 0 Día 7 DÍA 14 DÍA 21 DÍA 28
F1 5ºC
F1 5ºC
F1 5ºC
F2 5ºC
F2 5ºC
F2 5ºC
Hidrazina
Utilizado en síntesis de productos
farmacéuticos.
Producto de degradación
Mutagénico,Genotóxico y
Carcinogénico.
Produce aductos de
ADN y alteraciones
en las cromátidas.
Potencial carcinogénico en roedores:
hígado y pulmones.
Otros fármacos que se degradan a
hidrazina: hidralazina, cisplatino,
oxaliplatino,…
M7(R1) Addendum to ICH M7: Assessment and Control of DNA Reactive(Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential CarcinogenicRisk, International Consortium of Harmonisation (ICH), (June 2015).
Metodología: HPLC y validación
HPLC: cuantificación de HIDRAZINA en los días de estudio:
• Método cromatográfico:
• Columna C18 4.6x250 mm, 5 µm
• Fase móvil: 50% ACN:50% AGUA.
• Tª columna: 30ºC
• Vol inyección=50 mcl
• Flujo=1,5 mL/min
• λ=310 nm (derivatización precolumna con benzaldehido)
• Tiempo de análisis: 8 minutos/muestra.
• Validación del método:
• Recta de calibrado: 50—300 ng/mL
• Exactitud:50, 200 y 300 ng/mL
• Precisión intra e interdía: 50, 200 y 300 ng/mL
• Límite de cuantificación y de detección
The United States pharmacopeia, 35nd rev., and The national formulary, 30th ed. Rockville (MD):United States Pharmacopeial Convention; 2012:3418-20.
Resultados: contenido en HIDRAZINA
0
5
10
15
20
25
DÍA 0 DIA 6 DÍA 10 DÍA 14 DÍA 21 DÍA 28 DÍA 50 DÍA 70
CO
NC
ENTR
AC
IÓN
(µC
G/M
L)
FORMACIÓN DE HIDRAZINA
F1 40ºC F1 25ºC F1 5ºC F2 40ºC F2 25ºC F2 5ºC
Día 0: Formulaciones CON y SIN conservante
min1 2 3 4 5 6 7
mAU
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
min1 2 3 4 5 6 7
mAU
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
min1 2 3 4 5 6 7
mAU
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
6.510
min1 2 3 4 5 6 7
mAU
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
6.511
min1 2 3 4 5 6 7
mAU
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
6.494
Día 70 F. CON CONSERVANTES
40ºC
25ºC
5ºC
min1 2 3 4 5 6 7
mAU
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
6.522
min1 2 3 4 5 6 7
mAU
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
6.505
min1 2 3 4 5 6 7
mAU
0
500
1000
1500
2000
2500
3000 6.508
Día 70 F. SIN CONSERVANTES
40ºC
25ºC
5ºC
Dosis ingeridas de hidrazina
Condición Día 28 Día 70
40ºC 53 µg/día 133 µg/día
25ºC 6.5 µg/día 15.54 µg/día
5ºC 1.1 µg/día 2.56 µg/día
*suponiendo dosis de 300 mg isoniazida/día
U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center forBiologics Evaluation and Research (CBER), M7 Assessment and Control of DNAReactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit PotentialCarcinogenic Risk, International Consortium of Harmonisation (ICH), (May2015)
Conclusiones
Se ha demostrado la estabilidad FQ
en las formulaciones de
INH durante al menos 70 días en
todas las condiciones de
almacenamiento estudiadas y la
microbiológica en al menos 28 días.
La formación de hidrazina es
termodependiente, lo cual hace necesaria la
refrigeración de las fórmulas de INH
La cuantificación de productos de
degradación con capacidad
carcinogénica está tomando cada vez más relevancia por
autoridades reguladoras.
Esta práctica resulta en preparados más
seguros a largo plazo.
