FICHA TÉCNICA 1. DENOMINACIÓN DEL · PDF fileEs esencial al inicio del tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor que se instaure una rehidratación intravenosa para restaurar

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FICHA TÉCNICA 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

PAMIDRONATO DISÓDICO COMBINO PHARM 90 mg polvo para solución para perfusión EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 90 mg de Pamidronato Disódico (sal formada in situ).

El vial reconstituido contiene 9 mg/ml.

Ver excipientes en el apartado 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión.

Polvo blanco o blanquecino para solución para perfusión.

La solución en 10 ml de agua para inyección es clara y libre de partículas.

4. DATOS CLÍNICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de condiciones asociadas a un incremento de la actividad osteoclástica:

- Hipercalcemia inducida por tumor.

- Lesiones osteolíticas en pacientes con metástasis ósea asociada a cáncer de mama o mieloma

múltiple.

- Enfermedad de Paget refractaria a otros tratamientos.

4.2. Posología y forma de administración

Tras la dilución de la solución reconstituida, solo para uso intravenoso.

Pamidronato Disódico no debe inyectarse nunca en forma de bolo (ver “Advertencias”). El vial de

polvo debe ser reconstituido en 10 ml de Agua para Inyección estéril.

La solución reconstituida de Pamidronato Disódico debe ser diluida en una solución para

perfusión, libre de calcio (p.ej. Cloruro Sódico para perfusión al 0.9% p/v) y administrarse en

perfusión lenta. La velocidad de perfusión no debe exceder nunca 60 mg/hora (1 mg/min), y la

concentración de Pamidronato Disódico en la solución para perfusión no debe exceder 90 mg/250

ml. En pacientes con hipercalcemia inducida por tumor o mieloma múltiple, se recomienda que la

MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD

Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

velocidad de perfusión no exceda 20 mg/h. Para minimizar las reacciones locales en el punto de

perfusión, la cánula debe introducirse con precaución en una vena relativamente larga.

Hasta que se tenga más experiencia, se recomienda el uso de pamidronato solo en adultos.

Adultos Lesiones osteolíticas en mieloma múltiple.

La dosis recomendada de Pamidronato Disódico es 90 mg cada 4 semanas.

Lesiones osteolíticas en pacientes con metástasis ósea asociada a cáncer de mama.

La dosis recomendada de Pamidronato Disódico es 90 mg cada 4 semanas. La dosis puede ser

administrada a intervalos de 3 semanas con el objetivo de coincidir con la quimioterapia.

El tratamiento debe continuar hasta que haya evidencias de una reducción sustancial del estado

general del paciente.

Indicación Pauta de tratamiento Solución para

perfusión

Velocidad de

perfusión (mg/h)

Metástasis ósea 90mg/2h cada 4

semanas 90/250 45

Mieloma múltiple 90mg/4h cada 4

semanas 90/500 22.5

Hipercalcemia inducida por tumor

Se deben rehidratar a los pacientes con solución de cloruro sódico 0.9% p/v antes o durante el

tratamiento.

La dosis total de pamidronato durante un ciclo de tratamiento depende de los niveles iniciales de

calcio sérico del paciente. Las siguientes pautas derivan de los datos clínicos de valores de calcio

no corregidos. Sin embargo, estos rangos de dosis también son válidos para valores de calcio

corregidos para proteínas o albúmina séricas en pacientes rehidratados.



La dosis total de Pamidronato Disódico puede ser administrada tanto como perfusión única como

en perfusiones múltiples durante 2-4 días consecutivos. La dosis máxima por cada período de

tratamiento es de 90 mg tanto en el período inicial como en los sucesivos.

Generalmente se observa una disminución significativa en el calcio sérico 24-48 horas después de

la administración de pamidronato y la normalización se alcanza normalmente a los 3-7 días. Si no

se alcanza la normalización de los niveles de calcio en este tiempo, se debe administrar una dosis

adicional. La duración de la respuesta puede variar entre pacientes y el tratamiento puede

repetirse en el momento en que recurre la hipercalcemia. La experiencia clínica hasta el momento

sugiere que pamidronato puede perder eficacia a medida que aumenta el número de

tratamientos.

