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FACULTAD DE FARMACIA Y ALIMENTOS Universidad de La Habana
Centro Nacional de Reumatología Hospital Cínico Quirúrgico Docente “10 de Octubre”
TESIS PARA OPTAR POR EL TÍTULO DE
MASTER EN CIENCIAS DEL LABORATORIO CLÍNICO
AUTORA: MSc. Iliet María Aportela Rodríguez
Licenciada en Tecnología de la Salud.
Máster en Enfermedades Infecciosas
Profesor Asistente
TUTOR ACADÉMICO: DrC. Gil Alberto Reyes Llerena Profesor Titular de Medicina Interna y Reumatología
Investigador Titular
Centro de Investigaciones Médico Quirúrgicas
TUTORES CIENTÍFICOS: MSc. Claudino Molinero Rodríguez Especialista II Grado en Reumatología. Profesor Instructor MSc. Dinorah M. Prada Hernández Especialista II Grado en Reumatología. Profesor Instructor
Ciudad Habana
Marzo, 2010
A MI HIJO, QUE ES MI RAZÓN DE SER;
A MIS PADRES Y HERMANA
QUE ME HAN DADO TODO SU APOYO DESINTERESADO.
Agradecimientos
Agradecimientos II
Detrás de cada investigación, de cada descubrimiento, está el esfuerzo de
muchas personas que con su amor e intelecto ayudan y aportan a su final, y que
desgraciadamente no quedan en los créditos.
Un estudio nunca es de un solo hombre; se compone de aristas tan disímiles que
conducen a que el resultado final “sea de todos y para el bien de todos”; porque
de lo contrario no vale la pena el sacrificio realizado.
La investigación que a continuación se presenta también tiene de esos
importantes aportes anónimos y de otros que no lo son tanto. A todos ellos, no
queda más que darles mil gracias. No obstante, vale la pena mencionar un grupo
de personas que por el papel que han jugado en la consecución de esta meta,
merecen agradecimiento especial:
Al DrC. Gil Alberto Reyes Llerena por su tutoría.
Al MSc. Claudino Molinero Rodríguez y a la MSc. Dinorah Marísabel Prada
Hernández, por estar dispuestos a apoyarme en cada momento que lo necesité
en el transcurso de esta investigación.
Al MSc. Diego A. Artiles Granda por su ayuda en los aspectos metodológicos.
A mi hermana, la MSc. Ivett M. Aportela Rodríguez por su dedicación como
profesional de la información en la elaboración, organización, revisión e impresión
de esta tesis.
A la Dra. Aniley Martínez González por cada segundo de ayuda desinteresada.
A mis compañeros de trabajo que tuvieron que dedicar parte de su tiempo en la
realización de los ensayos y a los pacientes objeto de estudio, porque sin ellos no
hubiera sido posible esta investigación.
Resumen
Resumen IV
Las miopatías inflamatorias, que afectan primariamente al músculo esquelético
son afecciones poco frecuentes, por tanto, de difícil diagnóstico y monitoreo
evolutivo. Entre estas miopatías se incluyen la polimiositis y la dermatomiositis. La
agilidad del diagnóstico influye en la evolución satisfactoria de los pacientes. Con
tal objetivo, se realizó un estudio analítico, prospectivo, comparativo, observacional de corte longitudinal en el que se incluyeron los pacientes, del
Servicio de Reumatología del Hospital Docente Clínico Quirúrgico “10 de
Octubre”, con sospecha clínica de polimiositis y dermatomiositis. Este se efectuó
de octubre del 2006 a marzo del 2009. En todos los casos se realizó la valoración
evolutiva de las enzimas séricas: asparto amino transferasa (AST) alanino amino
transferasa (ALT), lactato deshidrogenasa (LDH) y la creatin-fosfoquinasa (CPK),
con la finalidad de confirmar el diagnóstico de sospecha y emplearlas como
indicador clínico durante la evolución de los pacientes. Las determinaciones se
ejecutaron mediante espectrofotometría automatizada: una vez por semana en el
primer mes; mensualmente en los seis meses siguiente y trimestral durante un
año. En los resultados se demostró que los cambios en los valores de
concentración de las enzimas contribuyeron a confirmar el diagnóstico de estas
enfermedades, a la vez, se comprobó que resultaron una valiosa herramienta en
el monitoreo de la evolución de los pacientes y, por tanto, en la valoración de la
efectividad del tratamiento médico instaurado.
Tabla de Contenidos
TABLA DE CONTENIDOS VI
Introducción ............................................................................................................ 1
Capítulo 1: Fundamentos Teóricos ........................................................................ 7
Reseña histórica ................................................................................................. 9
Las enzimas: principales características ........................................................... 12
Lactato deshidrogenasa ................................................................................ 15
Creatin-fosfoquinasa ..................................................................................... 16
Transaminasas .............................................................................................. 17
Aspartato Amino Transferasa .................................................................... 17
Alanina Amino Transferasa ....................................................................... 18
Miopatías Inflamatorias Idiopáticas ................................................................... 19
Polimiositis .................................................................................................... 26
Dermatomiositis ............................................................................................ 27
Diagnóstico y exploraciones complementarias ................................................. 29
Tratamiento ....................................................................................................... 30
Capítulo 2: Diseño Experimental .......................................................................... 32
Operacionalización de las variables ................................................................. 35
Procesamiento y análisis de la información ...................................................... 37
Capítulo 3: Resultados y Discusión ...................................................................... 38
Conclusiones ........................................................................................................ 49
Recomendaciones ................................................................................................ 51
Referencias Bibliográficas .................................................................................... 53
Anexos ................................................................................................................. 62
Anexo 1: Manifestaciones cutáneas
Anexo 2: Consentimiento Informado
Anexo 3: Principio de las Técnicas Empleadas
Anexo 4: Resultados de la investigación
Anexo 5: Análisis de varianza
Anexo 6: Análisis de correlación y regresión lineal simple
Introducción
0BINTRODUCCIÓN 2
La vida se mantiene gracias al intercambio permanente de sustancias, energía e
información con el medio natural. Al asimilar dichos elementos de su ambiente,
las células -sin tener en cuenta su origen biológico- deben llevar a cabo las
complejas reacciones físico-químicas esenciales para su mantenimiento. Todo
ello debe desarrollarse en una estricta secuencia que garantice un total control, a
altas velocidades y con gran eficiencia, para poder adaptarse a los cambios del
medio. De ahí que pueda decirse que “las funciones que realizan los seres vivos
tienen su fundamento en un número extraordinario de reacciones químicas que se
agrupan de manera funcional y dan lugar a los procesos biológicos encargados de
mantener, desarrollar y perpetuar a cada individuo”. 1
Los cambios químicos producidos en las moléculas como fuentes de energía
celular deben llevarse a cabo en un entorno apacible, donde existan determinadas
condiciones entre las que se encuentran temperatura, presión y pH. Además las
instrucciones completas para cada detalle del proceso viviente, deben ser
trasmitidas con perfecta precisión a los descendientes de la célula por muchas
generaciones. 2 El papel fundamental en estas trasformaciones lo desempeñan
los sistemas biocatalíticos integrados por la enzima y el cofactor.
Las enzimas contienen funciones definidas, entre las que se encuentran las
involucradas en la coagulación y las que se producen en sitios especiales. Sus
valores normales o elevados representan el resultado de muchos factores,
algunos tienden a incrementar el nivel de una en particular y otros conducen a su
desaparición.
Si las células de un tejido afectado contienen gran cantidad de enzimas o si es
grande la masa de este tejido, el nivel de enzimas en el plasma aumenta
considerablemente. Los efectos de inhibición o activación, así como su proceso
de excreción por el riñón u otros órganos contribuyen a compensarlas en un
intervalo de tiempo. Dicho periodo de duración puede ser diferente para cada una,
un hecho que resulta de utilidad para el diagnóstico médico.
El método ideal de investigación de algunas enfermedades del organismo está
asociado a la determinación del curso actual de los procesos metabólicos dentro
de las células vivientes. En la práctica esto se puede realizar por la detección y
medición en el plasma de los productos de la actividad celular o de sustancias
relacionadas con las células lesionadas; función que tienen las enzimas dentro de
las miopatías inflamatorias.
Las miopatías inflamatorias constituyen un grupo de enfermedades poco
frecuentes, que afectan primariamente al músculo esquelético. A pesar de haber
sido estudiadas exhaustivamente, algunas son de causa desconocida y no reúnen
criterios de las categorías tradicionalmente establecidas por lo que se consideran
Miopatías Inflamatorias Idiopáticas (MII). Se caracterizan por cursar con debilidad
muscular proximal y por presentar fenómenos inflamatorios de la musculatura
estriada. En general comparten características clínicas y paraclínicas. 3, 4
Inicialmente las MII se consideraron como procesos patogénicamente similares; el
descubrimiento de múltiples divergencias tanto clínicas, de laboratorio,
histológicas, inmunopatológicas como terapéuticas las han diferenciado. Dentro
de estas se incluyen los casos de polimiositis (PM) y dermatomiositis (DM); así
como las miositis asociadas a neoplasias malignas y a enfermedades del tejido
conjuntivo; la dermatomiositis infantil, la miositis de cuerpos de inclusión y otros
padecimientos relacionados, pero menos frecuentes. 3-5
La PM y la DM son incluidas dentro del grupo de enfermedades del tejido
conectivo, que afectan músculo, piel y articulaciones. En estas afecciones, las
enzimas musculares séricas aumentan como resultado de la necrosis del
músculo, sobre todo la creatin-fosfoquinasa (CPK), que es un indicador específico
del daño muscular porque está limitada al músculo y tejido neural. También están
relacionadas otras enzimas como la aldolasa, las transaminasas (ALT, AST) y la
lactato deshidrogenasa (LDH), siendo estas otros indicadores de dichas
patologías. 3, 6-8
0BINTRODUCCIÓN 3
Las determinaciones enzimáticas que se realizan son fundamentales para
monitorear el tratamiento; aunque en ocasiones toman valores negativos en las
enfermedades crónicas con atrofia, a pesar de que las mismas se encuentren en
actividad. La elevación de las enzimas musculares ayudan a confirmar la
presencia de un proceso miopático inflamatorio, pero no son específicas para el
diagnóstico. 7, 8
La incidencia de estas enfermedades es escasa y no siempre es posible realizar
investigaciones de laboratorio que confirmen el diagnóstico, lo que genera un
importante grupo importante de casos estudiados de forma incompleta. De ahí
que la presente investigación se haya propuesto dar respuesta a la pregunta:
¿Permiten las determinaciones en el Laboratorio Clínico de las enzimas
como creatin-fosfoquinasa, lactato deshidrogenasa y transaminasas
establecer con mayor rigor y precocidad el posible diagnóstico clínico de
Poli – Dermatomiositis?
En correspondencia con este propósito, se definió como objetivo general: Evaluar
el valor semiológico de las enzimas séricas de origen muscular en los pacientes con diagnóstico clínico de Poli – Dermatomiositis. Para darle
cumplimiento al mismo se trazaron, además, un conjunto de objetivos específicos
que pautaron la línea a seguir:
Evaluar los cambios en los niveles de las enzimas celulares de origen
muscular: Creatin-fosfoquinasa, Lactato deshidrogenasa, Aspartato Amino
Transferasa y Alamino Amino Transferasa, antes y después del tratamiento
a pacientes con Poli – Dermatomiositis
Relacionar las variaciones de los niveles de concentración en suero de las
enzimas seleccionadas versus la evolución clínica de los enfermos.
Valorar la relación entre la mejoría clínica de los enfermos y el tiempo
transcurrido para el retorno de los niveles séricos de las enzimas a los
valores de referencia empleados en el estudio.
0BINTRODUCCIÓN 4
Aspectos éticos
Como vía para dar cumplimiento a los objetivos trazados, se aplicó un
cuestionario validado por Bioestadística a pacientes con el posible diagnóstico de
Poli – Dermatomiositis. El mismo, de conjunto con los exámenes complementarios
evaluados por especialistas en laboratorio y reumatólogos, contribuyó al
diagnóstico temprano de esta enfermedad.
En correspondencia con los principios éticos establecidos, a los pacientes se les
explicó las características del estudio y se les entregó el Modelo del
Consentimiento Informado. (Anexo 1) Dicho documento reflejaba su compromiso
con la investigación y les informaba de la posibilidad de retirarse del mismo, al
momento en que así lo decidieran.
