farmacología del alcohol etílico (Etanol)

    

A.- Características farmacológicas:    

El etanol (o alcohol para el resto de la clase) es una molécula pequeña muy hidrosoluble, que es capaz de atravesar las membranas por poros hidrofílicos sin concentrarse en órganos, es decir que la concentración plasmática es igual a la concentración tisular y que el Volumen de Distribución es similar a la cantidad de agua total del organismo, aprox. 42 litros.

Respecto a la absorción en el tubo digestivo es rápida y completa, ocurriendo principalmente en el intestino delgado; en la eliminación menos del 10% se excreta por vías renal, pulmonar, etc. y cerca del 90% se metaboliza en el hígado sufriendo procesos de biotransformación.

También existe biotransformación extrahepática de muy poca cantidad: en el estómago, corazón, pulmón y cerebro, su importancia radica en la

producción local del reactivo acetaldehído.    

BIOTRANSFORMACIÓN HEPÁTICA:    

ETAPA 1: Transformación del alcohol en acetaldehído    

- Enzima alcoholdeshidrogenasa: esta es una enzima citosólica responsable de la metabolización del 50% del alcohol, su actividad depende de la cantidad de enzimas, que es mayor en hígado que en otros tejidos y de la disponibilidad de su coenzima NAD. Es un sistema enzimático saturable por su sustrato, pero ante la ingesta crónica de alcohol o por el bloqueo de esta enzima por el Pirazol puede aumentar la proporción de metabolización

por los otros sistemas enzimáticos.    

- Sistema microsomal de oxidación de etanol: Corresponde a la participación del Citocromo P-450 y la enzima Cit. P-450 reductasa hepáticas cuyo cofactor es el NADP. Lo importante es que es un sistema inducible tanto por la ingesta de niveles altos de etanol o por su

ingesta crónica.    

- Catalasa: Esta enzima está ampliamente difundida en todos los tejidos de la economía, pero es de escasa importancia y sólo participa cuando la ingesta de alcohol es muy alta. Su cofactor es el peróxido de hidrógeno (agua oxigenada) y su actividad depende de la concentración de etanol, del potencial redox del medio y de la formación local de su cofactor en

los peroxisomas.    

ETAPA 2: Transformación del acetaldehído a ácido acético (acetato)    

- Enzima Acetaldehídodeshidrogenasa: Es la más importante de la etapa 2, existen varias isoenzimas en el citosol, mitocondrias, etc. con gran actividad que comúnmente mantiene los niveles de acetaldehído muy bajos.

Su cofactor es el NAD [también]    

- Aldehídooxidasas y Dismutasas.    

ETAPA 3: Ingreso del acetato a las vías del metabolismo intermediario.    

En resumen la velocidad de biotransformación hepática está determinada por la cantidad de NAD citosólico [potencial redox].

 Como en la etapa 1 la alcoholdeshidrogenasa se satura la cinética se vuelve de orden 0, donde la velocidad es constante e independiente de la concentración de etanol. La cinética de orden 1 se observa sólo a dosis

bajas y puede llegar a saturarse por falta de cofactor.    

El nivel plasmático de alcohol es lo que denominamos alcoholemia, y cuando observamos la curva de la [etanol] por el tiempo después de una

dosis única observaremos 3 fases:    

a) Fase de absorción: dura entre 30 minutos a 2 horas, depende del vaciamiento gástrico, etc.

b) Fase de distribución: duración efímera sólo minutos

c) Fase de eliminación o más bien de metabolización: De 6 a 10 horas.

- Si la [etanol] es inferior a 0,1g/lt seguirá cinética de orden 1

- Si la [etanol] es superior a 0,1g/lt seguirá cinética de orden 0 con eliminación constante de alcohol/hr, aprox. 100-150 mg por Kg./hr. que equivale a 7-10g/hr. Esto corresponde a una persona no habituada, pero una persona "habituada" [ingesta crónica] es capaz de inducir el sistema

microsomal y alejarse de la linealidad en la eliminación.    

Así uno puede determinar retrospectivamente el nivel de alcoholemia en un tiempo determinado con muestras posteriores, un hecho de interés clínico y médico-legal (Juzgados del Crimen) puesto que se ha establecido una

relación de concentración plasmática con efectos sobre el SNC:    

Alcoholemias Clínica    

0,25 g/lt Efecto irreconocible    

0,5 g/lt Se considera "Bajo los efectos del alcohol"

o Alteraciones conductuales (aumento de

o sociabilidad, desorientación temporoespacial, etc.)

