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Lago Rosselot, Xl Región
GLUCOCORTICOIDES
ESTRUCTURA QUIMICA DEL CORTISOL
Acciones farmacológicas
• Efecto antiinflamatorio
• Efecto inmunosupresor
FOSFOLIPIDOSFOSFOLIPIDOS
ACIDO ARAQUIDONICOACIDO ARAQUIDONICO
PROSTAGLANDINAS LEUCOTRIENOS
Ciclo-oxigenasas Lipo-oxigenasa
Fosfolipasas
( ( PGE2 PGI2 PGD2 PGF2 TXA2 ) ( LTA4 LTB4 LTC4 LTD4 LTE4)
Efecto antiinflamatorio :Mecanismo de acción
Vasoconstricción por efecto permisivo sobre las catecolaminas circulantes. Reducen liberación de histamina en los basófilos Bloqueo en la síntesis de P.A.F. Reducen síntesis de citoquinas IL-1 a IL-8, T.N.F. Bloqueo síntesis de prostaglandinas y leucotrienos (inhiben a
fosfolipasa A2,bloquean liberación de ácido araquidónico desde membranas celulares )
Bloqueo en la expresión de las moléculas de adhesión celular que permiten la fijación de los leucocitos al endotelio (I-CAM, E-LAM)
Vasoconstricción por efecto permisivo sobre las catecolaminas circulantes. Reducen liberación de histamina en los basófilos Bloqueo en la síntesis de P.A.F. Reducen síntesis de citoquinas IL-1 a IL-8, T.N.F. Bloqueo síntesis de prostaglandinas y leucotrienos (inhiben a
fosfolipasa A2,bloquean liberación de ácido araquidónico desde membranas celulares )
Bloqueo en la expresión de las moléculas de adhesión celular que permiten la fijación de los leucocitos al endotelio (I-CAM, E-LAM)
Efecto inmunosupresor
• Reducen expansión clonal de células T y B.
• Reducen síntesis de citoquinas : Il-1, Il-2, Il-3, Il-4, Il-5, Il-6, Il-8, TNF y GM-CSF.
• Reducen expansión clonal de células T y B.
• Reducen síntesis de citoquinas : Il-1, Il-2, Il-3, Il-4, Il-5, Il-6, Il-8, TNF y GM-CSF.
MECANISMO DE ACCION A NIVEL MOLECULAR
Mecanismo molecular de acción :
Interacción con receptores específicos ubicados en el citoplasma.
Formación de un complejo receptor-gluco- corticoide que pasa al núcleo. Interacción con secuencias específicas del
DNA (GRE) Modulación del proceso de transcripción génica ( > o < síntesis proteínas ).
Interacción con receptores específicos ubicados en el citoplasma.
Formación de un complejo receptor-gluco- corticoide que pasa al núcleo. Interacción con secuencias específicas del
DNA (GRE) Modulación del proceso de transcripción génica ( > o < síntesis proteínas ).
Glucocorticoides disponibles para uso clínico
• Acción corta
• Acción intermedia
• Acción larga
Acción corta *
Compuesto Acción anti- Retención Acción Dosis
inflamatoria de Na tópica ( mg.)
Hidrocortisona 1 1 1 20
Cortisona 0.8 0.8 1 25
* Vida media biológica : 8-12 horas
Acción intermedia *
Compuesto Acción anti- Retención de Acción Dosis
inflamatoria Na. tópica (mg )
Prednisona 5 0.3 0 5
Prednisolona 5 0.3 4 5
Metilprednisolona 5 0 5 4
* * Vida media biológica :12 - 36 horas
Acción larga *
Compuesto Acción anti- Retención Acción Dosis
inflamatoria de Na. tópica (mg)
Triamcinolona 5 0 5 4
Dexametasona 30 0 10 0.75
Betametasona 25-40 0 10 0.6
* Vida media biológica = 36-72 hrs.