Enfermedad ósea de Paget

La dosis total recomendada de Pamidronato Disódico para un período de tratamiento es de 180

mg. Puede administrarse tanto en 6 unidades de dosis de 30 mg una vez a la semana como en 3

unidades de dosis de 60 mg cada 2 semanas.

Cada dosis de 30 o 60 mg debe ser diluida en 250 o 500 ml de perfusión intravenosa B.P. (British

Pharmacopea) de cloruro sódico 0.9 p/v, respectivamente, y la velocidad de perfusión no debe

exceder 60 mg/hora (1 mg/min).

La experiencia hasta la fecha sugiere que cualquier efecto no deseado leve o transitorio (ver

sección 4.8. Reacciones Adversas) tienden a ocurrir tras la primera dosis. Por esta razón, si se

utilizan unidades de dosis de 60 mg, se recomienda que el tratamiento se inicie con una dosis

adicional de 30 mg (dosis total 210 mg).

Este régimen o niveles de dosis incrementadas según la severidad de la enfermedad, hasta un

máximo de dosis total de 360 mg (en dosis divididas de 60 mg), puede repetirse tras 6 meses

hasta que la enfermedad remita o haya una recaída.

Esquema

Tratamiento

Dosis Solución

para

Velocidad

perfusión

Calcio sérico inicial Dosis total

recomendada (mg)

Concentración de la solución

para perfusión (mg/ml)

Velocidad de perfusión

máxima (mg/h)

(mmol/l) (mg %) dosis (mg)

Hasta 3.0 Hasta 12.0 15-30 30/125 22.5

3.0-3.5 12.0-14.0 30-60 30/125

60/250 22.5

3.5-4.0 14.0-16.0 60-90 60/250

90/500 22.5

>4.0 16.0 90 90/500 22.5



perfusión

(mg/ml)

(mg/h

Dosis Total

180 mg

6 x 30 mg,

1 x por semana

hasta 6 semanas

30/>250-500 15

Dosis Total

210 mg

Inicialmente 30 mg,

seguidamente

3 x 60 mg, en intervalos

de 2 semanas

30 o 60/

/>250-500

15

Repetición

cada 6 meses,

Dosis total 180 mg

3 x 60 mg, en intervalos

de 2 semanas

60/500 15

Insuficiencia renal

Pamidronato disódico no debe ser administrado a pacientes con insuficiencia renal grave

(aclaramiento de creatinina < 30 mL/min) excepto en caso de tumor inducido por hipercalcemia

que amenace la vida del paciente cuando los beneficios superen los riesgos potenciales (ver

secciones 4.4 y 5.2).

El ajuste de dosis no es necesario en la insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 61-90

ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min). En estos pacientes, la velocidad

de perfusión no debe exceder los 90 mg/4h (aproximadamente 20-22 mg/h).

Igual que con otros bisfosfonatos intravenosos, se recomienda la monitorización de la función

renal, por ejemplo, medidas de la creatinina sérica antes de cada dosis de pamidronato disódico.

En pacientes que reciben pamidronato disódico para metástasis óseas y que han mostrado

evidencia de deterioro de la función renal, el tratamiento con pamidronato disódico deberá ser

aplazado hasta que la función renal vuelva a estar dentro del 10% del valor basal.

Insuficiencia hepática

No hay datos publicados para el uso de pamidronato disódico en pacientes con insuficiencia

hepática. Por lo tanto no se pueden dar recomendaciones para el pamidronato disódico en estos

pacientes (ver sección 5.2).

Niños y adolescentes (< 18 años)

No existe experiencia clínica con pamidronato en niños o adolescentes.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a Pamidronato Disódico o otros bisfosfonatos, o a cualquiera de los

excipientes.

La lactancia está contraindicada (ver sección 4.6).



4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo Advertencias

Pamidronato no debe administrarse nunca como inyección en bolo. Debe siempre

disolverse, diluirse y administrarse como perfusión intravenosa lenta (ver 4.2. Posología y

forma de administración).