Beneficios
Beneficios socioeconómicos
Esta investigación permitió la realización de un estudio detallado a aquellos
pacientes cuya sintomatología fuera subyacente de un MII, para un diagnóstico
precoz de la enfermedad que ayudara a su oportuno tratamiento. De esta forma,
se contribuyó a prevenir futuras complicaciones y secuelas invalidantes, lo que
posibilita que los pacientes presenten una mejor calidad de vida y que puedan
mantenerse activos como elementos importantes de la sociedad.
Beneficios científicos
La investigación ofrece un estudio específico para apoyar el diagnóstico y evaluar
el comportamiento de la enfermedad; así como la relación exacta entre el
tratamiento recomendado y la evolución de acuerdo al laboratorio; con el fin de
determinar la respuesta al tratamiento utilizado.
Al Laboratorio del Hospital Clínico Quirúrgico “10 de Octubre”, acuden los
pacientes del “Centro Nacional de Reumatología” y no está normalizado el
seguimiento a los enfermos con relación al comportamiento de las
determinaciones enzimáticas frente a las afecciones mencionadas. Los resultados
0BINTRODUCCIÓN 5
0BINTRODUCCIÓN 6
obtenidos en la presente investigación sentaron las bases que permitirán, en un
futuro, estandarizar dicho seguimiento por el laboratorio; en correspondencia con
lo establecido internacionalmente.
Capítulo 1: Fundamentos Teóricos
CAPÍTULO 1: FUNDAMENTOS TEÓRICOS 8
Las Miopatías Inflamatorias Idiopáticas (MII) son poco comunes e integran el
grupo de las enfermedades autoinmunes con una incidencia ascendente en
pacientes atendidos en los servicios de reumatología de estos tiempos; lo cual ha
motivado el desarrollo de innumerables investigaciones de las ciencias médicas
desde hace algunas décadas. Sus causas y las secuelas que provocan se
conocen solo parcialmente, lo que ha conllevado a que el diagnóstico de muchas
de estas enfermedades autoinmunes no pueda fundamentarse en un único criterio
causal, sino que requiera de múltiples estudios relacionados con la expresión de
la enfermedad en sus diversas afectaciones.
Una parte importante del diagnóstico clínico en el campo de la Reumatología son
los exámenes de laboratorio; no obstante, los más utilizados resultan poco
confiables en ocasiones -en comparación con los de otras áreas de la Medicina-
para aclarar dudas sobre una determinada enfermedad. Ejemplo: el factor
reumatoide y los anticuerpos antinucleares tienen un bajo valor predictivo, por lo
que se recomienda recurrir a exámenes básicos, -hemograma, pruebas tiroideas,
estudios inmunológicos, etc.- para una correcta orientación diagnóstica.
En los casos en que hay daño y debilidad muscular (documentada en el examen
físico), el perfil bioquímico puede orientar la presencia de MII, entre las que se
encuentran la polimiositis y la dermatomiositis. Dichas patologías presentan una
elevación de las concentraciones plasmáticas de varias enzimas, las cuales son
útiles en el estudio de estas enfermedades musculares: transaminasas, lactato
dehidrogenasa, aldolasa y creatin-fosfoquinasa. 9-11
La presente investigación ha tomado en cuenta el análisis del comportamiento de
la lactato deshidrogenasa (LDH), la creatin-fosfoquinasa (CPK), aspartato amino
transferasa (AST) y alanina amino transferasa (ALT); omitiendo la aldolasa por no
ser posible su determinación hasta el momento en el Instituto.
Reseña histórica
En 1526 Paracelso describió fenómenos relacionados con la fermentación.
Posteriormente el naturalista y fisiólogo Spallanzani (1783) observó que la carne
era digerida por el jugo gástrico de los animales. 12 Al mismo tiempo se conocía la
conversión del almidón en azúcar por los extractos de plantas y la saliva. Sin
embargo, no había sido identificado el mecanismo.
En el siglo XIX, Louis Pasteur estudiando la fermentación del azúcar por
levaduras llegó a la conclusión de que este fenómeno era catalizado por una
fuerza vital contenida en sus células, llamadas fermentos, e inicialmente se pensó
que solo funcionaban con organismos vivos. Escribió "la fermentación del alcohol
es un acto relacionado con la vida y la organización de las células de las
levaduras, y no con la muerte y la putrefacción de las células".13
Kühne en 1878 sugirió el término genérico de enzima, que significa levadura o
fermento para describir el proceso antes citado. Sin embargo, no fue hasta 1958
que Dixon y Webb la definieron como una proteína dotada de propiedades
catalíticas debido a su poder de activación específico. 13
Fisher (1894) estableció la especificidad de las enzimas; é dedujo que ambas
moléculas (enzima y sustrato) poseen complementariedad geométrica, cuyas
formas encajan exactamente una con otra. Esta figura es citada comúnmente
como "la llave-cerradura", refiriéndose a la enzima como especie de cerradura y el
sustrato como una llave que encaja de forma perfecta.1, 13
Duclaux (1898) propuso que se utilizara la terminación ‘asa’ -correspondiente a
las tres últimas letras de la palabra “diastasa”- para denominar a todas las
enzimas, de forma tal que este sufijo de un radical indicara el sustrato o la
naturaleza de la reacción catalizada.
A principios del siglo XX la enzimología clínica permaneció relativamente dormida
hasta 1954 cuando La Due, Wroblewsky y Karmen comprobaron aumentos
llamativos de la aspartato alamino transferasa en pacientes con infartos
miocárdicos. Al parecer solo hacía falta más tiempo para determinar el uso
CAPÍTULO 1: FUNDAMENTOS TEÓRICOS 9
apropiado de una enzima que pudiera identificar daños o disfunciones en un
órgano específico, a lo que también contribuyó la aparición de las isoenzimas. 14
Los trabajos de purificación enzimática comenzaron hace más de cien años,
alcanzando su primer éxito notable en 1926 cuando Sumner obtuvo la ureasa en
forma cristalina. Posteriormente, se desarrolló un mejoramiento de las técnicas de
purificación y la caracterización de un centenar de enzimas, lo que condujo a una
verdadera "ingeniería enzimática", en los siguientes treinta años. 12 Desde
entonces, se emplean diversos procedimientos para la obtención y purificación de
las enzimas.
Dado el número creciente de enzimas conocidas se hizo necesario, que una
autoridad de rango internacional ideara e implementara un esquema sistemático
de clasificación y nomenclatura. Dicho esquema comenzó a desarrollarse en
1955, cuando el Congreso Internacional de Bioquímica en Bruselas creó la
Comisión de Enzimas de la Unión Internacional de Bioquímica y Biología
Molecular. En 1961 esta Comisión publicó la primera versión del sistema de
clasificación de las enzimas, que señala seis clases principales, según el tipo de
reacción que catalizan. 13-16 Este sistema aún está vigente siguiendo su sexta
edición, la cual fue publicada en 1992 y contiene 3196 enzimas diferentes. 17
La lactato deshidrogenasa fue definida por Mellerhof en 1919. Posteriormente
Schapira, Dreyfus (1957) y White (1959) encontraron una alta actividad de esta
enzima en la distrofia muscular progresiva. Al mismo tiempo, los trabajos
realizados por Wieme (1959) y luego por Wroblewski y Gregory en el 60 y 61
respectivamente, permitieron establecer la existencia de cinco fracciones
proteicas en los tejidos y sueros sanguíneos humanos que presentaban actividad
de dicha enzima. 13
La acción de la creatin-fosfoquinasa fue descrita por primera vez en 1934,
definiéndose su poder catalizador en la trasferencia reversible del fosfato.
Hummel en 1948, comenzó a observar una disminución de la fosforilación de la
creatina en músculos de cobayos y hámster que ocasionaba distrofia por déficit
de vitamina E en la dieta. En 1959, Ebashi y colaboradores fueron los primeros en
CAPÍTULO 1: FUNDAMENTOS TEÓRICOS 10
explorar la especificidad hística de la CPK, hallando su actividad sérica
incrementada en casos de distrofia muscular. Esto fue confirmado más tarde por
Dreyfus (1960), quien encontró igualmente aumentada esta actividad en pacientes
con distrofia muscular progresiva y dermatomiositis. En las poliomielitis y otras
atrofias neurogénicas los niveles se encontraron normales. De igual forma,
Thomson (1962) señaló la elevación de esta enzima en enfermedades del
músculo esquelético. 13
En 1937 Braunstein y Kritzmann demostraron que las transaminasas son enzimas
que participan en reacciones en las que el grupo amino es trasferido de un
aminoácido a un oxo-ácido sin formación intermedia de amoníaco, algo que
Needham había postulado diez años antes. 13, 18 Entre 1959 y 1961 se determinó
el peso molecular, se consiguió separar con éxito la aspartato amino transferasa
hística de la sérica, así como una fracción catódica y otra aniónica; lo cual
posteriormente fue confirmado y ampliado. En 1962 Boyde y Lattner encontraron
ambas fracciones de la AST en extractos salinos de hígado, corazón, riñón,
cerebro y músculos esqueléticos, por medio de electroforesis vertical sobre
almidón gel. 13
Los métodos utilizados en la década del 50 para determinar AST y ALT,
comprendían el espectro fotométrico de Karmen y otros colorimétricos; pero
ninguno hasta ese momento resultaba adecuado para la valoración de rutina, así
que se propusieron numerosas modificaciones entre ellos el procedimiento de
Reitman y Frankel (1957) 13, 18 que aún hoy es utilizado.
Wagner en 1863, describe un trastorno caracterizado por debilidad muscular al
que denomina Polimiositis 19 y unos años más tarde Unverricht en 1887
caracteriza la Dematomiositis como una enfermedad autoinmune y degenerativa
de origen desconocido. 11, 20. En 1916 Stertz y Kankeleit describieron el primer
caso de dermatomiositis asociado a neoplasia, demostrándose mayor incidencia
de neoplasias en pacientes con dermatomiositis. Adams (1954) estableció el
diagnóstico diferencial de esta enfermedad con la distrofia muscular progresiva 6,
21, 22.
CAPÍTULO 1: FUNDAMENTOS TEÓRICOS 11
En 1963 Pearson propuso una clasificación de las MII basándose en las
manifestaciones clínicas, modificada posteriormente por Bohan y Peter en 1975.
Dicha clasificación ha sufrido modificaciones para llegar a las aceptadas
actualmente. 3, 4, 6, 23-25 En dicho año, estos autores propusieron criterios
diagnósticos, aún vigentes.
Las enzimas: principales características
Muchas reacciones químicas se realizan lentamente o no del todo, a menos que
sean facilitadas por la presencia de un elemento o componente, no trasformado
en la reacción, pero que tiene el poder de acelerar la combinación de reactivos.
Tales componentes o elementos se denominan catalizadores, entre los que se
encuentran las enzimas.
Pueden ser definidas como proteínas complejas especiales, las cuales en
combinación con variados factores no proteicos pueden promover y controlar los
procesos químicos de la vida, sin que exista un cambio en ellas mismas. 1, 2, 26, 27
Las enzimas celulares son efectores en los procesos metabólicos. Mientras que la
célula está intacta, estas permanecen en sus lugares correspondientes tales
como la mitocondrias, los lisosomas, la pared celular y el núcleo. Si ocurre un
daño en la pared celular o se hace más permeable por determinadas
enfermedades, o si toda la célula está desintegrada, las enzimas celulares se
liberan hacia el tejido intersticial y de ahí hacia el torrente sanguíneo. Una cierta
cantidad de esta liberación ocurre como resultado de la ruptura normal de células
débiles y esto induce a los valores normales de ellas en el suero. 1, 2, 26
De acuerdo con los procedimientos para la obtención y purificación de las
enzimas se distinguen tres formas básicas de existencia en las células: las
enzimas simples, los complejos multienzimáticos y las enzimas multifuncionales.
