FAGOCITOSIFAGOCITOSISS

FAGOCITOSIS E INFLAMACION

DEFENSA DEL HUESPED

INNATA ADAPTATIVA

ANTICUERPOCOMPLEMENTO FAGOCITOSIS

L. POLIMIRFONUCLEARESL. MONONUCLEARESCELULAS TCELULAS B

EJEMPLO

Laceración:

Exposición de sangre a fosfolìpidos

Activación de cascada de coagulación, complemento,

y agregación plaquetaria:

La cascada del complemento y la coagulaciòn:

Proceso de reparaciòn: PDGF + GF

Contracciòn y cicatrizaciòn

FAGOCITOSIS

PROCESO POR EL CUAL CIERTAS CELULAS INTERNALIZAN OTRA CELULAS, FRAGMENTOS CELULARES, AGREGADOS PROTEICOS Y CUERPOS EXTRAÑOS COMO RESPUESTA A UNA PERTURBACION DE LA HOMEOSTASIS

DESCRITA POR:

Iliá MechnikovBiblioteca de Consulta Microsoft ® Encarta ® 2004.

PRINCIPALES ROLES DE LA FAGOCITOSIS

ELIMINACION DE:

•DESECHOS TISULARES DESPUES DE LESION

•CELULAS APOPTOSICAS EN EL DESARROLLO

•DESTRUCCION DE PATOGENOS INVASORES

TIPOS Y DERIVACION DE LOS FAGOCITOS

LEUCITOS ESPECIALIZADOS:

CELULAS MIELODES Ó PMN´s

MONOCITOS O MACROFAGOS “ Fagocitos Profesionales”

PMN’s MEDULA OSEAPRECURSORES VASCULATURA

TEJIDOSAPOPTOSIS

GRANULOCITOS MIELOIDES:

GRANULOCITOSGRANULOCITOS PORCENTAJEPORCENTAJE ENZIMAS/ENZIMAS/COMPONENTESCOMPONENTES

APARECEN EN:APARECEN EN:

NEUTROFILOSNEUTROFILOS 95%95% ENZ. LISOSOMICASENZ. LISOSOMICAS

MOLECULAS MOLECULAS BACTERIOSTATICAS/BACTERIOSTATICAS/

BACTERICIDASBACTERICIDAS

INFECCIONINFECCION

EOSINOFILOSEOSINOFILOS 2-4%2-4% ENZ. PROTEOLITICASENZ. PROTEOLITICAS

GLICOLITICASGLICOLITICAS

PROTEINA BASICAPROTEINA BASICA

PEROXIDASAPEROXIDASA

INFECCIONES INFECCIONES PARASITARIAS PARASITARIAS

REACCIONES REACCIONES ALERGICASALERGICAS

BASOFILOSBASOFILOS 0.5- 1%0.5- 1% HEPARINA HEPARINA

HISTAMINAHISTAMINAREQUIEREN REQUIEREN PARA LA PARA LA INFLAMACIONINFLAMACION

INFLUJO DE C. INFLUJO DE C. FAGOCITICASFAGOCITICAS

FAGOCITOS MONONUCLEARESFAGOCITOS MONONUCLEARES MEDULA OSEA MEDULA OSEASANGRE SANGRE

MACROFAGOS MADURO TEJIDOS

INFLAMACIONMACROFAGOS INFLAMATORIOS

MIELOPEROXIDASA>CAP. FAGOCITICAMETABOLITOS TOXICOS

FENOTIPO: HIGADO: CELULAS DE KUPFERPULMON: MACROFAGO ALVEOLARSNC: MICROGLIAPIEL: LANGERHANS

RECLUTAMIENTO DE FAGOCITOS A LOS SITIOS DE DEFENSA

FAGOCITOS:

RECONOCER Y MIGRAR A LOS SITIOS DE INVASION POR PATOGENOS

RECONOCER DEL ENDOTELIO

MOVERSE A TRAVES DE LA PARED DEL VASO SANGUINEO

ATRAVESAR A LA MATRIZ EXTRACELULAR

EL ENDOTELIO VENULAR EXPRESA : P-selectina

L-selectina

E-selectina

RODAMIENTO DE LEUCITOS

Rodamiento Adhesión Transmigración

Selectinas Integrinas

Estímulo

Activación endotelial

Activación leucocitaria

Quimiotaxis, activación

Patología Estructural y Funcional, Robbins, pg 64

SECUENCIA DE LOS ACONTECIMIENTOS LEUCOCITARIOS EN LA INFLAMACIÓN

•MONOCITOS Y MACROFAGOS MIP- 1ALFA Y MCP-1

•PMN’s IL-8

•EOSINOFILOS C3a,MIP-1 ALFA, MCP-3EOTAXINAS

Copia de fagocitosis.exe

Adhesión definitiva al Adhesión definitiva al EndotelioEndotelio

La Definitiva Adhesión es un La Definitiva Adhesión es un prerrequisito para la migración prerrequisito para la migración transendotelial subsiguiente.transendotelial subsiguiente.

Leucocitos expuestos a quimioquinas.Leucocitos expuestos a quimioquinas.

Las integrinas Leucocitarias CD18 o Las integrinas Leucocitarias CD18 o integrinas integrinas se ligan a factores se ligan a factores endoteliales pertenecientes a la endoteliales pertenecientes a la superfamilia de inmunoglobulinas.superfamilia de inmunoglobulinas.

Integrinas son receptores Integrinas son receptores

HeterodiméricosHeterodiméricos

ExistenExisten dos tipos dos tipos Y Y ..

14 polipéptidos en la cadena 14 polipéptidos en la cadena

8 polipéptidos en la 8 polipéptidos en la = 22 = 22

CombinacionesCombinaciones

Todos los receptores de integrinas Todos los receptores de integrinas

están involucrados en procesos de están involucrados en procesos de

adhesión. adhesión.

Leucocitos expresan integrinas de la Leucocitos expresan integrinas de la

subfamilia subfamilia 1, 1, 22, , 3, 3, 5 y 5 y 77

2 y 2 y 7 integrinas exclusivas de los 7 integrinas exclusivas de los

leucocitosleucocitos

Integrinas Leucocitarias dos estados: Integrinas Leucocitarias dos estados:

activos e inactivos.activos e inactivos.

Integrinas activas median adhesión Integrinas activas median adhesión

rápida y fija a las células rápida y fija a las células

endoteliales.endoteliales.

Migración Migración TransendotelialTransendotelial y quimiotaxis a sitios y quimiotaxis a sitios

ExtravascularesExtravasculares

Juegan un rol esencial en la migración Juegan un rol esencial en la migración

de fagocitos a través de la pared de fagocitos a través de la pared

vascular:vascular:

Integrinas Integrinas 2 miembros de PECAM-1 2 miembros de PECAM-1

(CD31).(CD31).

Proteínas asociadas a integrinas (IAP) Proteínas asociadas a integrinas (IAP)

o (CD47).o (CD47).

Integrina adicional Integrina adicional vv3.3.

IL-8 producida por células endoteliales.IL-8 producida por células endoteliales.

Ya atravesado el endotelio los Ya atravesado el endotelio los

fagocitos pueden adherirse a otras fagocitos pueden adherirse a otras

células.células.

Interacciones mediadas por Interacciones mediadas por

integrinas integrinas 2 específicas de 2 específicas de

leucocitos leucocitos MM2 y 2 y XX2.2.

Las integrinas de superficie Las integrinas de superficie

celular celular 1, 1, 3 y 3 y 5 reconocen 5 reconocen

ligandos proteicos específicos en ligandos proteicos específicos en

la membrana celular endotelial.la membrana celular endotelial.