Pamidronato no debe administrarse con otros bisfosfonatos. Si se utilizan otros agentes para

reducir el calcio conjuntamente con el pamidronato disódico, se puede producir una hipocalcemia

significativa.

Se han producido convulsiones en algunos pacientes con hipercalcemia inducida por tumor

debido a cambios en los electrolitos asociados con esta condición y su tratamiento eficaz.

Precauciones

Deben controlarse los electrolitos séricos, calcio y fosfato tras iniciar la terapia con pamidronato.

Los pacientes con anemia, leucopenia o trombocitopenia deben recibir evaluaciones

hematológicas regulares.

Los pacientes sometidos a intervención de la glándula tiroides pueden ser especialmente

propensos a desarrollar hipocalcemia debido al hipoparatiroidismo asociado.

Aunque pamidronato se excreta inalterado a través de los riñones, el medicamento se ha utilizado

sin aparente incremento en los efectos adversos en pacientes con niveles plasmáticos de creatinina

significativamente elevados (incluidos los pacientes sometidos a una terapia sustitutiva de la

función renal con hemodiálisis y diálisis peritoneal). Sin embargo, la experiencia con pamidronato

disódico en pacientes con insuficiencia renal grave (creatinina sérica >440 micromol/l, o 5 mg/dl

en pacientes con HIT [hipercalcemia inducida por tumor], 180 micromol/l, 2 mg/dl en pacientes

con mieloma múltiple) es limitada. Si el juicio clínico determina que los beneficios potenciales

superan el riesgo en estos casos, pamidronato disódico debe usarse cuidadosamente y se debe

monitorizar la función renal.

También deber realizarse una monitorización del equilibro de líquidos (producción de orina, pesos

diarios).

Como no hay datos clínicos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave, no se

pueden dar recomendaciones específicas para este grupo de pacientes.

Se dispone de muy poca experiencia en el uso de pamidronato en pacientes que reciben

hemodiálisis.

Se debe realizar una evaluación periódica de los parámetros de laboratorio estándares (creatinina

sérica y BUN [nitrógeno ureico en sangre]) y de la función renal clínica de los pacientes,

especialmente de aquellos que reciben frecuentemente perfusiones de pamidronato disódico



durante un periodo de tiempo prolongado, y aquellos con una enfermedad renal previa o una

predisposición a la insuficiencia renal (ejemplo, pacientes con mieloma múltiple y/o hipercalcemia

inducida por tumor). Si durante la terapia con pamidronato se da un deterioro de la función renal,

se debe parar la perfusión. Se ha comunicado deterioro de la función renal (incluida la insuficiencia

renal) tras el tratamiento a largo plazo con pamidronato disódico en pacientes con mieloma

múltiple. Sin embargo no está probada la relación causal con pamidronato disódico ya que

también se observa una progresión de la enfermedad subyacente y/o complicaciones

concomitantes.

Es esencial al inicio del tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor que se instaure una

rehidratación intravenosa para restaurar la eliminación de orina. Los pacientes se deben hidratar

adecuadamente durante el tratamiento pero se debe evitar la hiperhidratación. En pacientes con

enfermedades cardiacas, especialmente en los ancianos, la sobrecarga salina adicional puede

precipitar la insuficiencia cardiaca (insuficiencia ventricular izquierda o insuficiencia cardiaca

congestiva). La fiebre (síntomas similares a la gripe) puede contribuir también a este deterioro.

A los pacientes con enfermedad ósea de Paget, con riesgo de déficit de calcio o vitamina D, se les

debe administrar suplementos orales para minimizar el riesgo de hipocalcemia.