Las primeras son aquellas que catalizan una reacción única; los complejos
enzimáticos se refieren a las agrupaciones de enzimas que son posibles de
obtener con los métodos tradicionales y catalizan varias reacciones vinculadas
CAPÍTULO 1: FUNDAMENTOS TEÓRICOS 12
con una vía metabólica. Las últimas, son de gran tamaño y realizan varias
actividades enzimáticas relacionadas. 1
Las enzimas ejercen su función sobre los sustratos, los cuales se convierten en
productos. Cada enzima tiene su forma peculiar de actuar, pero en todas se
distingue un mecanismo general de acción en dos etapas: la primera es la unión
de la enzima con el sustrato y la segunda la trasformación de este, lo que da lugar
a la existencia de un complejo enzima-sustrato. 1 Las enzimas contienen en su
estructura el centro activo, zona de la proteína donde se une y es transformado el
sustrato, formado por residuos de aminoácidos con diferentes funciones. 28
Como todos los catalizadores, las enzimas funcionan aumentando o inhibiendo
(en contadas ocasiones) la velocidad de las reacciones químicas, de forma que se
acelera sustancialmente la tasa de reacción. Estas no alteran el balance
energético de las reacciones en las que intervienen, ni modifican el equilibrio de la
reacción pero consiguen acelerar el proceso, incluso millones de veces. 29
Una reacción que se produce bajo el control de una enzima o de un catalizador en
general, alcanza el equilibrio mucho más deprisa que la correspondiente reacción
no catalizada. Suele estar influida por factores, como la concentración de la
enzima, del sustrato y del cofactor, el pH, la temperatura y la presencia de otras
sustancias que pueden actuar como activadores o inhibidores. 28
Una enzima no es inespecífica en su acción catalítica; se haya estrictamente
limitada -mediante un peculiar tipo de reacción- a una determinada sustancia o a
un grupo pequeño de sustancias íntimamente relacionadas entre sí. 13, 28, 30
Basados en la reacción catalizada, el Comité de Nomenclatura de la Unión
Internacional de Bioquímica y Biología Molecular (IUBMB, por sus siglas en
inglés) recomienda la siguiente clasificación: 1, 13-17, 28
• Oxidorreductasas: aquellas que catalizan las reacciones de oxidación –
reducción, o sea, la transferencia de electrones entre un donante y un
aceptor. Incluyen:
CAPÍTULO 1: FUNDAMENTOS TEÓRICOS 13
o Deshidrogenasas: sustraen átomos de hidrógeno y los transfieren a
una molécula receptora que no es el oxígeno.
o Oxidasas: oxidan los sustratos mediante el oxígeno, como aceptor
de electrones.
o Hidroxilasas: catalizan la introducción de funciones hidroxilo en sus
sustratos utilizando oxígeno molecular como donante.
• Transferasas: catalizan las transferencias de un grupo químico entre un
donante y un receptor, que excluyen aquellas que transfieren electrones o
sus equivalentes, pues pertenecen a la clase anterior y aquellas en las que
el aceptor es del grupo del agua y se incluyen en la siguiente clase.
o Quinasas: catalizan reacciones de transferencias de grupos fosfatos
donde intervienen nucleósidos di y trifosfatados.
o El resto, recibe nombres derivados del grupo que transfieren.
• Hidrolasas: catalizan la ruptura de enlaces químicos con participación de
las moléculas de agua.
• Liasas: catalizan reacciones en las cuales se produce la adición o
sustracción de grupos químicos a doble enlace.
• Isomerasas: catalizan la interconexión de dos isómeros. Reciben diferentes
nombres, según el tipo de isómero.
• Ligasas: catalizan la unión covalente de dos sustratos mediante la energía
de hidrólisis de nucleótidos trifosfatados, generalmente el ATP. Suelen
nombrarse por el producto, en lugar del sustrato.
Existen grupos de enzimas relacionadas entre sí llamadas isoenzimas. La
separación de las isoenzimas (isoformas de la enzima) -usualmente por
electroforesis- da la idea de la ubicación de esta y de su tejido de origen cuando
se determina un valor elevado en suero, de algunas de ellas.
CAPÍTULO 1: FUNDAMENTOS TEÓRICOS 14
Los niveles ligeros o moderadamente elevados de algunas de estas isoenzimas
son indicadores de determinadas formas de distrofia muscular. Las mayores
elevaciones ocurren en la dermatomiositis y otras lesiones musculares. 2
La complejidad del laboratorio en cuanto a tecnología y procesos biológicos ha
crecido en forma exponencial con el paso de los años. Los conocimientos que se
han ido adquiriendo sobre las enfermedades a nivel molecular se han aplicado a
través de procedimientos de laboratorio. La variedad del instrumental ha
evolucionado con modernas tecnologías que contribuyen cada vez más a la
automatización de los procesos a seguir.
Lactato deshidrogenasa
La LDH es una enzima intracelular que cataliza la oxidación reversible del ácido
láctico a ácido pirúvico. Además, completa la oxidación anaeróbica de la glucosa
por vía glucolítica 13
Se encuentra ampliamente distribuida en los tejidos del cuerpo, pero su presencia
es mayor en corazón, hígado, riñones, músculos, células sanguíneas blancas y
rojas, cerebro, pulmones y piel. La elevación de la concentración sanguínea
usualmente indica daño celular y salida de la enzima al espacio extracelular. 2, 31
La lactato deshidrogenasa está formada por 4 subunidades. Se conocen dos tipos
de subunidades: H y M, que presentan pequeñas diferencias en su secuencia de
aminoácidos. Ambas pueden asociarse independientemente para formar
tetrámeros, dando lugar a cinco isoenzimas, correspondiente a las cinco
combinaciones posibles, cada una de las cuales se encuentra preferentemente en
determinados tejidos y pueden identificarse mediante electroforesis.2, 14, 31
• LDH-1 (H4): en el corazón, músculos y eritrocitos.
• LDH-2 (H3M): en el sistema retículoendotelial y leucocitos.
• LDH-3 (H2M2): en los pulmones.
• LDH-4 (HM3): en los riñones, placenta y páncreas.
• LDH-5 (M4): en el hígado y músculo esquelético.
CAPÍTULO 1: FUNDAMENTOS TEÓRICOS 15
El aumento de los niveles de LDH no es específico; su determinación es útil en el
diagnóstico del infarto cardíaco o pulmonar, en distrofias musculares, en
conectivopatías y en la anemia perniciosa.
Creatinfosfoquinasa
La CPK es una enzima esencial de la actividad muscular. De ahí que se
encuentre fundamentalmente en el músculo cardíaco, el estriado y también en el
cerebro. Cataliza la trasferencia reversible del fosfato. El equilibrio de la reacción
depende de las concentraciones de iones hidrógeno. 2, 13, 32
La CPK es una enzima dimérica compuesta por dos tipos de subunidades
monoméricas, M (muscular) y B (cerebral) que se combinan para formar tres
isoenzimas creatin-fosfoquinasa distintas. Toman su nombre de acuerdo al sitio
donde predominan: CK-1 (BB) -cerebro-, CK-2 (MB) -miocardio- y CK-3 (MM) -
músculo esquelético-. 33
La principal proporción de la actividad total de la CPK se encuentra en los
músculos esqueléticos y esta es predominantemente la isoforma CK-3. Otros
tejidos con unos niveles de creatin-fosfoquinasa relativamente elevados incluyen
el miocardio, del cual aproximadamente el 40% es la isoforma CK-2, el tracto
gastrointestinal y el cerebro, en el que predomina la isoforma CK-1. 33
La CPK es una enzima que escapa de un músculo deteriorado, es sensible y se
encuentra especialmente en el músculo estriado. Sus niveles elevados indican
que el músculo está siendo destruido por algún proceso anormal, tal como un
trauma, una distrofia muscular o una inflamación. Un nivel alto de creatin-
fosfoquinasa sugiere que los músculos en sí son la causa probable de la
debilidad, pero no indica exactamente cuál podría ser el desorden específico.
Los valores de la CPK y sus isoenzimas pueden permanecer elevados en los
pacientes con dermatomiositis debido a que evolucionan con infartos musculares
múltiples. Sin embargo, atrofias musculares de origen neurogénicas, no afectan
en suero la CPK. 2 Determinar cuál de sus isoenzimas está elevada ayuda al
médico a conocer qué tejido ha sido dañado. 32
CAPÍTULO 1: FUNDAMENTOS TEÓRICOS 16
Transaminasas
Las transaminasas o aminotransferasas forman un importante eslabón entre el
metabolismo de las proteínas y los hidratos de carbono, que se hallan
ampliamente distribuidos en los tejidos.
Estas enzimas son inducibles, porque su actividad puede aumentarse por la
acción de diversas hormonas como la tiroxina o los glucocorticoides, su reacción
es libremente reversible y su constante de equilibrio está cerca a la unidad.
La transaminación es muy importante para:
La síntesis de aminoácidos no esenciales.
La degradación de la mayoría de los aminoácidos, no siendo posible con
los aminoácidos lisina y treonina.
Intercambio de grupos amino entre moléculas que no son aminoácidos.
Las principales aminotransferasas son la aspartato amino transferasa (AST) y la
alanina amino transferasa (ALT), que aumentan en asociación a diversas
enfermedades. En ocasiones, el tipo específico de aminotransferasa elevada
sugiere el órgano afectado, por su relativa abundancia en él.
Tanto la AST como la ALT existen normalmente en el plasma sanguíneo humano,
bilis, líquido céfalo raquídeo y saliva, pero no en la orina; aún cuando su actividad
en plasma sanguíneo esté elevada. La AST es más abundante en los tejidos
humanos que la ALT. 13
Aspartato Amino Transferasa
La aspartato amino transferasa también conocida como transaminasa glutámico-
oxalacética, es una enzima intramitocondrial y cataliza el transporte reversible de
un grupo amino del ácido glutámico al ácido oxalacético. En el humano aparece -
en orden descendiente de concentración- en corazón, hígado, músculo
esquelético, riñones, páncreas y cerebro 2, 18, 34.
CAPÍTULO 1: FUNDAMENTOS TEÓRICOS 17
La actividad de esta enzima está elevada en el suero de los casos con distrofia
muscular progresiva, en la dermatomiositis aguda, polimiositis, mioglobinuria
paroxística nocturna así como otras enfermedades hepáticas y cardíacas.
También en el empleo de determinados fármacos y en cualquier enfermedad o
trastorno en el cual resulten seriamente dañadas las células. 13, 34
La actividad de esta enzima se demostró primero por cromatografía, técnica
demasiado laboriosa para el uso corriente y luego se utilizó el método
espectrofotométrico creado por Karmen, modificado por Steinberg, Baldwin y
Ostrow 18 planteándose que la espectofotometría se basa en la transaminación de
ácido aspártico con ácido alfaceto glutárico para formar ácidos oxalacético y
glutámico; el ritmo de formación del primero se midió reduciéndolo a ácido málico,
mediante adición de deshidrogenasa málica oxigenada y DPNH. La velocidad de
esta reacción se midió determinando en serie la disminución progresiva del índice
de DPNH en un espectofotómetro ultravioleta. Su valor se expresaba en unidades
Karmen, siendo sus valores normales de 6 a 40 unidades/cc. 18
Wroblewsky y La Due -según el boletín técnico número 410 de la Sigma Chemical
Company- plantean que los análisis espectrofotocolorimétricos y colorimétricos
son análogos a los de la AST. El primero se basa en la transaminasión de la
analina con ácido alafacetoglutárico para formar ácido pirúvico y ácido glutámico.