Integrinas deben estar en un Integrinas deben estar en un

estado de alta afinidad con los estado de alta afinidad con los

quimioatrayentes generados en el quimioatrayentes generados en el

sitio de inflamación (Quimiotaxis).sitio de inflamación (Quimiotaxis).

PMNs y Macrófagos inflamatorios PMNs y Macrófagos inflamatorios

van al foco de la infección.van al foco de la infección.

Los Fagocitos son activados y liberan:Los Fagocitos son activados y liberan:

Metabolitos tóxicos de Oxígeno yMetabolitos tóxicos de Oxígeno y

NitrógenoNitrógeno

Proteasas, citoquinas y Proteasas, citoquinas y

quimioatrayentes.quimioatrayentes.

BIOLOGÍA BIOLOGÍA CELULAR DE LA CELULAR DE LA FAGOCITOSISFAGOCITOSIS

Se puede considerar cuatro pasosSe puede considerar cuatro pasos::

El Reconocimiento del Blanco a El Reconocimiento del Blanco a

Fagocitar.Fagocitar.

El “engullimiento” del blanco.El “engullimiento” del blanco.

El proceso de internalización.El proceso de internalización.

Finalmente la partícula ingerida Finalmente la partícula ingerida

ingresa al sistema lisosomal en el ingresa al sistema lisosomal en el

Fagocito.Fagocito.

Reconocimiento del Blanco Reconocimiento del Blanco FagocíticoFagocítico

Reconocimiento Reconocimiento NNo Opsónicoo Opsónico

El evento inicial de la fagocitosis El evento inicial de la fagocitosis

es el reconocimiento de la es el reconocimiento de la

partícula a ser ingerida.partícula a ser ingerida.

Grupo de receptores Grupo de receptores

evolucionados que reconocen y evolucionados que reconocen y

diferencian invasores y tejidos diferencian invasores y tejidos

dañados de tejidos sanos.dañados de tejidos sanos.

Por ejemplo receptores específicos Por ejemplo receptores específicos

para LPS, para ciertos carbohidratos, para LPS, para ciertos carbohidratos,

proteínas desnaturalizadas, proteínas desnaturalizadas,

fosfatidilserina.fosfatidilserina.

Estos receptores representarían la Estos receptores representarían la

primera línea de defensa del Huésped.primera línea de defensa del Huésped.

Muchas bacterias y parásitos han Muchas bacterias y parásitos han

desarrollado mecanismos para desarrollado mecanismos para

evadir dichos receptores.evadir dichos receptores.

Receptores “scavenger”Receptores “scavenger”

Receptores no opsónicos que Receptores no opsónicos que

pueden distinguir una variedad de pueden distinguir una variedad de

ligandos, incluyendo proteínas ligandos, incluyendo proteínas

modificadas, polianiones, modificadas, polianiones,

fosfolípidos ácidos, LPS y el Ácido fosfolípidos ácidos, LPS y el Ácido

Lipoteitóico.Lipoteitóico.

Función: Función:

Remover tejido dañado y restos Remover tejido dañado y restos

celulares.celulares.

Defensa contra amplia variedad Defensa contra amplia variedad

de de patógenos.patógenos.

“ “Scavenger” tienen uno o más Scavenger” tienen uno o más

dominios ricos en Cisteína SRCR.dominios ricos en Cisteína SRCR.

Lectinas del tipo-CLectinas del tipo-C

Principal lectina del tipo-C es el Principal lectina del tipo-C es el

receptor de manosa.receptor de manosa.

Es una proteína de membrana Es una proteína de membrana

presente en los macrófagos.presente en los macrófagos.

El IFN-gamma, el LPS, y El IFN-gamma, el LPS, y

Complejos inmunes interfieren con Complejos inmunes interfieren con

el receptor de manosa.el receptor de manosa.