Se ha observado osteonecrosis del maxilar en pacientes con cáncer que recibían regímenes de

tratamiento con bisfosfonatos. Muchos de estos pacientes recibían también quimioterapia y

corticosteroides. La mayoría de casos se han asociado con procedimientos dentales como la

extracción dental. Muchos presentaron signos de infección local incluida la osteomielitis. En

pacientes con factores de riesgo concomitantes (ej. cáncer, quimioterapia, corticosteroides, higiene

bucal pobre), antes de la instauración de un tratamiento con bisfosfonatos se debe considerar el

examen dental con la odontología apropiada. Mientras estén sometidos a tratamiento estos

pacientes deberán evitar procedimientos dentales invasivos mientras sea posible. Los pacientes

que desarrollan osteonecrosis de la mandíbula mientras están sometidos a terapia con

bifosfonatos, la cirugía dental podría exacerbar la condición. No hay datos disponibles en

pacientes que requieran procedimientos dentales, para sugerir si la discontinuación del

tratamiento con el bisfosfonato reduce el riesgo de osteonecrosis del maxilar. El juicio clínico del

médico que está dando el tratamiento deberá valorar la relación beneficio/riesgo.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se debe usar pamidronato disódico concomitantemente con otros bisfosfonatos (ver también

sección 4.4). El uso concomitante de otros bisfosfonatos, otros agentes antihipercalcémicos puede

provocar una hipocalcemia con síntomas clínicos asociados (parestesia, tetania, hipotensión).

Es necesaria precaución cuando pamidronato disódico se usa con otros productos medicinales

potencialmente nefrotóxicos



Se ha administrado Pamidronato con agentes quimioterapéuticos sin darse ninguna interacción. Se

ha usado pamidronato en combinación con calcitonina en pacientes con hipercalcemia grave

dando lugar a un efecto sinérgico de reducción rápida del calcio sérico.

Debido a que pamidronato se une a los huesos, podría en teoría interferir con los exámenes por

escintigrafía de los huesos.

4.6. Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazo:

No se dispone de datos adecuados sobre el uso de pamidronato disódico en mujeres

embarazadas. No hay evidencia inequívoca sobre la teratogenicidad en estudios con animales.

Pamidronato puede suponer un riesgo para el feto o el niño recién nacido por su acción sobre la

homeóstasis del calcio. Cuando se administra durante el periodo total de gestación en animales, el

pamidronato puede causar desórdenes de la mineralización de los huesos especialmente de los

huesos largos que resultan en una distorsión angular.

Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Por ello, pamidronato no se administrará durante el

embarazo excepto en casos graves de hipercalcemia con riesgo de muerte de la enferma.

Uso durante la lactancia:

Se desconoce si el pamidronato disódico se excreta en la lecha materna. Estudios en animales han

demostrado la excreción de pamidronato disódico en la leche materna, y no se puede excluir el

riesgo en niños lactantes.

Por lo tanto, la lactancia está contraindicada en mujeres tratadas con pamidronato disódico (ver

sección 4.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Pamidronato disódico ejerce una mínima o moderada influencia sobre la capacidad para conducir

y utilizar máquinas. Los pacientes deben ser advertidos que puede producirse, en raras ocasiones,

somnolencia y/o mareo tras la perfusión de pamidronato, en cuyo caso no deberá conducir,

manejar maquinaria peligrosa o llevar a cabo actividades que requieran un estado especial de

alerta.

4.8. Reacciones Adversas

Las reacciones adversas de pamidronato son, en general, leves y pasajeras. Los efectos adversos

sintomáticos más frecuentes (>1/10) son síntomas similares a los de la gripe y fiebre moderada.

Esta fiebre moderada (incremento en la temperatura corporal de 1-2ºC) normalmente ocurre

dentro de las primeras 48 horas como reacción auto limitante a la primera dosis y relacionada con

la dosis, a menudo sin otros síntomas concomitantes, y normalmente no dura más de 24 horas. Las



reacciones similares a la gripe normalmente ocurren solamente después de la primera perfusión

de pamidronato. Se da frecuentemente (>1/100, <1/10) una inflamación local leve del tejido blando

en el sitio de la perfusión, especialmente a la dosis más alta.

La hipocalcemia sintomática es muy rara (<1/10,000).

Estimación de frecuencias:

Muy frecuente (>1/10)

Frecuente (>1/100, <1/10)

Poco frecuente (>1/1,000, <1/100)

Rara (>1/10,000, <1/1,000)

Muy rara (<1/10,000), incluyendo casos aislados.

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático:

Frecuentes: linfopenia.

Poco frecuentes: anemia, leucopenia.

Muy raros: trombocitopenia.