La rapidez de la formación de ácido pirúvico se mide reduciendo a ácido láctico
mediante la adición de deshidrogenasa láctica exógena y DNPH. 18
Alanina Amino Transferasa
La alanina amino transferasa o transaminasa glutámica-pirúvica, es una enzima
citoplasmática y su ubicación fundamental es el hepatocito. Cataliza el transporte
reversible de un grupo amino del ácido glutámico al ácido pirúvico. Las principales
fuentes de tejidos en orden descendente de concentración son: hígado, riñones,
corazón, músculo esquelético y páncreas. 2
La ALT se eleva marcadamente en las enfermedades hepáticas, incluso antes
que aparezcan los síntomas clínicos (aunque en estas también se eleva la AST),
CAPÍTULO 1: FUNDAMENTOS TEÓRICOS 18
por lo que el comportamiento de ambas enzimas definen el diagnóstico en
algunos casos. Cuando hay lesión de estos órganos es liberada a la sangre
elevándose sus valores en ella. 13, 35
Los métodos empleados para determinar esta enzima en suero son similares a los
de la evaluación de la AST. Se han utilizado espectrofotométricos y
colorimétricos. El margen normal de esta enzima en unidades Karmen es muy
similar al de la AST (6 a 36 unidades/cc) 18
El método de Reitman y Frankel es hoy de uso general e incluye la determinación
del piruvato como dinitrofenilhidrasona. Uno de los sustratos el 2-oxaglutarato y
uno de los productos, ácido pirúvico, forman hidrozonas, pero las diferencias en el
espectro de absorción se aprovechan para medir la actividad de la enzima. Las
desventajas de este método incluyen el tiempo necesario para el análisis y el
hecho de que las concentraciones de los sustratos utilizados son menores. Estos
problemas fueron resueltos por Walter y colaboradores con una reacción de
acople que utiliza LDH.14
Miopatías Inflamatorias Idiopáticas
Las MII constituyen un grupo heterogéneo de padecimientos cuya etiología
continúa siendo desconocida. La evidencia de una miocitoxicidad mediada por
linfocitos T (en el caso de la polimiositis) y de una microangiopatía mediada por el
complemento (en la dermatomiositis); así como la presencia habitual de
autoanticuerpos que se manifiestan por lesión inflamatoria no supurativa del
músculo esquelético; la aparición en el suero de autoanticuerpos; y la respuesta al
tratamiento con inmunomoduladores, hacen considerar su probable génesis
autoinmune. Es válido señalar, además, que los autoanticuerpos no siempre son
detectados en los pacientes con una enfermedad autoinmune y pueden
encontrarse también en individuos sin este tipo de padecimientos. 4, 5, 36, 37
Al igual que en otras patologías autoinmunes, también se ha planteado la
posibilidad de que algún factor ambiental aunado a la predisposición genética del
individuo, participen en la génesis de la enfermedad. Los factores ambientales
CAPÍTULO 1: FUNDAMENTOS TEÓRICOS 19
que probablemente incidan en su aparición se han dividido en agentes tóxicos e
infecciosos y son diversos. 9, 38 (Tabla 1)
Tabla 1: Agentes ambientales asociados con miopatía crónica
Agentes ambientales asociados con las MII
Medicamentos tóxicos
Ciclosporina, cimetidina, clofibrato, cloroquina, colchicina,
corticoesteroides, danazol, emetina, etanol, heroína hidralazina,
ipeca, levodopa, lovostatina, penicilamina, penicilina,
procainamida, rifampicina, sulfonamidas, vincristina, zidovudina
(AZT).
Bacterias: microbacterias, ricketsias
Parásitos: cisticerco, esquistosoma, sarcocistis, taxopolasma,
triquinela, tripanosoma Agentes infecciosos Virus: coxsackie, ecovirus, influenza, adenovirus, parotiditis,
varicela-zoster, Epstein-Barr, rubeola, hepatitis B,
inmunodeficiencia humana (VIH).
Fuente: Miopatías Inflamatorias Idiopáticas 9
La polimiositis se vincula fundamentalmente a enfermedades autoinmunes
sistémicas como la enfermedad de Crohn, vasculitis, sarcoidosis, cirrosis biliar
primaria. En cambio, la dermatomiositis, se asocia a enfermedades del tejido
conectivo. 5
Las MII, especialmente la polimiositis y la dermatomiositis, se caracterizan
clínicamente por una serie de manifestaciones, que han sido resumidas por el Dr.
Alegre de Miquel 39, como se muestra en la siguiente tabla: (Tabla 2)
CAPÍTULO 1: FUNDAMENTOS TEÓRICOS 20
Tabla 2: Manifestaciones clínicas de la Poli – Dermatomiositis
Manifestaciones clínicas
Cutáneas
Poiquilodermia
Lesiones de Gottron
Eritema en heliotropo
Engrosamiento de la cutícula
Manos de mecánico
Fenómeno de Raynaud
Músculoesqueléticas Artralgias y artritis
Debilidad muscular de cintura escapular y pelviana
Gastrointestinales Disfagia con regurgitación nasal
Perforación del tracto gastrointestinal secundaria a
vasculitis (dermatomiositis juvenil)
Reducción de la capacidad ventilatoria secundaria a la
afectación de músculo diafragmático y músculos
accesorios
Neumonía por aspiración
Infecciones secundarias a la terapia
Pulmonares
Fibrosis intersticial
Miocarditis sintomática infrecuente asociada con
arritmias e insuficiencia cardíaca congestiva Cardíacas
Cor pulmonale secundario a enfermedad pulmonar
intersticial
Fuente: Adaptado de Alegre de Miquel, V. Manifestaciones cutáneas de las enfermedades del
tejido conectivo 39
Entre los síntomas generales se destacan: febrícula, malestar general, pérdida de
peso y mialgias. Al mismo tiempo, se puede resaltar que las manifestaciones
cutáneas solo se presentan en los pacientes con dermatomiositis y son el dato
diferenciador en relación con la polimiositis.
Las lesiones de Gottron -antes mencionadas- son patognomónicas de la
enfermedad y consisten en lesiones máculopapulares eritematosas situadas
CAPÍTULO 1: FUNDAMENTOS TEÓRICOS 21
sobre prominencias óseas de las manos, en particular sobre las articulaciones
metacarpofalángicas e interfalángicas; codos; rodillas y áreas periungueales.
(Anexo 1 Fig. 1). Inicialmente, suelen ser de pequeño tamaño y acaban formando
placas eritematosas o violáceas, elevadas o atróficas, lisas y/o escamosas que
evolucionan hacia un aspecto brillante por atrofia y con tendencia a la
descamación. 3, 20, 23, 40
El eritema en heliotropo es no patognomónico. Se presenta una coloración rojo-
violácea con telangiectasias que predomina en los párpados, zona periorbicular,
dorso de la nariz y mejillas (en aspecto de alas de mariposa), que en ocasiones
se extiende a regiones malares frontales o temporales; y de disposición simétrica,
que suele asociarse a edema de intensidad variable. (Anexo 1 Fig. 2) Su
reaparición es índice de recaída de la enfermedad, aunque su ausencia no
permite establecer un diagnóstico de certeza. 3, 9, 20, 23, 40
Otras características, también no patognomónicas, ayudan a determinar la
aparición de la enfermedad. Entre ellas, se puede mencionar el eritema difuso de
áreas fotoexpuestas-fotosensibilidad -distribuido por la piel fotoexpuesta de cara,
cuello, raíz de extremidades y tronco (dibujando una V en la cara anterior del
tórax)-, las manos de mecánico caracterizadas por la presencia de
hiperqueratosis de caras laterales y palmares de dedos, que determinan
rugosidad y el desarrollo de fisuraciones horizontales regulares de aspecto sucio.
Se pueden encontrar además, el edema: en manos, brazos y ocasionalmente en
áreas del tronco 23, 41
Algunas manifestaciones cutáneas que pueden aparecer, al mismo tiempo, son
dermografismo, lesiones ampollosas, lesiones urticariformes, eritema nudoso,
eritema multiforme, eritrodermia, queratosis folicular, hipertricosis, hiperhidrosis,
erupciones psoriasiformes, pitting ungueal, dermatitis exfoliativas, livedo
reticularis, úlceras cutáneas, paniculitis supuradas, erupción papular folicular
eritematosa hiperqueratósica en cara, espalda, cuello, tronco, dorso de pies y
manos y áreas palmoplantares (pacientes orientales), erupciones tipo pitiriasis
rubra pilaris y eritema flagelado (similar al inducido por la bleomicina). 23, 41
También puede evidenciarse el fenómeno de Raynaud.
CAPÍTULO 1: FUNDAMENTOS TEÓRICOS 22
Las manifestaciones musculares son bilaterales, simétricas y afectan
fundamentalmente a los músculos estriados del tronco, cintura escapular y pélvica
(en algunos casos), presentándose debilidad muscular a predominio de las
cinturas proximales (cuello, cintura torácica). 23, 41 Se observa una debilidad de
instauración subaguda (en semanas o meses), en ocasiones insidiosa, pero
raramente aguda. Es constante y progresiva, a diferencia de lo que ocurre en
otros procesos como la miastenia grave, en los cuales presenta un curso
intermitente. En fases avanzadas se ponen de manifiesto dificultades a la marcha
y evidencias de signos como el de Trendelemburg o una hiperlordosis lumbar
compensadora. 23
Las artralgias son un síntoma precoz. Pueden evidenciarse bursitis recurrentes de
hombros y caderas, derrames articulares y en ocasiones, artritis inflamatorias
discretas resulta excepcional el desarrollo de artritis erosivas. Los pacientes con
artritis presentan frecuentemente afectación pulmonar asociada. 23, 41
La alteración muscular puede producir disfonía, disfagia alta y neumonía por
broncoaspiración. Menos común es la afección pulmonar intersticial y la
nefropatía mesangial. 23, 25, 42
La dermatomiositis puede producir una enfermedad pulmonar intersticial
responsable de la presentación de tos no productiva y disnea progresiva con un
patrón radiológico de infiltrado intersticial que puede evolucionar hacia una
progresiva fibrosis pulmonar, siendo más frecuente en los casos que presentan
síndromes de solapamiento o con anti Jo-1. 23 Menos común es la afección
pulmonar intersticial y la nefropatía mesangial. 23, 25, 42
Se ha descrito la afectación miocárdica con presencia de miocarditis, fibrosis
miocárdica y trastornos de conducción así como el desarrollo de pericarditis.
Aunque con menor frecuencia pueden desarrollarse lesiones renales e
insuficiencia renal aguda (por mioglobinuria), retinitis con exudados (de
distribución peripapilar y alrededor de las venas retinianas) o neuropatía del
trigémino. 23
CAPÍTULO 1: FUNDAMENTOS TEÓRICOS 23
Este grupo de enfermedades, poco frecuentes (se presentan de 4 a 10 personas
por millón de habitantes), pueden manifestarse desde la infancia hasta la edad
adulta avanzada. Presenta dos picos etarios de máxima incidencia, entre los 40 y
60 años o en niños de 5 a 15 años, mostrando mayor predilección por el sexo
femenino con una relación 2/1 y con preferencia en la raza negra. Cada año, se
diagnostica un caso con alguna forma de miopatía inflamatoria por cada 100.000
personas. 3-5, 8, 22, 23, 43, 44
El primer intento de llevar a cabo una clasificación integrada de las MII fue
realizado por Bohan y Peter y posteriormente se han planteado algunas
modificaciones a las mismas, considerándose entre las más acertadas la que a
continuación se describe, 3, 4, 9, 11, 25, 45 aunque debe resaltarse que al revisar la
bibliografía se detectaron otras clasificaciones similares 40, 46
Tabla 3: Clasificación de las enfermedades musculares inflamatorias idiopáticas
Clasificación de las MII
Polimiositis idiopática primaria Tipo I
Dermatomiositis idiopática primaria Tipo II
Polimiositis o dermatomiositis asociada con neoplasias malignas Tipo III
Polimiositis o dermatomiositis juvenil Tipo IV
Polimiositis o dermatomiositis asociada con enfermedades del
tejido conjuntivo (síndromes de sobreposición o solapamiento) Tipo V
Misceláneas: miositis de cuerpos de inclusión, miositis
eosinofílica y miositis nodular localizada Tipo VI
Fuente: Bohan y col. modificada por Witaker 9
Bohan y Peter también establecieron criterios para el diagnóstico, entre los que se
encuentran: 11, 23, 24, 46, 47
Debilidad muscular proximal simétrica.
Eritema característico (en la dermatomiositis).
Elevación sérica de las enzimas musculares -especialmente de la creatin-
fosfoquinasa, transaminasas, aldolasa y lactato deshidrogenasa.
Cambios en la electromiografía, sugestivo de trastorno miopático.
Biopsia muscular compatible.
CAPÍTULO 1: FUNDAMENTOS TEÓRICOS 24
La dermatomiositis y la polimiositis forman parte, junto con la miopatía por
cuerpos de inclusión, de un grupo de trastornos del tejido conectivo que incluye al
lupus eritematoso, la artritis reumatoide y la esclerodermia (esclerosis sistémica).
Se considera que en su etiopatogenia desempeña un papel fundamental la
autoinmunidad, provocando que el cuerpo lance un ataque contra sus propios
tejidos. Todas son enfermedades progresivas crónicas que conllevan a la
destrucción del tejido, son potencialmente graves y requieren cuidado médico. 5, 8,
21.