Otros receptores de lectina:Otros receptores de lectina:

Receptor glucan-BReceptor glucan-B

Receptor de FructosaReceptor de Fructosa

Receptor de GalactosaReceptor de Galactosa

Función todavía no estudiadaFunción todavía no estudiada

Receptores OpsónicosReceptores Opsónicos

Proteínas plasmáticas Proteínas plasmáticas OpsoninasOpsoninas

Las principales son las Las principales son las

inmunoglobulinas y el complemento.inmunoglobulinas y el complemento.

Variedad de receptores en los Variedad de receptores en los

fagocitosfagocitos

INDIRECTO

a) R. O. Fc de Ig

b) R. O. complemento

c) Otros

Receptores opsónicos.

Opsoninas.

a1) FcγR: IgG

a2) FcγR: soluble

b) FcαR: IgA : monocitos, PMN

c) IgE: no hay

Monomérica

Polivalente

1.- FcγR1

No PMN

IFNγ y G-CSF

A: ø, Monocitos

B

C

2.- Fcγ R2

3.- Fcγ R3

A: ø, Monocitos, PMN

B: ø, Monocitos

C

A: IgG (30nm) ø, monocitos, NK,LT

B: IgG monomérica pobre. Neu, Eo

a) i C3b

b) C3b

c) CR1 (transmenbrana)

d) Integrinas

Colectinas

Fibrinógeno

fibronectina

RECEPTORES Fc

• Se ligan a la porción Fc de las IgG, IgA, IgE

• Receptores FcγR y FcαR son miembro de una familia de Ig con 3 o 2 dominios Ig extracelulares, un segmento transmembrana y una cola citoplasmática.

• Excepto FcγR III B ----- anclado a la membrana a través fosfoinositol glicano

•Genes receptor Fcγ ----- localizados cromosoma 1.

FcγRI

3 genes

FcγRIA: macrófagos y monocitosFcγRIBFcγRIC

No PMNInducido por IFNγ, G-CSF

FcγRIA asociado con molécula de membrana adicional el dímero de la cadena γ

Media la señal de los receptores a través de moléculas de activación ITAM γs

Funciona: anticuerpo citofílico similar al receptor de alta afinidad de los basófilos. Requiere un antígeno dímero para la activación

FcγRII

3 genes

FcγRIIA: PMN, ø, monocitosFcγRIIB: ø, FcγRIIC: no detectado a nivel protéico

Diferencias entre FcγRIIA y FcγRIIB

Unión por FcγRIIA = engullimiento

Unión por FcγRIIB = no

FcγRIIA activa fagocitosis = cascada tirosin kinasa

Su actividad de señalización depende críticamente de 2 de las 3 tirosinas de su cola citoplasmática

Conclusión

FcγRIII

2 genesFcγRIIIA: ø, monocitos, NK y LTFcγRIIIB: neutrófilos

FcγRIIIA tiene secuencia segmento transmembrana

Su expresión superficial depende de la asociación con lacadena γ

Difiere de FcγRIA y FcγRIB asocian cadena γ para la señalización

FcγR solubles

Secretados

Enfermedades inflamatorias

Síntesis de RNAm

Superficie celular por clivaje proteolítico

recambio Fagocitos

FcαR

Expresa Monocitos y PMNs

IgA

No es dependiente de asociación con cadena γ

Función similar FcγRI

Anticuerpos IgA > suceptibilidad a infecciones sistémicas y bloqueaLa opsonización y fagocitosis

RECEPTORES DEL COMPLEMENTO

• C3 segunda opsonina más importante del suero

• Activación complemento

• Fagocitos expresan receptores para ambos fragmentos de C3 ------ Fagocitosis

• No son componentes para la ingestión pero fagocitan blancos opzonizados por C3, después de la activación celular.

CR1

• Expresada en eritrocitos, podocitos glomerulares, fagocitos, y linfocitos

• La opsonización por C3b solo y la unión cruzada no lleva a la fagocitosis en los fagocitos inactivados.