Alteraciones del sistema inmune:

Poco frecuentes: hipersensibilidad incluidas reacciones anafilácticas, broncoespasmo, disnea,

edema angioneurótico.

Muy raros, incluyendo casos aislados: shock anafiláctico, reactivación del herpes simplex y herpes

zoster.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición:

Muy frecuentes: hipocalcemia, hipofosfatemia.

Frecuentes: hipomagnesemia.

Poco frecuentes: hiperpotasemia, hipopotasemia, hipernatremia.

Muy raros, incluyendo casos aislados: hipernatremia con estado de confusión.

Alteraciones del sistema nervioso:

Frecuentes: dolor de cabeza.

Poco frecuentes: agitación, estado de confusión, mareo, insomnio, somnolencia, letargia.

Muy raros, incluyendo casos aislados: convulsiones, alucinaciones visuales, hipocalcemia

sintomática (parestesia, tetania, calambres musculares).

Alteraciones oculares:

Poco frecuentes: uveitis (iritis, iridociclitis), escleritis, episcleritis, conjuntivitis.

Muy raras, incluyendo casos aislados: xantopsia, inflamación orbital.

Alteraciones cardiacas / alteraciones vasculares:

Poco frecuentes: hipertensión.



Muy raros, incluyendo casos aislados: hipotensión, agravamiento de la enfermedad cardiaca

(insuficiencia del ventrículo izquierdo / insuficiencia cardiaca congestiva) con disnea, edema

pulmonar debido al exceso de fluidos.

Alteraciones gastrointestinales:

Frecuentes: nauseas, vómitos.

Poco frecuentes: dolor abdominal, anorexia, diarrea, estreñimiento, dispepsia.

Muy raros, incluyendo casos aislados: gastritis.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo:

Poco frecuente: rash, prurito.

Alteraciones del músculo esquelético y del tejido conectivo:

Frecuentes: dolor óseo transitorio, artralgia, mialgia.

Poco frecuentes: calambres del músculo.

Raros: osteonecrosis especialmente del maxilar.

Alteraciones renales y urinarias:

Raros: glomeruloesclerosis segmentaria focalizada incluida la variante colapsante, síndrome

nefrótico, alteración del túbulo renal, glomerulonefropatía, nefritis tubulointersticial.

Muy raros, incluyendo casos aislados: función renal agravada en pacientes con mieloma múltiple,

hematuria, insuficiencia renal aguda, función renal agravada en pacientes con una enfermedad

renal pre-existente.

Alteraciones generales y condiciones del lugar de administración:

Muy frecuentes: fiebre y síntomas similares a la gripe acompañados de malestar, rigidez, fatiga y

rubefacción.

Frecuentes: reacciones del lugar de la perfusión, como dolor, rash, inflamación, induración, flebitis,

tromboflebitis, dolor corporal general.

Pruebas de laboratorio:

Muy raros, incluyendo casos aislados: el test de función hepática anormal, incremento de la

creatinina sanguínea, incremento de la urea sanguínea.

Muchas de estas reacciones adversas pueden estar relacionadas con la enfermedad

subyacente.

Post-comercialización: se han detectado casos raros de osteonecrosis (principalmente del maxilar)

en pacientes con tratamientos con bisfosfonatos. Muchos tuvieron signos de infección local

incluida osteomielitis. La mayoría de los informes hacen referencia a pacientes con cáncer después

de extracciones dentales u otro tipo de cirugía dental. La osteonecrosis del maxilar tiene factores

de riesgo múltiples bien documentados incluido un diagnóstico de cáncer, terapias concomitantes

(ej. quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) y condiciones co-mórbidas (ej. anemia,



coagulopatías, infección, enfermedad oral pre-existente). Aunque no se pueda determinar la

causalidad, es prudente evitar la cirugía dental ya que la recuperación puede ser prolongada (ver

sección 4.4. “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

4.9. Sobredosis

Los pacientes que hayan recibido dosis mayores a las recomendadas deberán ser cuidadosamente

monitorizados. En el caso de hipocalcemia clínicamente significativa con parestesia, tétanos e

hipotensión, se puede revertir con una perfusión de gluconato de calcio. No se espera que haya

una hipocalcemia aguda con pamidronato, ya que los niveles de calcio plasmáticos disminuyen

progresivamente durante varios días después del tratamiento. No hay información disponible

sobre la sobredosis de pamidronato disódico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: medicamentos que afectan a la estructura ósea y la

mineralización.