Las enfermedades difusas del tejido conectivo (ETC) son un grupo de condiciones
que comparten rasgos clínicos y de laboratorio que se clasifican según estas
características ya que la causa de ellas se desconoce. Las pruebas de laboratorio
ayudan a definir distintas ETC sin que ellas tengan necesariamente una
especificidad diagnóstica. Los enfermos que no se pueden asignar
apropiadamente en alguna categoría se clasifican como un síndrome de
sobreposición o como una Enfermedad Indiferenciada del Tejido Conectivo.48, 49
El síndrome de solapamiento o sobreposición, es un término que define a
pacientes con poli – dermatomiositis que presentan elementos clínicos de otras
enfermedades del tejido conectivo; lo que hace referencia a la existencia de
manifestaciones comunes a dos procesos diferentes, aunque pueden reflejar
síntomas generales (mal estado general, fiebre y pérdida de peso). También se
evidencian algunas manifestaciones no cutáneas ni musculares tales como:
calcinosis universalis, afectaciones respiratorias, del aparato digestivo y
articular.23
Es una entidad que presenta características de dos o más enfermedades del
tejido conectivo (AR, LEG, PM/DM, ESP, EMTC); o dicho de otra forma son
pacientes que reúnen los criterios diagnósticos de clasificación para dos o más
ETC. Hay enfermos que tienen un síndrome de sobreposición de AR y LEG, o
sobreposición de AR y Esclerodermia u otras combinaciones de enfermedades
autoinmunes clásicas. Se excluye al síndrome de Sjögren que acompaña a las
enfermedades autoinmunes y se habla de SS secundario en estos casos. 48, 50
CAPÍTULO 1: FUNDAMENTOS TEÓRICOS 25
Polimiositis
La polimiositis se presenta como una afectación de la musculatura esquelética,
acompañada de otras alteraciones que pueden ser viscerales y gastrointestinales. 43, 51
Para su diagnóstico según los criterios de Bohan y Peter deben cumplirse: 24
Polimiositis definida: 4 criterios.
Polimiositis probable: 3 criterios.
Polimiositis posible: 2 criterios
La debilidad muscular presente en la Polimiositis se debe a la inflamación y
degradación de los músculos. Los pacientes con esta enfermedad pueden tener
dificultad para levantar los brazos por encima de la cabeza, ponerse de pie al
estar sentado o subir escaleras. También se puede ver afectada la voz por
debilidad de los músculos de la garganta.
La PM como otras colagenosis se asocia con determinados haplotipos del sistema
de histocompatibilidad HLA B-8 y DR-3. En estos pacientes se encuentran
anticuerpos contra la miosina, habiéndose comprobado anticuerpos contra la
mioglobina y varios antinucleares. De ahí que, en la polimiositis hay alteraciones
de las fibras musculares, con lesiones degenerativas y necróticas, atrofia y
regeneración. El infiltrado intersticial es preponderantemente linfocitario y
corresponde a células T activadas, supresoras citotóxicas naturales. Las lesiones
evolucionan hacia la fibrosis. 7, 8, 22, 23, 36, 47, 52, 53
Entre los factores considerados como candidatos para inducir el trastorno
inmunológico implicado en la polimiositis se encuentran los retrovirus como el
VIH-1 o el HTLV-1. Se ha asociado también a parasitosis por protozoos, céstodes
y nemátodos, a las miositis tropicales bacterianas y a infecciones por Borrelia
burgdorferi o Legionella pneumophila. 23, 47, 52
La necrosis de las fibras musculares es difusa con infiltrados inflamatorios
perinecróticos y perimisiales. El infiltrado inflamatorio está constituido
CAPÍTULO 1: FUNDAMENTOS TEÓRICOS 26
fundamentalmente por macrófagos, linfocitos CD8+ citotóxicos y células NK, con
escasez de linfocitos B y CD4+. 36, 54
Dermatomiositis
La Dermatomiositis no solo afecta el músculo sino que además se asocia a un
rash cutáneo. Se piensa que puede deberse a una infección viral del músculo o a
un trastorno del sistema inmunitario. 55
La DM se caracteriza por un el infiltrado inflamatorio de predominio endomisial y
perivascular, observándose necrosis de fibras musculares y atrofia perifascicular,
así como lesión y necrosis endotelial de los capilares intramusculares.
El inflitrado vascular primario está constituido fundamentalmente por macrófagos,
linfocitos B y un índice CD4/CD8 elevado. Todo ello sugiere la participación en la
génesis del proceso de un mecanismo inmunológico (IgG, IgM), del factor C3 del
complemento y del complejo de ataque de membrana del complemento (C5b-9),
dirigido contra la microvascularización intramuscular produciendo una progresiva
necrosis vascular con reducción del número de capilares por fibra. Esto puede
conducir a una isquemia con destrucción de fibras e inflamación secundaria.
Finalmente se produce la característica atrofia perifascicular, lo cual justifica la
asociación a múltiples autoanticuerpos cuyo papel patogenético todavía no ha
sido aclarado. 5, 8, 36, 54
Se considera que estos fenómenos son consecuencia de una respuesta inmune
aberrante producida en pacientes con una predisposición genética (ligada a
ciertos fenotipos del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA), a alteraciones
genéticas que impiden la eliminación de células autorreactivas por apoptosis) y
desencadenada por un agente externo. Entre estos se encuentran: rayos
ultravioletas (RUV), exposición a infección por virus y la dermatomiositis /cáncer. 22
CAPÍTULO 1: FUNDAMENTOS TEÓRICOS 27
La anatomía patológica de la piel está dada por una dermatitis superficial, atrofia
de la epidermis, edema, angeítis de pequeños vasos y calcinosis cutis. En el
músculo esquelético se produce inflamación intersticial redondo-celular,
preferentemente perivascular, a veces con angeítis de pequeños vasos y
microinfartos. Puede haber necrosis y regeneración de fibras musculares en la
periferia de los fascículos. 21, 22
La dermatomiositis amiopática describe a un grupo de pacientes con lesiones
cutáneas altamente sugestivas de dermatomiositis, pero que no presentan
miositis durante largos períodos de tiempo, debido a que un elevado porcentaje
de estos pacientes muestran inicialmente sólo lesiones cutáneas y cumplen los
criterios diagnósticos de Bohan y Peter.
La DM puede presentar manifestaciones propias de la artritis reumatoide (AR), del
lupus eritematoso sistémico (LES) o del síndrome de Sjögren. Los pacientes con
el síndrome de solapamiento dermatomiositis-esclerosis sistémica pueden tener
un anticuerpo antinuclear específico, el anti-PM/Scl. 19, 23
Dentro de los factores de riesgo que incrementan la probabilidad de desarrollar
dermatomiositis están otros trastornos del tejido conectivo y el cáncer, sobre todo
si se presenta en edad avanzada 19, 42 dando lugar a un síndrome paraneoplásico.
En la mayoría de los casos este proceso precede o coincide temporalmente con la
dermatomiositis. 21, 23, 24 Esta asociación implica peor pronóstico del proceso,
debido fundamentalmente a la propia neoplasia y por lo general, a un curso más
tórpido de la dermatomiositis. Habitualmente, el tratamiento de la neoplasia
subyacente consigue mejorar las manifestaciones de la enfermedad y estas
pueden retornar cuando se produce la recidiva o la diseminación metastásica de
la neoplasia. 23, 24
CAPÍTULO 1: FUNDAMENTOS TEÓRICOS 28
Diagnóstico y exploraciones complementarias
La confirmación de un diagnóstico de sospecha de dermatomiositis o polimiositis
se basa en los hallazgos clínicos y el análisis de las enzimas musculares -objeto
de este trabajo- así como en los hallazgos electromiográficos y sobre todo, en los
histológicos de la biopsia muscular. La detección y tratamiento oportuno del
padecimiento condicionan su evolución, lo que ha contribuido a modificar el
pronóstico, sobretodo en relación con la mortalidad.48
Las alteraciones electromiográficas observadas en estas lesiones consisten en la
presencia de potenciales miopáticos con o sin descargas espontáneas, 47 aunque
no son específicas de estos procesos, por lo que su valor es secundario.
La biopsia muscular permite establecer el diagnóstico definitivo y excluir otras
enfermedades neuromusculares. Tanto la dermatomiositis como la polimiositis se
caracterizan por presentar cambios histológicos característicos que resultan de la
combinación de tres procesos histopatológicos básicos: necrosis segmentaria de
fibras musculares, inflamación intersticial y vasculopatía. 9, 46, 47
La biopsia muscular debe hacerse en músculos afectados con una debilidad
moderada pero no atrofiados, ni haber sido el sitio reciente de la inyección de
medicamentos o de la electromiografía. En general, se biopsia el cuadriceps, el
deltoides o el biceps. 11
La resonancia nuclear magnética (RNM) puede realizarse para seleccionar el área
afectada y disminuir las posibilidades de una biopsia muscular no informativa.
Debe obtenerse una muestra generosa dado el grado de afectación focal del
músculo. 46
La biopsia muestra un infiltrado inflamatorio focal o difuso de linfocitos y
macrófagos que rodean a las fibras musculares y a los pequeños vasos
sanguíneos. Las células musculares tienen rasgos de degeneración y de
regeneración, tamaños variables de las fibras, necrosis de fibra, atrofia
perifascicular. La expresión en las células musculares del complejo de
CAPÍTULO 1: FUNDAMENTOS TEÓRICOS 29
histocompatibilidad clase I y, por último, enfermedades sistémicas asociadas:
lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, VIH, tumores
(cáncer de ovario, mama, pulmón, etc.). 47, 48
Cuando se realiza una biopsia cutánea los estudios inmunohistoquímicos
demuestran la ausencia de fluorescencia en la unión dermoepidérmica, si bien se
pueden observar depósitos globulares de IgG, IgM y ocasionalmente de IgA en la
dermis superficial. 47
El análisis de las enzimas musculares -como parte de los estudios
complementarios de laboratorio- permite realizar un acercamiento al diagnóstico
de la enfermedad que no llega ser tan concluyente como la biopsia, pero logra
aportar resultados positivos que inducen a la ejecución de estas como elemento
confirmativo definitorio.
La actividad de las transaminasas, la lactato deshidrogenasa, la creatin-
fosfoquinasa y la aldolasa están por lo general elevadas en todos los pacientes en
algún momento del transcurso de su enfermedad, pudiendo llegar hasta 100
veces por encima de los límites normales. 45
Los conocimientos actuales sobre el pronóstico de las miopatías inflamatorias son
limitados, debido a que la mayoría de los estudios emplean la mortalidad como
dato final. Por la escasa incidencia de este grupo de enfermedades casi todas las
series incluyen pacientes con diferentes subtipos de miopatía tanto clínica como
serológica y en fases diferentes de enfermedad. Por tanto, no existen criterios
específicos validados, para medir la respuesta al tratamiento o el índice de daño. 4
Tratamiento
El tratamiento farmacológico actual es sintomático y paliativo; al desconocerse la
causa que provocan las miopatías inflamatorias idiopáticas, se utilizan potentes
anti-inflamatorios para disminuir la inflamación de los músculos. Ello se realiza en
base a la indicación de corticoesteroides, los cuales son efectivos a largo plazo en
el 60-70% de los pacientes. Las dosis se adecuan a la respuesta clínica y deben
CAPÍTULO 1: FUNDAMENTOS TEÓRICOS 30
CAPÍTULO 1: FUNDAMENTOS TEÓRICOS 31
reducirse gradualmente cuando los signos clínicos y de laboratorio indican una
buena evolución. Debido a algunos de los muchos efectos colaterales de los
corticoides, el tratamiento debe complementarse con Vitamina D y Calcio para
evitar la Osteoporosis. 37, 44
En caso de intolerancia o dependencia a los corticosteroides, o corticoresistencia
primaria o secundaria, se pueden utilizar diversos inmunosupresores, entre los
que pueden mencionarse la Atropina y el Metrotrexate, los cuales presentan una
eficacia variable. Los mismos también tienen como propósito evitar las recaídas
de la enfermedad. 9, 37, 56
El manejo terapéutico incluye agentes inmunomoduladores y terapia física
después de la fase inflamatoria aguda. La fisioterapia, rehabilitación y
readaptación ocupacional, así como el reposo y la actividad física programados
tienen un importante papel que jugar. Al mismo tiempo que, se habla de formas
poco convencionales como la radioterapia corporal y la timectomía. 9, 56
En la Polimiositis refractaria se han utilizado múltiples tratamientos nuevos junto
a los clásicos, en particular la ciclosporina A, y las inmunoglobulinas polivalentes
humanas por vía intravenosa. Se están determinando, además, varios protocolos
terapéuticos y clínicos. 37, 56
Capítulo 2: Diseño Experimental
CAPÍTULO 2: DISEÑO EXPERIMENTAL 33
Se realizó un estudio analítico, prospectivo, comparativo, observacional y de corte
longitudinal a pacientes que acudieron al Servicio de Reumatología del Hospital
Docente Clínico Quirúrgico “10 de Octubre”, en el período comprendido de
octubre del 2006 a marzo del 2009.