- Comienza alteraciones sensitivas, sensoriales.

A los 0,8 g/lt hay 30% de fallas en test.    

1,0 g/lt Se considera "Ebriedad manifiesta"

- Incoordinación motora (ej.: marcha)

- Nistagmus

A los 1,5 g/lt hay 90% de fallas en test y 25 veces más frecuente los

accidentes de tránsito.    

3,0 g/lt Comienza el sueño  hasta el coma etílico    

4-5 g/lt Muerte por parálisis respiratoria.    

Sin embargo existen individuos habituados que pueden "circular" con alcoholemias de 7 g/lt sin parálisis respiratoria.

OJO: Para llegar a la condición de bajo la influencia del alcohol basta la ingesta de 1 dosis oral de 21 gr. de alcohol, sobrepasado por tomar un vaso (100 ml) de pisco de 35º GL [quiere decir que hay 35 ml de etanol /100 ml y la densidad es de 0,8 gr./ml]. Por supuesto que las

alcoholemias varían según el tiempo de absorción y eliminación.    

Mecanismo de acción:    

A pesar del uso intenso y extenso de esta sustancia desde la prehistoria NO se conoce el mecanismo de acción del etanol y lo único de lo que se está seguro es que NO EXISTEN RECEPTORES PARA ALCOHOL.

Es un hecho sabido que a concentraciones plasmáticas altas, las que provocan sueño y coma, el etanol es capaz de fluidificar las membranas causando alteración en la disposición de receptores y canales, etc. Pero a dosis menores se supone acción sobre las siguientes macromoléculas, sin

conocer cuál sería el más importante: 

   

a) GABAA: El alcohol se asemejaría a las benzodiazepinas, favoreciendo la unión del GABA a sus receptor, abriendo canales de cloruro que hiperpolarizan las neuronas que tendrían sus funciones inhibidas.

b) Canales de Calcio voltaje dependientes: Se supone un bloqueo de tal forma que no entraría calcio a los axones y no podrían liberarse los neurotransmisores.

c) Receptor NMDA para glutamato: Inhibiría la plasticidad neuronal y la memoria que son regulados por la estimulación de este receptor por el Nt

excitatorios más importante.    

El uso crónico de etanol CREA TOLERANCIA, es decir debe ingerirse mayores dosis para obtener el efecto deseado. Esto es por motivos metabólicos, pues la inducción del sistema microsomal disminuye las alcoholemias, y lo más importante: por la adaptación del tejido del SNC (y sólo del SNC) al etanol, posiblemente por cambios en la densidad de receptores de

membrana. Además el Uso crónico de etanol produce:    

Hiperlactacidemia.

Alteración del estado redox Hiperuricemia que conduce a Gota

Aumento relación NADH/NAD Hipoglicemia (menos ingesta, metabolismo)

Inhibición de oxidación de ácidos grasos

(El hígado graso alcohólico)    

Por su metabolismo a nivel microsomal inhibiría el metabolismo hepático de muchos fármacos, pero el uso crónico induce el metabolismo de Aminopirina, meprobamato, pentobarbital, fenitoína, etc.; favorece la formación de radicales libres por la lipoperoxidación e incrementa la

toxicidad hepática de la Isoniazida (HIN) y Paracetamol.    

Además el primer metabolito de la biotransformación del etanol, el ACETALDEHÍDO, dista mucho de ser inocuo causando:

- Alteración de los microtúbulos el los hepatocitos que retienen agua (y se observa clínicamente una Hepatomegalia [por degeneración hidrópica?])

- Daño mitocondrial que conlleva a que no se forme nuevo NAD que desfavorece el estado redox (y disminuye la cantidad de acetaldehído que se metaboliza) y existe un amplio consumo del glutatión.

- Es capaz de unirse a ciertas proteínas del microsoma hepático, hemoglobina y eritrocitos evocando propiedades antigénicas, evocando

reacción inmune antiacetaldehido en el tejido hepático.    

OTROS EFECTOS DEL ALCOHOL:

- Aumenta la secreción de ácido clorhídrico, favoreciendo las gastritis y la úlcera péptica.

- Aumenta la motilidad intestinal.

- Favorece el desarrollo del cuadro neurológico de Wernicke, por déficit

de Tiamina [también por todos los TEC acumulados]    

- Favorece las neoplasias bucales, faríngeas, gástricas y hepáticas.