Bisfosfonatos.

ATC: M05 BA 03

Pamidronato Disódico es un potente inhibidor de la resorción ósea osteoclástica. Se une

fuertemente a los cristales de hidroxiapatita e inhibe la formación y disolución de estos cristales in

vitro. La inhibición de la resorción ósea osteoclástica in vivo puede ser debida, por lo menos

parcialmente, a la unión del fármaco a la sustancia ósea mineral.

El pamidronato suprime el acceso de los precursores osteoclásticos al hueso y su

subsiguiente transformación en osteoclastos maduros resorbentes. Sin embargo, el efecto

antiresorción local y directo del bisfosfonato unido a hueso parece ser el principal modo

de acción in vitro e in vivo.

Estudios experimentales han demostrado que el pamidronato inhibe la osteolisis inducida

por tumor cuando se administra antes o al efectuar la inoculación o el trasplante con

células tumorales. Los cambios bioquímicos que reflejan el efecto inhibidor de

pamidronato en la hipercalcemia inducida por tumor, están caracterizados por una

disminución en el fosfato y calcio séricos y secundariamente por reducción de la excreción

urinaria de calcio, fosfato e hidroxiprolina. Una dosis de 90 mg consigue la normocalcemia

en más del 90% de los pacientes. La normalización del nivel de calcio plasmático puede

también normalizar el nivel de hormona paratiroidea plasmática en pacientes rehidratados

adecuadamente.



Los niveles séricos de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) se

encuentran inversamente correlacionados con la respuesta a pamidronato. Los

medicamentos que inhiben la resorción tubular de calcio o la secreción de PTHrP pueden

ayudar en pacientes que no responden a pamidronato.

La hipercalcemia puede causar una disminución de volumen del fluido extracelular y una

reducción de la tasa de filtración glomerular. Al controlar la hipercalcemia, pamidronato

mejora la tasa de filtración glomerular y disminuye los niveles elevados de creatinina sérica

en la mayoría de los pacientes.

Cuando se administra además de la terapia antineoplásica sistémica, pamidronato reduce

las complicaciones esqueléticas de las fracturas no vertebrales, las complicaciones de la

radioterapia y de la cirugía ósea y aumenta el tiempo hasta el primer acontecimiento

esquelético.

Pamidronato puede reducir también el dolor óseo en aproximadamente el 50% de las

mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas clínicamente evidente. En

mujeres con exploraciones anormales de los huesos pero radiografías claras normales el

dolor debe ser la principal guía que oriente el tratamiento.

Se ha demostrado que pamidronato reduce el dolor, el número de fracturas patológicas y la

necesidad de radioterapia, corrige la hipercalcemia y mejora la calidad de vida en pacientes con

mieloma múltiple avanzado.

Un meta-análisis de bisfosfonatos en >1100 pacientes con mieloma múltiple mostró que el NNT

(número de pacientes que necesitaron ser tratados) para prevenir una fractura vertebral era 10 y el

NNT para prevenir que un paciente experimentara dolor era 11, y los mejores efectos se

observaron con pamidronato y clodronato.

La enfermedad ósea de Paget, que se caracteriza por áreas locales de resorción ósea aumentada y

de formación ósea con cambios cualitativos de remodelación ósea, responde bien al tratamiento

con pamidronato. La remisión clínica y bioquímica de la enfermedad ha sido demostrada por

escintigrafía ósea, disminuciones en hidroxiprolina urinaria y fosfatasa alcalina sérica y por una

mejoría sintomática.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Características Generales:

El pamidronato presenta una fuerte afinidad por los tejidos calcificados y la eliminación total del

pamidronato del organismo no se observa dentro del plazo de duración de los estudios

experimentales. Los tejidos calcificados son considerados por ello como lugares de "eliminación

aparente".