INTEGRINAS COMO RECEPTORES INTEGRINAS COMO RECEPTORES DE COMPLEMENTODE COMPLEMENTO

CR4 Y CR3 para iC3bCR4 Y CR3 para iC3b Rol de migración trans-endotelial y de quimiotaxisRol de migración trans-endotelial y de quimiotaxis Su activación NO es suficiente para mediar la Su activación NO es suficiente para mediar la

fagocitosisfagocitosis

CR3CR3

Su rol especial y Su rol especial y central es central es la la adhesión de los adhesión de los PMNs PMNs en la en la fagocitosis y la fagocitosis y la interacción de interacción de otros receptoresotros receptores

L.A.DL.A.D Infección tisular Infección tisular

incontrolada.incontrolada. Retarda la Retarda la

eliminación de eliminación de restos celulares restos celulares

Retarda la Retarda la reparación de reparación de heridasheridas

ICAM 1ICAM 1FibrinógenoFibrinógeno

Factor XFactor X

CD11b/CD18CD11b/CD18

Lipopolisacárido Lipopolisacárido articuladoarticulado

HeparansulfatosHeparansulfatos

LipopéptidoglicanLipopéptidoglican

CR4CR4

Menos abundante Menos abundante que el CR3 en los que el CR3 en los PMNs y monocitosPMNs y monocitos

Se une a iC3b y Se une a iC3b y fibrinógenofibrinógeno

Diferencias Diferencias funcionales con funcionales con CR3CR3

Otros Receptores de Otros Receptores de OpsoninasOpsoninas

ColectinasColectinas

1.1. Proteína ligadora Proteína ligadora de manosa (MBP)de manosa (MBP)

2.2. Proteína C Proteína C reactivareactiva

Proteínas Proteínas plasmáticasplasmáticas

1.1. FibrinógenoFibrinógeno

2.2. FibronectinaFibronectina

3.3. VitronectinaVitronectina

Fagocitosis de Células Fagocitosis de Células ApoptóticasApoptóticas

Rol del macrófago Rol del macrófago es…es…

2 vías:2 vías:OPSÓNICA: OPSÓNICA: Através Através

de receptores (CD36 y alfa v de receptores (CD36 y alfa v beta 3/CD47)beta 3/CD47)

NO OPSÓNICA: NO OPSÓNICA: reconocimiento directo de reconocimiento directo de foafatidilserinafoafatidilserina

¿Qué es el receptor ¿Qué es el receptor Croquemort?Croquemort?

FORMACIÓN Y FUSIÓN DEL FORMACIÓN Y FUSIÓN DEL FAGOSOMAFAGOSOMA

Interacción de señales Interacción de señales entre los receptores Fc y entre los receptores Fc y

otros receptoresotros receptores

La cooperación entre los receptores de La cooperación entre los receptores de membrana es fundamental en la fagocitosis membrana es fundamental en la fagocitosis

Efecto sinérgico de la opsonización de Efecto sinérgico de la opsonización de blancos fagocíticos por complemento e blancos fagocíticos por complemento e IgG, luego de la ingestión por PMNs y IgG, luego de la ingestión por PMNs y monocitos monocitos

Adhesión mediada por el receptor del Adhesión mediada por el receptor del complemento complemento

La interacción es mas compleja La interacción es mas compleja En la ausencia de En la ausencia de MB2 ,la ingestión MB2 ,la ingestión

mediada por el receptor Fc es deficiente mediada por el receptor Fc es deficiente pero no ausente pero no ausente

Los PMN s demostraron Los PMN s demostraron fuerte y sostenida fuerte y sostenida adhesión a complejos adhesión a complejos inmunes; proceso inmunes; proceso conocido como conocido como fagocitosis frustradafagocitosis frustrada

Los efectos de la señal Los efectos de la señal de los dos receptores son de los dos receptores son sinérgicos porque la sinérgicos porque la activación de: activación de:

MB 2 MB 2 cascada Tirosin-Kinasacascada Tirosin-Kinasa

Inducida por la agregación Inducida por la agregación de Fcde FcRR||A por complejos ||A por complejos inmunes: mecanismo inmunes: mecanismo dependiente PI3-kinasadependiente PI3-kinasa

Así activada la Así activada la MB2 amplifica la señal MB2 amplifica la señal de adhesión, degranulación y de adhesión, degranulación y fagocitosisfagocitosis

Para este sinergismo puede haber Para este sinergismo puede haber directamente la interacción entre los directamente la interacción entre los dominios de Mac-1 y Fcdominios de Mac-1 y FcR de PMNs.R de PMNs.

El señalamiento cooperativo también El señalamiento cooperativo también ocurre: Fcocurre: FcRs FcRs FcRs Rs

- Degranulación, - Degranulación, - Estallido respiratorio- Estallido respiratorio

- Incremento de la concentración - Incremento de la concentración de calcio iónico librede calcio iónico libre

Los receptores FcLos receptores FcRRlllB pueden lllB pueden asociarse con la familia src tirosin-asociarse con la familia src tirosin-kinasa hck fosforilan la cola kinasa hck fosforilan la cola citoplasmática del receptor citoplasmática del receptor FcFcRRllA llA que es suficiente para activar syk y que es suficiente para activar syk y sus cascadas efectoras sus cascadas efectoras

MICROORGANISMOS Y MICROORGANISMOS Y FAGOCITOSIS FAGOCITOSIS

No sorprende que los No sorprende que los microorganismos microorganismos patógenos hayan patógenos hayan desarrollado mecanismos desarrollado mecanismos para eludir la fagocitosis; para eludir la fagocitosis; de hecho un grupo de de hecho un grupo de patógenos intracelulares, patógenos intracelulares, han aprovechado la han aprovechado la fagocitosis como un fagocitosis como un mecanismo de invasión, así mecanismo de invasión, así como una estrategia para como una estrategia para evitar el hostil ambiente evitar el hostil ambiente extracelular del huésped extracelular del huésped refugiándose dentro de las refugiándose dentro de las células huésped.células huésped.

INGESTIÓN POR INGESTIÓN POR FAGOCITOS NO FAGOCITOS NO

PROFESIONALES PROFESIONALES Los fibroblastos y las Los fibroblastos y las

células epiteliales son células epiteliales son capaces de ingerircapaces de ingerir

Estas células están Estas células están desprovistas de receptores desprovistas de receptores para las opsoninas IgG o para las opsoninas IgG o complemento complemento

Los microorganismos Los microorganismos interactúan con otras interactúan con otras proteínas de la superficie proteínas de la superficie celular que median la celular que median la adhesión ,estas células adhesión ,estas células ingieren a través de ingieren a través de integrinas o caderinas y por integrinas o caderinas y por el uso de receptores de el uso de receptores de manosa y Fcmanosa y FcR R transfectados transfectados

Sky, es probable que aumente la tasa y la extensión de la Sky, es probable que aumente la tasa y la extensión de la ingestión a través de este receptor en los fagocitos ingestión a través de este receptor en los fagocitos profesionales profesionales

La ingestión por los fagocitos no profesionales cambia La ingestión por los fagocitos no profesionales cambia desde un mecanismo de defensa del huésped a un desde un mecanismo de defensa del huésped a un mecanismo de patogénesis por el microorganismo invasor, mecanismo de patogénesis por el microorganismo invasor, tales como las integrinas.tales como las integrinas.

La mejor conocida técnica de invasión patógena se da por La mejor conocida técnica de invasión patógena se da por los organismos entéricos tales como: Salmonella, Yersinia, los organismos entéricos tales como: Salmonella, Yersinia, Listeria y shigella.Listeria y shigella.