- Disminuye la fuerza contráctil del músculo cardíaco y favorece el desarrollo de arritmias.

- Si es consumido crónicamente durante el embarazo surge el Síndrome alcohólico fetal, caracterizado por un déficit del crecimiento pre y postnatal, microcefalia, retardo mental, hipoplasia mandibular, anomalías en el desarrollo de la cara determinando facies característica con ojos separados, etc., malformaciones cardiacas y en la audición, hipotonía muscular y nacen con un síndrome de Privación [dependencia física al

alcohol].    

Como ya hemos mencionado el uso crónico de etanol conduce a la

dependencia que puede ser tanto física como psíquica:    

a) La dependencia Física depende del desarrollo de tolerancia, hecho que implica la existencia de un Síndrome de Privación que aparece cuando se interrumpe el hábito alcohólico y que cede con la ingesta de una nueva dosis de etanol.

La clínica del Sd. de Privación son temblor, angustia, nauseas, insomnio, taquicardia, hipertensión arterial, hipertermia y muchas ganas de tomar alcohol. El máximo efecto de este síndrome es el DELIRIUM TREMENS, un cuadro de alucinaciones y convulsiones.

El tratamiento de la dependencia física se realiza con Diazepam u otras benzodiacepinas de vida media larga pues actúan en el receptor GABAA, y entonces ambas sustancias tienen tolerancia cruzada. Las dosis de

benzodiacepinas se disminuyen hasta la cesación. [recuerdan el paper]    

b) La dependencia Psíquica es más grave que la anterior y además no se conoce el mecanismo íntimo por el que se produce. La teoría mas aceptada es que el etanol causaría una sensación de tanto bienestar que el sujeto siente que debe repetir la dosis, esto finalmente conduce a que el sujeto se sienta incapaz de realizar sus labores sin consumir alcohol.

La dependencia psíquica es muy difícil de tratar y el esquema actual (de regular eficacia) es la psicoterapia junto a fármacos como el Disulfiram o ANTABUS .

El disulfiram inhibe a la enzima acetaldehidodeshidrogenasa. Esta enzima que era tan eficiente en mantener los niveles bajos de acetaldehido, al ser inhibida produce grandes alzas de la concentración de este sustrato en la sangre siendo capaces de llegar al SNC. Es importante que este fármaco NO disminuye la alcoholemia (esta depende de la alcoholdeshidrogenasa).

El alza del acetaldehido plasmático posterior a la ingesta de una dosis de etanol produce una reacción desagradable, un "flushing": un enrojecimiento brusco de la cara, cuello y tórax acompañado de sensación de calor, palpitación en la nuca, dolor abdominal, etc. Como ya mencionamos, no siempre da buenos resultados por tanto debe

complementarse con PSICOTERAPIA.    

Por supuesto que existen poblaciones que presentan una enzima acetaldehídodeshidrogenasa inusual de baja actividad que a bajas dosis de etanol realizan el efecto de "flushing", es el ejemplo de la raza

oriental entre otras [he ahí porque el vino chileno no se vende en Japón]    

OTROS FÁRMACOS con el efecto disulfiram ("flushing")

- Cefaperazona (cefalosporina)

- Griseofulvina (antimicótico)

- Tolbutamida y Clorpropamida (hipoglicemiantes orales)

- Metronidazol (antiparasitario)

Se sugiere evitar la ingesta de alcohol durante la terapia, o bien dar

aviso al paciente sobre esta interacción con el etanol.    

NALTREXONA: Es un fármaco recientemente introducido en Chile que es un antagonista de receptores opiáceos y tendría dos efectos farmacológicos: disminuiría el deseo de ingerir etanol y bloquearía el reforzamiento de la dependencia psíquica. Una restricción es que sólo debe usarse en pacientes desintoxicados del etanol.

Respecto a la presentación clínica de este fármaco, existe en comprimidos y en "pellets" subcutáneos. Se considera que tiene buena respuesta, pero

debe ser complementada y reforzada con psicoterapia.    

Respecto a las interacciones del etanol con fármacos, las más importantes son de carácter farmacodinámicos por la potenciación de la depresión sobre los receptores del SNC, por ejemplo la asociación benzodiacepinas-alcohol, o bien la de antagonistas del calcio (verapamilo y nifedipina)

con alcohol.