Absorción:

El pamidronato disódico se administra por perfusión intravenosa. Por definición, la absorción es

completa al final de la perfusión.

Distribución:

Las concentraciones plasmáticas de pamidronato aumentan rápidamente tras el inicio de la

perfusión y disminuyen rápidamente cuando ésta se interrumpe. La semivida plasmática aparente

es de aprox. 0.8 horas. Las concentraciones aparentes en estado estacionario se alcanzan, por

tanto, con perfusiones de más de 2-3 horas de duración. Concentraciones plasmáticas máximas de

pamidronato de aprox. 10 nmol/mL se alcanzan tras una perfusión intravenosa de 60 mg

administrados durante 1 hora.

En el organismo se retiene un porcentaje similar (aproximadamente un 50%) de la dosis de

pamidronato disódico tras la administración de diferentes dosis (30-90 mg) independientemente

del tiempo de infusión (4 o 24 horas). Por tanto, la acumulación de pamidronato en el hueso no

está limitada por la capacidad, sino que depende sólo de la dosis total acumulativa administrada.

El porcentaje de pamidronato circulante unido a proteínas plasmáticas es relativamente bajo

(menos del 50%) y aumenta cuando las concentraciones de calcio son patológicamente elevadas.

Eliminación:

Pamidronato no se elimina por biotransformación. Tras una perfusión intravenosa de pamidronato,

aprox. un 20-55% de la dosis se recupera inalterado en orina en el plazo de 72 horas. Durante el

plazo de duración de los estudios experimentales la fracción remanente de la dosis es retenida en

el organismo. La eliminación urinaria de pamidronato, es biexponencial, con semividas aparentes

de aprox. 1.6 y 27 horas. El aclaramiento plasmático total aparente ha resultado ser 88-254 ml/min

y 38-60 ml/min, respectivamente. El aclaramiento plasmático total aparente es de aprox. 180

mL/min y el aclaramiento renal aparente es de aprox. 54 mL/min. Existe una tendencia del

aclaramiento renal de pamidronato a estar en correlación con el aclaramiento de creatinina.

Características en pacientes

Los aclaramientos hepático y metabólico del pamidronato son insignificantes. Por lo tanto se

espera que la insuficiencia en la función hepática no tengo influencia sobre la farmacocinética del

pamidronato disódico, aunque como no hay datos clínicos disponibles en pacientes con

insuficiencia hepática grave no se pueden dar recomendaciones para este grupo de pacientes.

Pamidronato disódico manifiesta un potencial muy bajo de interacciones fármaco-fármaco, tanto a

nivel metabólico como a nivel de unión a proteínas (ver sección 5.2).

Un estudio farmacocinético realizado en pacientes con cáncer no mostró diferencias en la AUC

plasmática de pamidronato entre pacientes con función normal renal y pacientes con insuficiencia

renal leve a moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30

ml/min), la AUC de pamidronato fue aproximadamente 3 veces mayor que la de pacientes con

función renal normal (aclaramiento de creatinina > 90 mL/min).



5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En ratas preñadas, pamidronato ha demostrado cruzar la barrera placentaria y acumularse en el

hueso fetal de manera similar a la observada en animales adultos. Pamidronato ha demostrado

incrementar el tiempo de gestación y de parto en ratas, resultando en un incremento de la

mortalidad de las crías cuando se administra oralmente a dosis de 60 mg/kg o superiores (0.7

veces la dosis humana recomendada más elevada para una perfusión intravenosa única). No hubo

evidencia inequívoca de teratogenicidad en estudios con administración intravenosa de

pamidronato a ratas preñadas, aunque dosis altas (12 y 15 mg/kg/día) fueron asociadas con

toxicidad materna y anormalidades del desarrollo fetal (edema fetal y huesos acortados) y dosis de

6 mg/kg y superiores, con osificación reducida. Dosis de pamidronato intravenosas inferiores (1-6

mg/kg/día) interfirieron (trastornos pre-parto y fetotoxicidad) con el parto normal en la rata, y esto

se puede asociar con una hipocalcemia materna. Solamente se han investigado bajas dosis

intravenosas en conejas preñadas, por la toxicidad materna, y la dosis usada más elevada (1,5

mg/kg/día) se asoció a una velocidad de resorción incrementada y osificación reducida, pero no

hubo ninguna evidencia de teratogenicidad.