En este período acudieron al Servicio un total de 56 pacientes con un presunto
diagnóstico de MII, quienes se evaluaron de forma clínica y por el laboratorio.
Teniendo en cuenta que, fueran mayores de 15 años, sin distinción del color de la
piel y que presentaran debilidad muscular proximal y simétricas, asociadas o no a
lesiones dermatológicas además de la elevación de las enzimas séricas de origen
muscular; se definieron 12 pacientes bajo la sospecha de PM y DM, los cuales
fueron estudiados con el objetivo de confirmar su diagnóstico y evaluar su
evolución.
Para el desarrollo de esta investigación se utilizó el análisis documental con el
propósito de conocer lo más novedoso sobre las patologías en estudio y la
incidencia de los exámenes complementarios de laboratorio en el diagnóstico de
las mismas. El análisis y la síntesis proporcionaron, además, la obtención de los
principales datos de interés, a través de la revisión de las historias clínicas de los
pacientes que conformaron la muestra; al mismo tiempo que, el histórico-lógico,
brindó la posibilidad de diagnosticar y estudiar la evolución de los pacientes con
presunto diagnóstico de DM y PM. Por su parte, el método inductivo-deductivo,
permitió seguir la lógica del pensamiento, a partir del comportamiento de las
variables estudiadas.
El diagnóstico clínico fue realizado por los especialistas del Servicio de
Reumatología según la clasificación de Bohan y Peter; quienes posteriormente
confirmaron su diagnóstico, a partir de la evaluación de los resultados obtenidos
en los exámenes complementarios de laboratorio. Las variables analíticas
empleadas fueron las enzimas: lactato deshidrogenasa (LDH), creatin-
fosfoquinasa (CPK), asparto amino transferasa (AST), y alanino amino transferasa
(ALT).
Para ello, se llevó a cabo un estudio evolutivo de los pacientes que comprendió
las siguientes etapas:
Estudio inicial.
Semanal, durante el primer mes
Mensual, durante 6 meses
Trimestral, durante un año
Con este propósito se siguió una metodología de trabajo donde se tuvieron en
cuenta las medidas de las “Buenas Prácticas de Laboratorio Clínico”; en
correspondencia con lo cual, las extracciones de sangre se efectuaron con el
conocimiento y consentimiento informado de los pacientes (Anexo 2). A estos se
les indicó que podían abandonar el estudio en el momento en que lo estimaran
pertinente.
La toma de muestra se realizó tanto a pacientes hospitalizados, como de consulta
externa. El suero se obtuvo procesando 5 ml de sangre venosa periférica
coagulada, retraída y centrifugada. Las determinaciones de LDH, CPK, AST, ALT
se llevaron a cabo mediante métodos enzimáticos en un analizador químico
automático Elimat. Estas técnicas se basaron en el desarrollo de un complejo
coloreado que es proporcional a la concentración de la sustancia en la muestra y
fueron leídas espectrofoto-colorimétricamente. (Anexo 3)
El Test Cinético. LDH – P 31, 57 manifestó la actividad de la enzima siendo
proporcional a la oxidación del NADH, la cual se cuantifica por la disminución de
la densidad óptica. Además estableció como intervalo de referencia: 200 – 400
U/L.
El Test Enzimático. CPK 33, 57 Determinó la actividad enzimática de Creatin-
fosfoquinasa (CPK) en suero, midiendo la velocidad de formación de NADPH.
CAPÍTULO 2: DISEÑO EXPERIMENTAL 34
Mostró como intervalo de referencia: Hombres: 24 – 195 U/L y Mujeres: 24 – 170
U/L.
La reacción enzimática de la Aspartato amino transferasa presente en la muestra,
cuya actividad es proporcional a la oxidación del NADH, que se cuantificó
utilizando el Test Enzimático. AST- test 34, 57 y se definió como intervalo de
referencia: hasta 46 U/L
Mientras que en el Test Enzimático. ALT- test 35, 57 la reacción de la enzima
presente en la muestra, es proporcional a la oxidación del NADH . Se determinó
intervalo de referencia: hasta 49 U/L
Se empleó el análisis de varianza, para comparar las medias de las muestras y
que permitió demostrar que existen diferencias significativas entre las diversas
etapas de evolución de los pacientes en cada una de las enzimas con nivel de
significación (p < 0,05). Por su parte, el test de regresión y correlación lineal
simple, estableció la relación existente entre las variables independientes
(enzimas) y las variables respuesta (patologías en estudio); al mismo tiempo que
dio la posibilidad de probar que los valores en cada etapa evolutiva de las
distintas enzimas, manifiestan un carácter descendente hasta llegar a los valores
de referencia.
Operacionalización de las variables
Variable Tipo de Variables
Escala de Clasificación
Definición operacional
Medida Operacional
Sexo -Cualitativa -Nominal -Dicotómica
-Femenino -Masculino
Sexo de los pacientes
estudiados
-Por ciento -Cantidad
Edad -Cuantitativa -Nominal -Politómica
15-24 años 25-34 años 35-44 años 45-54 años 55-64 años
Más de 65 años
Años cumplidos
en ese grupo de edad
-Por ciento -Cantidad
Color de la piel -Cualitativa -Nominal -Politómica
Blancos No blancos
Color de la piel de los pacientes
-Por ciento -Cantidad
CAPÍTULO 2: DISEÑO EXPERIMENTAL 35
-Cuantitativa Asparto Amino Transferasa
(AST) -Nominal -Politómica
Hasta 46 Patológico a partir de la
cifra señalada Unidades/litro
Alanino Amino Transferasa
(ALT)
-Cuantitativa -Nominal -Politómica
Hasta 49 Patológico a partir de la
cifra señalada Unidades/litro
Creatin-fosfoquinasa
(CPK)
-Cuantitativa -Nominal -Politómica
H: 24 – 195 M: 24 - 170
Patológico a partir de la
cifra señalada Unidades/litro
Lactato Deshidrogenasa
(LDH)
-Cuantitativa -Nominal -Politómica
200 – 400 Patológico a partir de la
cifra señalada Unidades/litro
Fotosensibilidad -Cualitativa -Nominal -Dicotómica
Presenta No presenta
Según presencia
-Por ciento -Cantidad
Disfagias -Cualitativa -Nominal -Dicotómica
Presenta No presenta
Según presencia
-Por ciento -Cantidad
Eritema Cutáneo -Cualitativa -Nominal -Dicotómica
Presenta No presenta
Según presencia
-Por ciento -Cantidad
Pápulas de Gottron
-Cualitativa -Nominal -Dicotómica
Presenta No presenta
Según presencia
-Por ciento -Cantidad
Debilidad muscular
-Cualitativa -Nominal -Dicotómica
Presenta No presenta
Según presencia
-Por ciento -Cantidad
Dolor -Cualitativa -Nominal -Dicotómica
Presenta No presenta
Según presencia
-Por ciento -Cantidad
Astenia -Cualitativa -Nominal -Dicotómica
Presenta No presenta
Según presencia
-Por ciento -Cantidad
Disneas -Cualitativa -Nominal -Dicotómica
Presenta No presenta
Según presencia
-Por ciento -Cantidad
Manos ásperas y agrietadas
-Cualitativa -Nominal Presenta Según
presencia -Por ciento
No presenta -Cantidad -Dicotómica
En el color de la piel se distribuyó en blancos y no blancos, incluyendo en estos últimos a los
individuos fenotípicamente negros y mulatos, para evitar el sesgo que pudiera realizar el analista a
la hora de clasificar a los pacientes.
CAPÍTULO 2: DISEÑO EXPERIMENTAL 36
CAPÍTULO 2: DISEÑO EXPERIMENTAL 37
Procesamiento y análisis de la información
Con el propósito de dar cumplimiento a los objetivos trazados y en
correspondencia con los métodos previstos a utilizar, se llevó a cabo la revisión
de las historias clínicas de los pacientes en estudio, extrayendo de ellas la
información de interés.
Los datos se procesaron y se incluyeron en una tabla para lo cual se empleó el
programa Microsoft Excel 2007, respaldado en el sistema operativo Windows XP.
Esta herramienta permitió además la interpretación, análisis y representación de
los datos numéricos en tablas unidimensionales y bidimensionales; así como la
elaboración de gráficos de pastel, barra simple y de tendencias.
Al mismo tiempo, se utilizó el procesador estadístico Statgraph, que facilitó el
resumen de las variables que se relacionan con la selección de la muestra; el
cálculo de los valores promedio y de desviación estándar de las enzimas por
periodos de evolución del tratamiento. Se realizó ANOVA, el test de regresión y la
correlación lineal simple.
Para la elaboración del informe se hizo uso del programa Microsoft Word 2007, de
conjunto con el gestor de referencias bibliográficas EndNote X, que garantizó una
citación y organización automatizada en el documento de las fuentes consultadas,
en función del formato Vancouver.
Capítulo 3: Resultados y Discusión
3BCAPÍTULO 3: RESULTADOS Y DISCUSIÓN 39
La investigación realizada permitió comprobar que la polimiositis, la
dermatomiositis y en general las enfermedades del tejido conectivo son
enfermedades con baja incidencia 20, 25, 47. Sin embargo, presentan una
repercusión social y médica importante ya que pueden conllevar a corto y
mediano plazo a la discapacidad física. De ahí, la gran relevancia que se le
asigna al conocimiento de las diferentes formas de miopatías inflamatorias;
puesto que el diagnóstico temprano y el tratamiento oportuno mejoran, en la
mayoría de los pacientes, su calidad de vida.
La Fig. 1 muestra como la mayor incidencia se encontró en los pacientes
portadores de polimiositis, lo que se puso de manifiesto en un 67 % de los casos;
mientras que la dermatomiositis, apareció solo en un 33 % de ellos. Algo que se
debe fundamentalmente a que estos pacientes presentaron trastornos musculares
como características básicas; lo cual correspondió a lo planteado por Campo,
Hausmanna, Schepersa y Herrero 23 quienes manifestaron que solo un pequeño
grupo presentaba lesiones cutáneas.
Fig. 1: Relación entre la Polimiositis y Dermatomiositis
Existe mayor incidencia de la polimiositis (67%) sobre la dermatomiositis (33%)
Según se pudo identificar en la bibliografía consultada23, 38, 47, estas entidades se
pueden encontrar con elementos clínicos asociados o sin ellos, debido a que en
ocasiones se vinculan a otras enfermedades difusas del tejido conectivo como
Artritis Reumatoide y el Lupus Eritematoso Sistémico, entre otras. Este fenómeno
se aprecia en la Fig. 2 donde se observa que el 58,3% de los pacientes
analizados no presentaron otros elementos clínicos asociados, lo que permitió
diagnosticar su enfermedad como una Poli – Dermatomiositis pura. Mientras que,
en el 41,6% restante se manifestaron algunos elementos clínicos asociados, lo
que mostró mayor incidencia en los casos de polimiositis.
33,3%
8,3%
33,3%
25,0%
0,0%
5,0%
10,0%
15,0%
20,0%
25,0%
30,0%
35,0%
Con elementos clínicosasociados
Sin elementos clínicosasociados
Polimiositis Dermatomiositis
Fig. 2: Elementos clínicos asociados a las Polimiositis y Dermatomiositis
Mayor incidencia de pacientes sin elementos clínicos asociados a la PM o DM, con respecto a los
pacientes que presentan PM o DM con otros elementos clínicos asociados.
