MEDICRIT Revista de Medicina Interna y Medicina Crítica

Reporte de Caso

Rabdomiolisis Causada por Hipolipemiantes E. Curiel Balsera M.D.¹, G. Martín Reyes M.D.² , L. Rivera M.D.¹ ¹Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital Regional Carlos Haya. Málaga. España ²Departamento de Nefrología. Hospital Regional Carlos Haya. Málaga. España

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INTRODUCCIÓN a rabdomiolisis es un cuadro clínico y bioquímico que resulta de la lesión sufrida por la célula del músculo esquelético, con liberación de su conteni-do a sangre. Inicialmente se denominó mioglobinuria paro-xística, pero en la actualidad ha sido sustituido por el térmi-no rabdomiolisis. Además de la mioglobina, se liberan otras sustancias contenidas en los miocitos como son la creatinci-nasa (CPK), aldolasa, fósforo, glutaminoxalacetico transa-minasa (GOT) y lactodeshidrogenasa (LDH).1 La principal complicación del cuadro consiste en el desa-rrollo de insuficiencia renal aguda (IRA), oscilando según las series entre el 16,5% y el 55% 2,3. Clínicamente suele consistir en un descenso del filtrado glomerular, que puede progresar hasta una oligoanuria de varios días de evolución y que requiera medios de depuración extrarrenal. Es típica y bastante constante la elevación desproporcionada de la crea-tinina respecto al nitrógeno ureico sanguíneo (BUN), debido a la masiva liberación de creatinina muscular, haciendo que el cociente BUN/creatinina sea inferior al que se encuentra en otros casos de necrosis tubular aguda. Se han empleado diferentes criterios para definir el diag-nóstico de rabdomiolisis. En la actualidad se ha propuesto u-na definición de consenso en la que la creatincinasa debe ser superior a 100 veces su valor normal más alto, acompañado de un síndrome clínico con mialgias, debilidad muscular y orinas rojizas con reacción positiva para sangre en las tiras reactivas (ortotoluidina) sin presencia de hematíes en el se-dimento urinario. Hay múltiples causas de rabdomiolisis, que abarcan desde defectos genéticos, causas mecánicas, infecciosas y tóxicas4. Los fármacos hipolipemiantes, principalmente los fibratos, aunque también los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, pueden producir este cuadro. Los estudios más recientes hablan de una frecuencia del 1% en pacientes tratados con estatinas y fibratos concomitantemente. Presentamos el caso de una paciente en tratamiento con cerivastatina y gemfibrozilo, que desarrolló un cuadro de rabdomiolisis con un fallo renal agudo posterior. En nuestra revisión bibliográfica tan solo hemos encontrado publicados tres casos similares al nuestro, debidos a la asociación de los mismos fármacos 5,6,7

OBSERVACIÓN CLINICA

Mujer de 50 años, con antecedentes de diabetes mellitus insulin dependiente, poliquistosis renal e insuficiencia renal crónica con creatinina en torno a 4 mg/dl siendo seguida en consulta de prediálisis. Debido a hiperlipemia severa estaba siendo tratada con 600 mg de gemfibrozilo dos veces al día al que se añadió 3 semanas antes 0,1 mg de cerivastatina diario. Siete días antes de su ingreso presentó un cuadro pro-gresivo de debilidad y cansancio en miembros inferiores principalmente, motivo por el que acude a urgencias de nuestro hospital. En la exploración destaca afectación del estado general, obnubilación y cuadriparesia de predominio en miembros inferiores, con hiporreflexia y dolor a la pre-sión de los vientres musculares. En la analítica de sangre se objetiva un valor de creatinina de 8,6 mg/dl junto con una u-rea de 346 mg/dl, calcio 7,6 mg/dl, CPK mayor de 50.000 (no se hizo una dilución mayor), LDH 2411 u/l, GOT 1841, GPT 787 y hemograma e iones normales. Se le practicó un estudio neurofisiológico objetivándose signos de afectación miopática con presencia de actividad espontánea de dener-vación en posible relación con miopatía inflamatoria, tóxica o medicamentosa entre otras. Con este cuadro clínico y bioquímico compatible con rab-domiolisis, se suspendieron los dos fármacos hipolipemian-tes y fue necesario instaurar tratamiento dialítico debido al fracaso renal agudo desarrollado, en unos riñones previa-mente dañados por su patología de base (poliquistosis y dia-betes). Posteriormente se estudió un posible déficit de carni-tin palmitoil transferasa en esta paciente como causa del cuadro de rabdomiolisis ya que ha sido descrito en casos de rabdomiolisis atraumática.8 Durante su estancia, la evolu-ción fue buena, llegando la CPK a 177.000 en el quinto día de ingreso (figura 1), aunque fue descendiendo hasta su alta cinco días mas tarde. La función renal se recuperó tan solo en parte, siendo necesaria la colocación de un acceso vas-cular permanente y la inclusión en un programa de hemodiá-lisis crónica. A las pocas semanas de seguimiento en con-sulta, la función renal se había recuperado, hasta cifras pre-vias a su ingreso, no requiriendo hemodiálisis durante un periodo de 3 meses. Actualmente debido al deterioro de su función renal comenzó de nuevo tratamiento dialítico de forma ambulatoria.