Estos microorganismos invaden el Estos microorganismos invaden el epitelio gastro intestinal del huéspedepitelio gastro intestinal del huésped

Células M encima de las placas de Células M encima de las placas de Peyer Peyer

Provienen del epitelio de la mucosa Provienen del epitelio de la mucosa normal por el contacto con linfocitos normal por el contacto con linfocitos

Mecanismo de captación inducida por Mecanismo de captación inducida por los patógenos; se asemeja a la los patógenos; se asemeja a la fagocitosis convencional; ejem: fagocitosis convencional; ejem: mecanismo de invasión de Yersinia mecanismo de invasión de Yersinia pseudotuberculosis. expresa el gen pseudotuberculosis. expresa el gen invasina que codifica para una invasina que codifica para una proteína que se liga a integrinas de la proteína que se liga a integrinas de la familia B1 de las membranas de las familia B1 de las membranas de las células M. al unirse esta proteína a la células M. al unirse esta proteína a la integrina la fagocitosis es inducida, lo integrina la fagocitosis es inducida, lo que se asocia con la acumulación de que se asocia con la acumulación de actina y proteínas ligadoras de actina actina y proteínas ligadoras de actina similar a la adhesión focal que fosforila similar a la adhesión focal que fosforila la tirosina de FAK y cas. la tirosina de FAK y cas.

Una vez que han invadido los Una vez que han invadido los tejidos del huésped, Yersinia tejidos del huésped, Yersinia spp. Vive dentro de las spp. Vive dentro de las placas de Peyer y nódulos placas de Peyer y nódulos linfoides como patógenos linfoides como patógenos extracelulares.Secretan extracelulares.Secretan factores de virulencia factores de virulencia esenciales llamados YOPS esenciales llamados YOPS que en contacto con los que en contacto con los fagocitos del huésped, son fagocitos del huésped, son translocados al citosol e translocados al citosol e inhiben la fagocitosis. Una inhiben la fagocitosis. Una de estas proteínas, el YopH, de estas proteínas, el YopH, desfosforila muchas desfosforila muchas proteínas del huésped proteínas del huésped incluyendo cas y FAK en incluyendo cas y FAK en células HeLa.células HeLa.

La expresión de YopH es requerida La expresión de YopH es requerida para la inhibición de la fagocitosis para la inhibición de la fagocitosis por Yersinia. El YopE es una por Yersinia. El YopE es una citotoxina. Yersinia puede inducir citotoxina. Yersinia puede inducir fagocitosis en los fagocitos no fagocitosis en los fagocitos no profesionales, tales como la células profesionales, tales como la células epiteliales, para invadir al huésped, epiteliales, para invadir al huésped, pero luego, puede evitar la pero luego, puede evitar la fagocitosis por fagocitos fagocitosis por fagocitos profesionales. profesionales.

““TRIGGERING”TRIGGERING” El ejemplo clásico de invasión El ejemplo clásico de invasión

microbiana es el del microbiana es el del mecanismo de triggering de mecanismo de triggering de la salmonella.la salmonella.

En contacto con los En contacto con los fibroblastos o células fibroblastos o células epiteliales del huésped epiteliales del huésped salmonella induce al salmonella induce al plegamiento de la membrana plegamiento de la membrana que lleva a la ingestión de la que lleva a la ingestión de la bacteria parecido a la bacteria parecido a la macropinocitosis, la macropinocitosis, la característica clave es que las característica clave es que las salmonellas virulentas solo salmonellas virulentas solo inducen el plegamiento de la inducen el plegamiento de la membrana , el proceso de membrana , el proceso de captación no discrimina entre captación no discrimina entre salmonellas patogénicas y no salmonellas patogénicas y no patogénicas.patogénicas.