El 100% de los pacientes del estudio correspondió al sexo femenino lo que se
encuentra en concordancia con lo señalado por los autores, quienes han
confirmado un predominio de este género. 23, 44, 55, 58, 59
En cuanto al color de la piel, existió una preferencia significativa hacia la no
blanca, lo que quedó evidenciado en un 83% de los casos, mientras que la blanca
estuvo presente solamente en el 17% de los mismos (Fig. 3); lo cual corresponde
con lo declarado en la literatura, que señala el predominio de la raza negra. 3, 22, 23,
3BCAPÍTULO 3: RESULTADOS Y DISCUSIÓN 40
43 En este sentido, un elemento importante en la confiabilidad del dato lo
constituye el aspecto subjetivo del encuestador, que clasificó al paciente según el
color de la piel y el grado de mestizaje en nuestro país, razón por la cual se hace
únicamente la distinción entre blancos y no blancos.
Fig. 3: Distribución según el color de la piel
Predominio del color de la piel no blanco sobre la blanca en los pacientes estudiados
La investigación realizada arrojó como resultado que los rangos etarios de mayor
incidencia abarcan entre la tercera y la cuarta década de la vida, lo que se puso
de manifiesto en la prevalencia encontrada en las edades de 35-44 y 45-54 años
en un 33,3% para cada grupo, constituyendo un total del 66,6%; seguido de un
25% en las edades de 55-64 años. (Fig. 4) En este sentido, es válido señalar que
existió una ampliación de los rangos en correspondencia con la literatura
internacional consultada, la cual refiere que el rango etario de mayor frecuencia
oscila entre los 40 y 60 años o en niños de 5 a 15 años. 8, 23, 55, 59, 60 Aunque
también se pudo encontrar referencia de que no existe una edad específica para
su aparición, siendo mayor entre los 40 y 70 años. 44, 51 El caso de los niños, no
fue un parámetro valorado pues constituyó un criterio de exclusión para la
presenten investigación.
3BCAPÍTULO 3: RESULTADOS Y DISCUSIÓN 41
Fig. 4: Comportamiento por rangos etarios
Predominio del rango etario de 35 a 54 años, seguido del de 55 a 64.
Entre las manifestaciones clínicas (Fig. 5) que presentaron los pacientes
analizados, un patrón usual fueron las lesiones osteomioarticulares,
especialmente la debilidad muscular mostrada en el 100% de los casos. Se
detectaron otras con alta incidencia como la fotosensibilidad, reflejada en un
66,6% de los casos; seguida de la disfagia, en un 58,3% de estos, alteración de
gran importancia por su implicación en otros órganos, lo que puede conllevar a un
criterio de mal pronóstico. Dentro de las manifestaciones cutáneas se incluyeron
el eritema cutáneo y las pápulas de Gottron, ambas en el 33,3% de los pacientes,
características patognomónicas de la dermatomiositis. (Anexo 4). Todo ello, se
corresponde con lo referido en la literatura, donde se reflejan estas
manifestaciones como las más señaladas, aunque también se mencionan otras
con menor incidencia. 3, 20, 23, 25, 44, 59
3BCAPÍTULO 3: RESULTADOS Y DISCUSIÓN 42
Fig. 5: Manifestaciones clínicas
Incidencia de las manifestaciones clínicas en orden decreciente, según su nivel de aparición.
Al realizar el estudio de las enzimas séricas, con el propósito de confirmar el
diagnóstico de los pacientes, puede señalarse que las determinaciones
presentaron valores superiores a los normales, un hecho que está en
concordancia con lo planteado por diversos autores. 3, 23, 38, 44, 47, 61 Al mismo
tiempo que es posible precisar la marcada dispersión de la variación estándar que
existe dentro del rango patológico. (Anexo 4)
Como se evidencia en la Fig. 6, en la CPK se produjo la elevación de sus
concentraciones plasmáticas de forma más marcada, lo cual está relacionado con
ser una enzima que se libera rápidamente del tejido dañado lo que la hace
altamente sensible y confiable en estos casos, reflejando con mayor precisión la
actividad de la enfermedad. 3, 5, 22, 23, 62 De igual manera, pero con menor
intensidad, sucede con la LDH, otra de las enzimas que contribuye a la
señalización de la magnitud del daño muscular presente. Mientras que la AST y la
ALT también muestran valores elevados pero muy cerca a la normalidad,
especialmente si se comparan con las anteriores, donde los resultados
sobrepasan hasta más de dos veces sus valores de referencia.
3BCAPÍTULO 3: RESULTADOS Y DISCUSIÓN 43
3BCAPÍTULO 3: RESULTADOS Y DISCUSIÓN 44
589,66
1119
91,4163,91
400
170
4649
Tendencia Patológicos
y = 260,48x - 185,22R2 = 0,4562
Tendencia Normales
y = 117,7x - 128R2 = 0,8359
0
200
400
600
800
1000
1200
ALT AST CPK LDH
Valores Patológicos Valores Normales
Lineal (Valores Patológicos) Lineal (Valores Normales)
S±X Fig. 6: Comportamiento de las enzimas musculares al momento del diagnóstico
Ligera tendencia al aumento en las enzimas AST y ALT y tendencia más marcada en la CPK y
LDH, como enzimas más específicas; lo que permitió obtener un mayor ángulo de inclinación.
El gráfico anterior (¡Error! No se encuentra el origen de la referencia.) expone
además la tendencia acelerada de los valores patológicos por encima de los de
referencia, lo que hizo que el ángulo de inclinación fuera mucho más amplio. Todo
ello evidenció la liberación de estas enzimas intercelulares relacionadas con el
músculo estriado, lo que resulta de gran utilidad en el diagnóstico precoz de
dichas entidades.3, 19
Como se puede observar en la Fig. 7, y en correspondencia con lo expresado con
anterioridad, al comenzar el estudio la elevación de las enzimas séricas era
marcada. Durante el estudio se constató una relación entre el tiempo de
evolución y la respuesta a la terapia administrada a los pacientes, con un lento
descenso de los niveles de concentración de las enzimas. Este hallazgo se
corresponde con lo informado en la literatura científica internacional. 61, 62
En los periodos intercrisis de la enfermedad, los valores de la CPK, seguidos por
la LDH disminuyeron, llegando incluso en el periodo de un mes a alcanzar valores
próximos al rango normal, lo cual se hizo constante en el tiempo como índice de
no progresión de la enfermedad. Algo que ocurrió igualmente con la AST y la ALT,
pero de forma menos significativa y más rápidamente, (Anexo 4) lo que permitió
establecer criterios en el tratamiento y evolución clínica del enfermo, tal y como es
señalado en la literatura consultada. 3, 23
28,4130,8344,3359,0ALT 27,662940,75
84,5 AST 87,7586,25
280,91
1056,5
CPK
304,41277,16
421,83
LDH
555
0
200
400
600
800
1000
1200
2dasemana
3eraSemana
4ta Semana Al mes A los tresmeses
A los seismeses
Al año
U/I
ALT AST CPK LDH
A
p<0,05
Fig. 7: Comportamiento de las enzimas séricas musculares en el tiempo
Comportamiento de las enzimas séricas musculares, siendo menos representativo en la AST y
ALT. Las concentraciones en sangre se acercaron a los valores de referencia a partir del mes de
aplicar tratamiento. Este factor no se manifiesta de igual manera en la CPK y la LDH, por ser
enzimas musculares características de la enfermedad. A partir del tercer mes alcanzaron los
valores de referencia como síntoma de no progresión de la enfermedad. Con una diferencia
significativa (p<0.05).
3BCAPÍTULO 3: RESULTADOS Y DISCUSIÓN 45
Se debe destacar, además, que aunque a partir de los tres meses todas las
enzimas musculares alcanzaron los valores de referencia, los niveles de la LDH y
en particular los de la CPK nunca descendieron tan significativamente como los
de las otras. Un hecho que pudo estar vinculado a la respuesta al tratamiento
implantado, o al hecho de que estas enzimas presentan alteraciones que pueden
estar relacionadas con otros elementos clínicos asociados.
El valor que se obtuvo en el cálculo de la probabilidad (p = 0,03 < 0,05) indicó
diferencias significativas entre las medias de cada etapa evolutiva para un 95 %
de confiabilidad (p<0,05). (Anexo 5)
Como se demostró, las enzimas al inicio del diagnóstico se encontraban elevadas
en el 100 % de los pacientes objeto de estudio; mientras que al año todas habían
alcanzado los valores de referencia en el 91, 7% de los casos, solo uno de ellos
mantuvo sus valores por encima. (Fig. 8).
63,9191,41
1119
589,66
28,4127,66
87,75
304,41
0
200
400
600
800
1000
1200
U/I
Al inicio Al año
ALTASTCPKLDH
Fig. 8: Comportamiento de las enzimas séricas musculares al inicio y al final del estudio
Comportamiento de las enzimas séricas musculares al inicio versus final del estudio.
ALT- 63,9 vs 28,41U/I; AST- 91,41 vs 27,66 U/I; CPK- 1119 vs 87,75 U/I;
LDH- 589,66 vs 304,41 U/I
3BCAPÍTULO 3: RESULTADOS Y DISCUSIÓN 46
Una de los pacientes no retornó totalmente a la normalidad, pues presentó
elementos clínicos de otras enfermedades del tejido conectivo, donde se pudieron
apreciar manifestaciones comunes a dos procesos diferentes, una
dermatomiositis en el curso de un lupus eritematoso sistémico. Mostró manos de
mecánico, disnea con diagnóstico de alveolitis intersticial y disfagia; por lo que se
puede plantear un síndrome antisintetasa. Ella había recibido altas dosis de
esteroides por mayor tiempo y reunió criterios diagnósticos para sospechar un
síndrome de solapamiento, por lo que se le recomendó un estudio más detallado
con anticuerpos específicos. Por todas estas razones se planteó que tuvo un
curso más tórpido de la enfermedad con recidivas frecuentes. 48, 50
En la Tabla 4 se pone de manifiesto que al determinar el valor del coeficiente de
correlación -CPK (- 0,603275), LDH (- 0,911919), ALT (- 0,961946) y AST (-
0,956833)- entre el tiempo de evolución y los valores obtenidos de las enzimas en
cada etapa se pudo apreciar una relación moderada e inversamente proporcional.
En el caso de la CPK, su proporción inversa no es tan evidente debido a que esta
enzima es más lenta en disminuir su concentración en sangre; en cambio en las
restantes, la relación es fuerte e inversamente proporcional. No obstante, de
forma general, se pudo demostrar que a medida que avanza la evolución del
tratamiento disminuyen las concentraciones de las enzimas analizadas.
Tabla 4: Análisis de correlación utilizando el Test de ANOVA
Determinaciones Coeficiente de Correlación Probabilidad
ALT - 0.96 0.0005 AST - 0.95 0.0107 CPK - 0.60 0.0151 LDH - 0.91 0.0042
Por el valor del coeficiente de correlación entre el tiempo de evolución y los valores obtenidos de
las enzimas en cada etapa se pudo apreciar una relación moderada e inversamente proporcional,
de modo que a medida que avanza la evolución del tratamiento disminuyen las concentraciones
de la enzima en sangre. Esta relación no es tan evidente en la CPK.
3BCAPÍTULO 3: RESULTADOS Y DISCUSIÓN 47
3BCAPÍTULO 3: RESULTADOS Y DISCUSIÓN 48
En síntesis, puede decirse que la evolución de los pacientes fue buena en la
mayoría de los casos, con remisión clínica -en algunos pacientes- por períodos
variables de tiempo, a pesar de las bajas dosis de corticoesteroides. Las
complicaciones encontradas fueron tanto las relacionadas directamente con la
enfermedad como las vinculadas al tratamiento.
La realización del estudio permitió la confirmación del diagnóstico clínico
planteado de forma presuntiva, lo que facilitó la captación precoz de aquellos
casos que clínicamente no estaban definidos y brindó la posibilidad de
diagnosticar estadios tempranos de la enfermedad. En consecuencia, el
tratamiento oportuno ayudó a disminuir los efectos de la misma sobre el
organismo, apoyando el seguimiento del paciente.
Conclusiones
CONCLUSIONES 50
1. El diagnóstico temprano de la Poli – Dermatomiositis contribuyó a asegurar
una mejor calidad de vida en los pacientes objeto de estudio.