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DISCUSIÓN

La combinación de estatinas y fibratos es usada con muy buenos resultados debido al efecto conjunto que tienen so-bre las alteraciones lipídicas comparado con el uso en mo-noterapia de cualquiera de los dos grupos farmacológicos. 9 Los fibratos son los fármacos de elección en las hipertrigli-ceridemias. Actúan reduciendo los niveles de VLDL me-diante su efecto estimulador de la lipoprotein lipasa. Este e-fecto puede conllevar a su vez una elevación en plasma de colesterol LDL. Por otro lado, los inhibidores de la HMG CoA reductasa o estatinas son efectivas disminuyendo los niveles circulantes de colesterol LDL, teniendo un efecto mucho más débil sobre las VLDL o quilomicrones, ricos en triglicéridos. Estas aparentes deficiencias en el tratamiento en monoterapia han hecho más atractivo el uso combinado de estos dos tipos de hipolipemiantes, consiguiendo muy buenos resultados en pacientes con difícil control de sus ci-fras de triglicéridos y colesterol mediante un solo fármaco. El mecanismo por el que estos fármacos pueden producir daño sobre miocitos no se conoce bien. Una teoría lo atri-buye a la desestabilización de la membrana del sarcolema y el aumento de la permeabilidad debida a la disminución de los niveles de colesterol. Esto sin embargo no ocurre con o-tros medicamentos que reducen los niveles de colesterol, co-mo las resinas fijadoras de ácidos biliares. Otra posibilidad mas acorde con el mecanismo de acción de las estatinas pro-pone que la inhibición de la HMG CoA reductasa puede bloquear la síntesis de glicoproteinas celulares o agotar los niveles de coenzima Q10, un intermediario esencial en la cadena transportadora de electrones a nivel mitocondrial, lo que produciría el daño y la muerte celular.9

Se han descrito mialgias y debilidad muscular con cifras de CPK elevadas en pacientes que toman algún derivado del ácido fíbrico, siendo muy raro el que esta miopatía progrese a rabdomiolisis. Incluso en casos de pacientes con enfer-medades neuromusculares se ha visto que el desarrollo de rabdomiolisis es excepcional. 10 Los factores de riesgo para el desarrollo de daño muscular severo en pacientes que to-man fibratos y estatinas incluyen insuficiencia renal previa, sexo femenino, edad superior a 70 años, intervención qui-rúrgica, altas dosis de estatinas y tratamiento concomitante con antifúngicos, eritromicina, ciclosporina o fibratos.5 Las aportaciones de este caso se basan en que es un hecho muy poco frecuente aunque ya se ha descrito en algunos pa-cientes 5,6,7 y probablemente ocurran mas en el futuro debido a la cada vez más frecuente asociación de este tipo de fár-macos por sus ventajas en tratamiento dual y la falta de un control adecuado durante el seguimiento de los pacientes. Es importante el hecho de que aparezca el cuadro aun con dosis normales de ambos fármacos, lo que nos hace pensar que debemos ser muy cautos al prescribir estos medicamentos en pacientes con deterioro renal, así como realizar controles periódicos analíticos de enzimas musculares y función renal al menos durante las primeras semanas.11 Es indispensable ajustar la dosis de fármacos hipolipemiantes en base a estos parámetros analíticos. Se ha insinuado que el metabolismo dual de cerivastatina, mediante citocromo P3A4 y P2C8, la hace más segura en el

manejo conjunto con fármacos como warfarina, ciclospori-na, eritromicina o antifúngicos, pero no con gemfibrozilo, que no tiene implicaciones en el metabolismo de la cerivas-tatina. 5,12 Otra novedad respecto a los otros casos publica-dos en la bibliografía son los elevados valores de CPK de nuestra paciente (177.000) en comparación con los descritos previamente. Esto no implicó mas días de ingreso hospita-lario, siendo similares en todos los casos. 5,6,7

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020406080

100120140160180200

Creatinina

CPK(x1000)LDH (x100)

Figura 1. Evolución de cifras de CK, LDH y Creatinina.CPK: Creatin fosfocinasa LDH: Lacticodeshidrogenasa

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por bezafibrato: un nuevo caso. Med Clin Barc 1992; 98(4): 46-47.

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