VIAS DE ADMINISTRACION
Oral
Parenteral - Acción rápida : sales de fosfato sódico o succinato sódico: Hidrocortisona -Prednisolona Metilprednisolona - Dexametasona
- Absorción lenta y acción sostenida : sales de
acetato o acetonido:Prednisolona- Metilpredniso-
lona- Dexametasona
Oral
Parenteral - Acción rápida : sales de fosfato sódico o succinato sódico: Hidrocortisona -Prednisolona Metilprednisolona - Dexametasona
- Absorción lenta y acción sostenida : sales de
acetato o acetonido:Prednisolona- Metilpredniso-
lona- Dexametasona
VIAS DE ADMINISTRACION
Respiratoria
Aerosoles ( Beclometasona dipropionato) Tópica Ester lipofílicos disponibles como acetonidos ( Triamcinolona, Dexametasona, Betametasona )
Intraarticular Suspensiones microcristalinas de hexacetoni-
do ( Triamcinolona, Dexametasona)
Respiratoria
Aerosoles ( Beclometasona dipropionato) Tópica Ester lipofílicos disponibles como acetonidos ( Triamcinolona, Dexametasona, Betametasona )
Intraarticular Suspensiones microcristalinas de hexacetoni-
do ( Triamcinolona, Dexametasona)
Indicaciones clínicas
Terapia de sustitución - Enf. Addison - Insuficiencia adrenal: aguda – crónica• Alergias• Enfermedades de la piel : Dermatitis,dermatosis,psoriasis etc Enfermedades autoinmunes: Lupus eritematoso,artritis
reumatoide, poliarteritis nodosa, Enf.gastrointestinales :colitis ulcerativa crónica, enfermedad de
Crohn Enfermedades respiratorias : asma bronquial,enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, sindrome del distres respiratorio del prematuro (enfermedad de la membrana hialina )
Terapia de sustitución - Enf. Addison - Insuficiencia adrenal: aguda – crónica• Alergias• Enfermedades de la piel : Dermatitis,dermatosis,psoriasis etc Enfermedades autoinmunes: Lupus eritematoso,artritis
reumatoide, poliarteritis nodosa, Enf.gastrointestinales :colitis ulcerativa crónica, enfermedad de
Crohn Enfermedades respiratorias : asma bronquial,enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, sindrome del distres respiratorio del prematuro (enfermedad de la membrana hialina )
Indicaciones clínicas Neurología : edema cerebral, traumatismo medular
( uso precoz ) Oncología : leucemia linfocítica, Linfomas Oftalmología : uso tópico o sistémico Hipersensibilidad inmediata : complemento a la
adrenalina Enfermedades renales:sindrome nefrótico, glomerulonefritis, esclerosis focal Enfermedad hepática : hepatitis crónica autoinmune
Glucocorticoides en clínica• Dosis más bajas posibles durante el
tiempo necesario• Uso local, mientras sea posible• Administración matutina e intermitente
( día por medio )• Suspensión gradual del tratamiento• Tratamiento hasta 2 semanas no afecta
el funcionamiento del eje hipotálamo-hipófisis-suprarenales
SINDROME DE CUSHING
Reacciones adversas Supresión de la respuesta a las
infecciones. Bloqueo eje hipotálamo-hipófisis-corteza suprarrenal : insuficiencia suprarrenal
aguda. Efectos metabólicos: Sindrome de
Cushing iatrogénico. Otros efectos : Osteoporosis- Ulcera gástrica o duodenal Hipertensión- S.N.Central - Teratogenia
Osteoporosis y glucocorticoides
• Pacientes de mayor riesgo : niños y en la postmenopausia
• Mecanismos: - reducen absorción intestinal y reabsorcion tubular del calcio -inhiben actividad osteoblástica y estimulan actividad de los osteoclastos - bloquean los efectos benéficos de la calcitonina (inhibe actividad osteoclástica )
Efecto irritante gástrico
• Aumentan la secreción gástrica
• Inhiben sintesis de capa protectora de mucus que reviste la mucosa gástrica
Contraindicaciones
• Diabetes• Ulcera gástrica y duodenal• Hipertensión arterial• Embarazo• Estados psicóticos• Infecciones
Antagonistas de glucocorticoides
•Metirapona (Metopirona )•Aminoglutetimida•Ketoconazol•Mifepristona
Metopirona
• Inhibe la 11-β hidroxilasa por lo que interfiere sintesis de cortisol y corticosterona
• Util en hipercorticalismo de de neoplasias suprarenales y sindrome de Cushing
• También utilizada en pruebas de función hipofisiaria, con el fin de valorar la capacidad de la hipófisis frente a la reducción de cortisol
Aminoglutetimida• Inhibe la hidroxilación del colesterol en C20
y por consiguiente su conversión en pregnenolona : reduce sintesis de todos los corticosteroides
• Además antagoniza a la actividad de la aromatasa que convierte en los tejidos periféricos a la androstenodiona en estrona y 17 β-estradiol
• Por consiguiente, no solo es util en cuadros de hipercorticalismo, incluidas las neoplasias sino también en canceres de mama
Ketoconazol
• Inhibe las enzimas del citocromo P450 que participan en la sintesis del colesterol, necesario para la formación de los esteroides adrenales y gonadales
• Se ha utilizado en el tratamiento del sindrome de Cushing
• Su uso puede causar hepatotoxicidad
Mifepristona: antagonista a los glucocorticoides
• Su efecto antiglucocorticoide radica en una accion bloqueadora del receptor de glucocorticoides al estabilizar el complejo receptor –HSP (proteínas inhibitorias)
• Se emplea en cáncer adrenal inoperable que no responde a otros tratamientos
• También se ha utilizado como antagonista de la progesterona