2. Las determinaciones de las enzimas confirmaron el diagnóstico clínico de
Poli – Dermatomiositis, lo que constituyó un apoyo eficiente al diagnóstico y
evaluación del comportamiento de la enfermedad; especialmente la CPK y
en menor grado la LDH.
3. La administración de corticoesteroides favoreció la mejoría de los pacientes
lo que se relacionó con la reducción de las concentraciones séricas de las
enzimas estudiadas.
4. Se encontraron diferencias significativas (p < 0,05) entre los valores
iniciales versus la evolución clínica del paciente.
5. La intervención terapéutica aportó notables mejorías en el trascurso de la
enfermedad, evolución que también quedó reflejada en la disminución
significativa de las concentraciones en sangre de las enzimas estudiadas.
Recomendaciones
RECOMENDACIONES 52
1. Estandarizar el seguimiento por el Laboratorio de los pacientes con Poli –
Dermatomiositis en el Centro Nacional de Reumatología, haciendo un uso
racional de los estudios enzimático en este grupo de pacientes y en
aquellos con sospecha clínica.
2. Vincular al estudio los pacientes con esta patología identificados en otros
centros hospitalarios del país, con el fin de ampliar la muestra, facilitar el
completamiento del estudio y mejorar la calidad de vida de los mismos.
3. Lograr aplicar otros marcadores enzimáticos como la aldolasa y la
isoenzima MM de la CPK, que constituyen pruebas de certeza en el
diagnóstico de estas patologías.
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Anexos
Anexo 1: Manifestaciones cutáneas
Fig. 1: Pápulas de Gottron en dorso de articulaciones metacarpofalángicas e
interfalángicas. Fuente: Campo, A; et al. Dermato/polimiositis. 23
Fig. 2: Eritema en heliotropo. Eritema rojo-violáceo de parpados, aéreas peri-orbiculares y molares
Fuente: Campo, A; et al. Dermato/polimiositis. 23
ANEXOS
Fig. 3: Eritema periungueal, distrofia cuticular y alteraciones del plexo capilar del lecho
ungueal Fuente: Campo, A; et al. Dermato/polimiositis. 23
ANEXOS
Anexo 2: Consentimiento Informado
Modelo de consentimiento por escrito
Titulo del ensayo __________________________________________________
Yo (nombre y apellidos) ____________________________________________
He leído la hoja de información que se me ha entregado.
He podido hacer preguntas sobre el estudio.
He recibido suficiente información sobre el estudio.
He hablado con: (nombre del investigador)._______________________________
Comprendo que mi participación es voluntaria.
Comprendo que puedo retirarme del estudio.
1.- Cuando quiera.
2.- Sin tener que dar explicaciones.
3.- Sin que esto repercuta en mis cuidados médicos.
Presto libremente mi conformidad para participar en el estudio.
_________________ ________________________
Fecha Firma del participante
ANEXOS
Anexo 3: Principio de las Técnicas Empleadas
Test Cinético. LDH – P 31, 57
Principio:
La Lactato Deshidrogenasa cataliza la reacción reversible de piruvato a lactato, en
presencia de NADH (dinucléotido de Nicotinamida y Adenina, forma reducida)
como coenzima, según las reacciones que se describen a continuación:
Piruvato + NADH + H+ LDH (pH 7.5) Lactato + NAD+ (pH 9.0)
NAD+ = dinucléotido de Nicotinamida y adenina forma oxidada.
La actividad de la enzima es proporcional a la oxidación del NADH, la cual se
cuantifica por la disminución de la densidad óptica a 340 nm.
Intervalo de Referencia: 200 – 400 U/L
Test Enzimático. CPK 33, 57
Principio:
Determinación de la actividad enzimática de Creatin-fosfoquinasa (CPK) en suero,
midiendo la velocidad de formación de NADPH a 340 nm, según el siguiente
esquema de reacción:
Creatina fosfato + ADP Creatin-fosfoquinasa Creatina + ATP
ATP + glucosa Hexocinasa ADP + Glucosa 6 fosfato
Glucosa 6 fosfato + Glucosa-6-fosfato-1-deshidrogenasa Gluconato-6-fosfato + NADP NADPH + H+
Intervalo de Referencia: Hombres: 24 – 195 U/L
Mujeres: 24 – 170 U/L
ANEXOS
Test Enzimático. AST- test 34, 57
Principio:
La reacción enzimática de la Aspartato amino transferasa presente en la muestra,
cuya actividad es proporcional a la oxidación del NADH, que se cuantifica por
espectrofotometría, según las reacciones que se describen a continuación:
L-Aspartato + α-Cetoglutarato AST Oxalacetato + L-glutamato
Oxalacetato + NADH + H+ MDH L-Malato + NAD+ + H2O
AST: Aspartato amino transferasa
NADH: Dihidronicotinamida-adenina-dinucléotido
MDH: Malato deshidrogenasa
NAD+: Nicotinamida-adenina-dinucléotido
Intervalo de Referencia: hasta 46 U/L
Test Enzimático. ALT- test 35, 57
Principio:
La reacción enzimática de la Alanina amino transferasa presente en la muestra,
cuya actividad es proporcional a la oxidación del NADH que se cuantifica por
espectrofotometría, según las reacciones que se describen a continuación:
L-Alanina + α-Cetoglutarato ALT Piruvato + L-glutamato
Piruvato + NADH + H+ LDH Lactato + NAD+ + H2O
ALT: Alanina amino transferasa
NADH: Dihidronicotinamida-adenina-dinucléotido
LDH: Lactato deshidrogenasa
NAD: Nicotinamida-adenina-dinucléotido
Intervalo de Referencia: hasta 49 U/L
ANEXOS
Anexo 4: Resultados de la investigación
Tabla 5: Frecuencia relativa de las manifestaciones clínicas
Manifestaciones clínicas Cant. %
Lesiones Cutáneas
Fotosensibilidad 8 66,6 %
Eritema Cutáneo 4 33,3 %
Pápulas de Gottron 4 33,3 %
Manos ásperas y agrietadas 2 16,6 %
Lesiones Osteomio-articulares
Debilidad muscular 12 100 %
Dolor 5 41,6 %
Artragía 2 16,6 %
Artritis 3 25,0 %
Otras Manifestaciones
Disfagia 7 58,3 %
Astenia 2 16,6 %
Disneas 2 16,6 %
Fuente: Historia clínica
Tabla 6: Comportamiento de las enzimas musculares al momento del diagnóstico
Inicio ALT AST CPK LDH
Valores patológicos
63,91 ± 38,27 91,41 ± 91,69 1119,0 ± 2214,15 589,66 ± 400,17
Valores Hasta 49 U/L Hasta 46 U/L
de referencia 24 – 170 U/L 200 – 400 U/L
ANEXOS
ANEXOS
Tabla 7: Comportamiento promedio de las Enzimas en varios períodos de tiempo.
Enzimas 2da semana
3era semana
4ta semana
Al mes
A los Tres
meses
A los seis
meses Al año
ALT 59,0 56,90 52,90 44,33 30,83 33,33 28,41
AST 84,5 86,5 68,08 40,75 29,0 29,75 27,66
CPK 1056,5 998,75 966,0 280,91 86,25 89,16 87,75
LDH 555,0 559,08 515,33 421,83 277,16 351,0 304,41
Anexo 5: Análisis de varianza
Se plantearon las siguientes hipótesis:
H0: µ1 = µ2= µ3= µ4= µ5= µ6= µ7 = 0 No hay diferencias significativas entre las
medias de cada etapa evolutiva.
H1: Alguna µj ≠ 0 Hay diferencias significativas entre las medias de cada etapa
evolutiva.
ANOVA Table for Col_1 by Col_2
Analysis of Variance
-----------------------------------------------------------------------------
Source Sum of Squares Df Mean Square F-Ratio P-Value
-----------------------------------------------------------------------------
Between groups 370160,0 3 123387,0 1,28 0,0303
Within groups 2,31095E6 24 96289,7
-----------------------------------------------------------------------------
Total (Corr.) 2,68111E6 27
ANEXOS
Anexo 6: Análisis de correlación y regresión lineal simple
ALT Dependent variable: Col_1
Independent variable: Col_2
-----------------------------------------------------------------------------
Standard T
Parameter Estimate Error Statistic P-Value
-----------------------------------------------------------------------------
Intercept 66,6729 3,26738 20,4056 0,0000
Slope -5,75143 0,730608 -7,87211 0,0005
-----------------------------------------------------------------------------
Analysis of Variance
-----------------------------------------------------------------------------
Source Sum of Squares Df Mean Square F-Ratio P-Value
-----------------------------------------------------------------------------
Model 926,21 1 926,21 61,97 0,0005
Residual 74,7303 5 14,9461
-----------------------------------------------------------------------------
Total (Corr.) 1000,94 6
Correlation Coefficient = - 0,961946
R-squared = 92,534 percent
R-squared (adjusted for d.f.) = 91, 0408 percent
Standard Error of Est. = 3, 86601
Mean absolute error = 2, 57347
Durbin-Watson statistic = 2, 0436 (P=0, 2546)
Lag 1 residual autocorrelation = - 0,0731897
ANEXOS
AST Dependent variable: Col_1
Independent variable: Col_2
-----------------------------------------------------------------------------
Standard T
Parameter Estimate Error Statistic P-Value
-----------------------------------------------------------------------------
Intercept 108,791 9, 11718 11, 9325 0, 0013
Slope -15,675 2, 74893 -5, 70221 0, 0107
-----------------------------------------------------------------------------
Analysis of Variance
-----------------------------------------------------------------------------
Source Sum of Squares Df Mean Square F-Ratio P-Value
-----------------------------------------------------------------------------
Model 2457,06 1 2457,06 32,52 0,0107
Residual 226,699 3 75,5663
-----------------------------------------------------------------------------
Total (Corr.) 2683, 76 4
Correlation Coefficient = - 0, 956833
R-squared = 91, 5529 percent
R-squared (adjusted for d.f.) = 88, 7372 percent
Standard Error of Est. = 8, 69289
Mean absolute error = 6, 1492
Durbin-Watson statistic = 2, 07846 (P=0, 1559)
Lag 1 residual autocorrelation = -0,207385.
ANEXOS
CPK Dependent variable: Col_1
Independent variable: Col_2
-----------------------------------------------------------------------------
Standard T
Parameter Estimate Error Statistic P-Value
-----------------------------------------------------------------------------
Intercept 1171,88 346,601 3,38106 0,0197
Slope -131,089 77,5024 -1,69142 0,1515
-----------------------------------------------------------------------------
Analysis of Variance
-----------------------------------------------------------------------------
Source Sum of Squares Df Mean Square F-Ratio P-Value
-----------------------------------------------------------------------------
Model 481163,0 1 481163,0 2,86 0,0151
Residual 840927,0 5 168185,0
-----------------------------------------------------------------------------
Total (Corr.) 1,32209E6 6
Correlation Coefficient = - 0, 603275
R-squared = 36, 3941 percent
R-squared (adjusted for d.f.) = 23, 6729 percent
Standard Error of Est. = 410,104
Mean absolute error = 275,229
Durbin-Watson statistic = 2, 66448 (P=0, 0491)
Lag 1 residual autocorrelation = - 0,348869.
ANEXOS
ANEXOS
LDH Dependent variable: Col_1
Independent variable: Col_2
-----------------------------------------------------------------------------
Standard T
Parameter Estimate Error Statistic P-Value
-----------------------------------------------------------------------------
Intercept 627, 13 45, 1967 13, 8756 0, 0000
Slope - 50, 2179 10,1063 - 4,96897 0,0042
-----------------------------------------------------------------------------
Analysis of Variance
-----------------------------------------------------------------------------
Source Sum of Squares Df Mean Square F-Ratio P-Value
-----------------------------------------------------------------------------
Model 70611, 3 1 70611, 3 24, 69 0, 0042
Residual 14299, 2 5 2859, 84
-----------------------------------------------------------------------------
Total (Corr.) 84910,5 6
Correlation Coefficient = - 0,911919
R-squared = 83, 1597 percent
R-squared (adjusted for d.f.) = 79, 7916 percent
Standard Error of Est. = 53, 4775
Mean absolute error = 35, 7776
Durbin-Watson statistic = 2, 04124 (P=0, 2558)
Lag 1 residual autocorrelation = - 0,0664241.