La toxicidad del pamidronato está caracterizada por efectos (citotóxicos) directos sobre los

órganos con gran riego sanguíneo, como estómago, pulmones y riñones. En estudios en animales

con administración intravenosa, las lesiones del túbulo renal fueron los efectos indeseados

marcados y consistentes del tratamiento.

Hay una falta de datos de toxicología a largo plazo en estudios en animales, con administración

intravenosa.

En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas de administración oral diaria a ratas, hubo una

relación dosis respuesta positiva para el feocromocitoma benigno en animales macho. Aunque

esta condición se observó también en animales hembra, la incidencia no fue estadísticamente

significativa. Cuando se realizaron los cálculos de dosis en función de la escasa biodisponibilidad

del pamidronato en ratas, se observó que la dosis diaria mas baja asociada al feocromocitoma, fue

similar a la dosis clínica propuesta en humanos.

Pamidronato administrado oralmente a diario no fue carcinogénico en un estudio de 80 semanas

o de 104 semanas en ratones.

Pamidronato no mostró ninguna actividad genotóxica en una batería de ensayos de mutaciones

génicas y daño cromosómico.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes



Manitol (E4210) y ácido fosfórico (E-338).

6.2. Incompatibilidades

El pamidronato puede formar complejos con cationes divalentes y no deberá añadirse a soluciones

intravenosas que contengan calcio.

El medicamento no debe mezclarse con otros productos, excepto los mencionados en la sección

6.6.

Las soluciones de pamidronato disódico no son solubles en soluciones nutricionales lipofílicas,

como por ejemplo el aceite de semilla de soja.

6.3. Período de validez

Antes de su reconstitución: 2 años.

Tras su reconstitución:

Bajo un punto de vista microbiológico, el producto se debe administrar inmediatamente.

Si no se utiliza inmediatamente, las condiciones y tiempo de almacenamiento previos a su uso son

responsabilidad del usuario y no deberían ser normalmente superiores a 24 horas a 2-8ºC, a no

ser que la reconstitución/dilución se realice en condiciones asépticas controladas y validadas.

Cualquier producto no utilizado debe ser rechazado.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar por encima de 30ºC.

El vial reconstituido con Agua para Inyección estéril es estable durante 24 horas a 2-8ºC.

Las soluciones reconstituidas que han sido diluidas con los diluyentes recomendados para

perfusión intravenosa debe utilizarse en 24 horas tras la reconstitución inicial si se almacenan a 2-

8ºC. Las porciones no utilizadas deben ser rechazadas.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Vial de vidrio tipo II transparente de 10 ml con tapón elastómero estándar.

Envase con 1 vial con 90 mg de Pamidronato Disódico.

Envase con 2 viales con 90 mg de Pamidronato Disódico.





Puede que no todos los formatos estén comercializados.

6.6. Instrucciones de uso/manipulación

PAMIDRONATO DISÓDICO COMBINO PHARM 90 mg polvo para solución para perfusión

EFG es para uso individual solamente. La solución diluida para perfusión debe ser

inspeccionada visualmente y solamente se deben usar las soluciones claras prácticamente

libres de partículas.

El polvo liofilizado de los viales se debe disolver primero en 10 ml de Agua para Inyección

estéril. El pH del a solución reconstituida es 6.0-7.4. La solución reconstituida debe

disolverse posteriormente con una solución para perfusión libre de calcio (solución para

perfusión intravenosa de Cloruro Sódico 0.9% p/v) antes de la administración. El polvo

debe restar totalmente disuelto antes de iniciar la dilución.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

COMBINO PHARM, S.L., c/ Fructuós Gelabert 6 - 8, 08970 Sant Joan Despí, Barcelona,

España.

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

PL 17425/0006 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

28/09/2004 10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

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FICHA TÉCNICA 1. DENOMINACIÓN DEL · PDF fileEs esencial al inicio del tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor que se instaure una rehidratación intravenosa para restaurar