INGESTION POR INGESTION POR FAGOCITOS FAGOCITOS

PROFESIONALESPROFESIONALES VariosVarios patogenos intracelulares patogenos intracelulares buscanbuscan refugio dentro de los refugio dentro de los

macrófagos, los organismos evitan el reconocimiento y macrófagos, los organismos evitan el reconocimiento y destrucción por PMNs, complemento y otros elementos de destrucción por PMNs, complemento y otros elementos de defensa defensa

Las estrategias para transformar las actividades microbicidas Las estrategias para transformar las actividades microbicidas de los fagocitos son múltiples de los fagocitos son múltiples

Los patógenos invaden los macrófagos por inducción de la Los patógenos invaden los macrófagos por inducción de la fagocitosis.fagocitosis.

Algunos patógenos incluyendo: Algunos patógenos incluyendo: Listeria,Mycobacterium,leishmania son Listeria,Mycobacterium,leishmania son opsonisados por el fragmento del opsonisados por el fragmento del complemento C3bi,que induce fagocitosis complemento C3bi,que induce fagocitosis por ligarse a los receptores, las integrinas por ligarse a los receptores, las integrinas MB2 y MB2 y XB2 XB2

La fagocitosis mediada por receptores del La fagocitosis mediada por receptores del complemento no induce al estallido complemento no induce al estallido respiratorio, algunos patógenos son respiratorio, algunos patógenos son capaces además de suprimir la activación capaces además de suprimir la activación de la célula por la inhibición directa de las de la célula por la inhibición directa de las vías de transducción de señales vías de transducción de señales

Listeria y Shigella expresan hemolisinas, Listeria y Shigella expresan hemolisinas, que le lisan al fagosoma y permite a la que le lisan al fagosoma y permite a la bacteria escapar al citosol, donde puede bacteria escapar al citosol, donde puede crecer efectivamente.crecer efectivamente.

Listeria y Shigella inducen la formación Listeria y Shigella inducen la formación de “cometas” que son requeridas para de “cometas” que son requeridas para esparcir la infección célula a célula.esparcir la infección célula a célula.

Se impulsan a través del citosol e inducen Se impulsan a través del citosol e inducen protrusiones que contienen la bacteria protrusiones que contienen la bacteria para extenderse desde la superficie para extenderse desde la superficie celular y ser ingeridas por los fagocitos celular y ser ingeridas por los fagocitos vecinos.vecinos.

Algunos patógenos pueden tolerar el pH Algunos patógenos pueden tolerar el pH ácido y las hidrolasas acidas de ácido y las hidrolasas acidas de fagolisosoma,mientras otras alteran la fagolisosoma,mientras otras alteran la maduración del fagosoma o previenen la maduración del fagosoma o previenen la fusión con los lisosomas fusión con los lisosomas ejmejm:Mycobacterium :Mycobacterium previenepreviene la la acidificaciónacidificación de los compartimentos de los compartimentos vesiculares vesiculares

El Ph alto inhibe la activación de muchas El Ph alto inhibe la activación de muchas hidrolasas lisosomales que actúan de hidrolasas lisosomales que actúan de forma optima solo al pH bajo, Legionella forma optima solo al pH bajo, Legionella spp inducen su propia ingestión a través spp inducen su propia ingestión a través de un proceso conocido de un proceso conocido comocomo:“fagocitosis por enrollamiento“ –:“fagocitosis por enrollamiento“ –COILING PHAGOCYTOSISCOILING PHAGOCYTOSIS

El organismo se enrolla a si mismo El organismo se enrolla a si mismo en la membrana plasmática del en la membrana plasmática del macrófago, que luego es macrófago, que luego es internalizada, estas capas internalizada, estas capas internalizadas de la membrana se internalizadas de la membrana se llegan a asociar con un complejo de llegan a asociar con un complejo de organeros que contienen el retículo organeros que contienen el retículo endoplasmático rugoso. el cual se endoplasmático rugoso. el cual se cree proporciona nutrientes a la cree proporciona nutrientes a la bacteriabacteria