INCOMPATIBILIDAD Y ESTABILIDAD DE LOS MEDICAMENTOS

CONCEPTOS GENERALES

Estabilidad: Es la capacidad que tiene un producto de mantener sus

especificaciones de calidad establecidas en el envase que lo contiene durante

su período de vida útil, almacenado en las condiciones especificadas.

Estudios de estabilidad: Ensayos que permiten obtener información para

establecer el periodo de vida útil de un producto en su envase original en las

condiciones de almacenamiento especificadas.

Estudios de estabilidad acelerados: Estudios diseñados para lograr el

incremento de la velocidad de degradación química o física de un producto,

mediante condiciones de almacenamiento extremas o exageradas en su

envase original, con el propósito de monitorear las reacciones de degradación y

predecir el período de vida bajo condiciones normales de almacenamiento.

Estudios de estabilidad a largo plazo: Son estudios diseñados de las

características físicas, químicas y microbiológicas, bajo condiciones de

almacenamiento controladas, durante el periodo de vida útil propuesto del

producto, en el envase que se propone circular en el mercado.

FASE LIQUIDA

Son de naturaleza química

Se deben a la naturaleza del medio (acuoso, oleoso), las características de los

componentes de la fórmula. Las fuentes de incompatibilidad son el pH, la

fuerza iónica y el grado de disociación. Las soluciones tienen un determinado

valor de pH (PH óptimo), en el cual si se produce cambio en el valor de este

también se modifica la fuerza iónico y la velocidad de degradación, algunos

componentes de la fórmula como son los estabilizantes (antioxidantes y

agentes reductores), los colorantes, los edulcorantes y aromatizantes, los tenso

activos y los agentes viscosantes también pueden producir inestabilidad.

FASE SÓLIDA

Se producen por causas físicas y las consecuencias se manifiestan en la

modificación de la disponibilidad biológica.

Un concepto general es que la velocidad de disolución y por lo tanto la

disponibilidad de un medicamento aumenta con la disminución del tamaño de

partícula, pero también es cierto que partículas muy finas pueden causar

incompatibilidades debido a que se presenta dificultad en la humectación,

aumento de la reactividad favoreciendo las reacciones de degradación como la

oxidación y la hidrólisis.

La actividad biológica depende de la forma cristalina. En los principios activos

que presentan polimorfismo algunas de sus formas cristalinas pueden originar

preparados inestables.

Las formas farmacéuticos ya sean granulados, comprimidos, polvos o cápsulas

deben disgregarse en partículas elementales rápidamente, al entrar en

contacto con los fluidos biológicos, esto depende de la porosidad y la

humectación.

INCOMPATIBILIDADES CON EL MATERIAL DE ENVASE

Los materiales de envase de los medicamentos pueden causar

incompatibilidades: así, en los tapones de goma usados en los productos

inyectables se ha comprobado que con el tiempo se presenta pérdida de

alguna de las sustancias agregadas como conservadores, al igual que la

extracción de algunos componentes de la goma hacia la fórmula.

Los recipientes plásticos son muy usados por la industria farmacéutica: se

utiliza el polietileno. Poliestireno, cloruro de polivinilo y polipropileno según las

necesidades de formulación

INCOMPATIBILIDADES TERAPÉUTICAS

Es la más grave de las incompatibilidades, varios factores influyen en la vida

biológica de un medicamento tales como tamaño de partícula, forma

farmacéutica, etc., y por ende en su disponibilidad.

En que radica la importancia de los factores que alterna la estabilidad de los

medicamentos Hay que controlar e identificar las situaciones que pueden hacer

que se pierda estabilidad en el medicamento, primero solo el principio activo y

luego con un líquido (solución, emulsión o suspensión). La degradación que

puede sufrir un medicamento está relacionada directamente con su naturaleza.

Los factores que afectan son: tiempo, luz, oxígeno, humedad, condiciones del

medio de la disolución como el pH, agitación, fuerza iónica. También pueden

influir las propias sustancias que acompañan al principio activo como el

excipiente o los aditivos. Las impurezas pueden ser catalizadores natos de la

degradación del principio activo, en este sentido indicar que toda sustancia

medicamentosa debe tener una pureza del 100%, es importante por tanto

conocer la pureza en base a la dosis de principio activo a utilizar. Los productos

de degradación además de tóxicos pueden actuar.

CLASIFICACION

Cambio físico.

Modificaciones es su aspecto (visual)

Cambio químico.

Modificaciones en su estructura atómica y/o molecular

Cambios Físicos (incompatibilidad Física): Temperatura Humedad Tiempo Luz

Agitación

Cambios Químicos (Incompatibilidad Química):

Estructurales

Con otras moléculas

Con el disolvente

Factores técnicos que propician Incompatibilidades

Desconocimiento del o los fármacos

Desconocimiento del diluyente

Desconocimiento de la mezcla

Aplicación de dosis excesivas

Vías alternativas

Tiempos

Confundir componentes

Omitir recomendaciones

Agregar a la mezcla elaborada otro componente terapéutico sin el conocimiento

de compatibilidad

Que generan las incompatibilidades fisicoquímicas

Inestabilidad

Anulación del efecto farmacológico

Disminución del efecto farmacológico

Otras moléculas

Subproductos

Otros tamaños de partículas

Cambio de pH

Aumento de la osmolaridad

Que generan las incompatibilidades fisicoquímicas? En el paciente.

Sin efecto terapéutico

Poco efecto terapéutico

Efectos secundarios

Interacciones medicamentosas

Reacciones adversas

Toxicidad

Flebitis

Formación de microtrombos

Complicaciones circulatorias

Complicaciones pulmonares

Reacciones de sensibilidad

Que generan las incompatibilidades fisicoquímicas gradualmente?

Incompatibilidad farmacéutica

Incompatibilidad farmacológica

Incompatibilidad fisiológica

ESTABILIDAD DE UN MEDICAMENTO

La estabilidad de un producto farmacéutico es la capacidad de una formulación

particular en un contenedor específico de permanecer dentro de sus

especificaciones físicas, químicas, microbiológicas, terapéuticas y

toxicológicas. Puede definirse también como el tiempo que transcurre desde la

fecha de fabricación y envasado durante el cual la actividad química o biológica

no desciende de un nivel predeterminado de potencia fijada y sus

características físicas no se modifican apreciablemente o degeneran, este nivel

debe ser como mínimo del 90% de la potencia inicial.

Razones por las que no se puede discriminar la estabilidad:

Asegurar lo dicho en la definición anterior.

Medicamento no tenga efectos nocivos, no implica que sus productos de degradación no los tengan y puedan ser tóxicos o con efectos terapéuticos menores al deseado.

Razones de tipo legal, a todo medicamento se le exige unas condiciones de efectividad, potencia mientras estén en el mercado.

Tipos de inestabilidad: a) Física, debida a transiciones polimórficas, absorción

de agua, modificación del tamaño de partícula. b) Microbiológica,

contaminación debida a hongos o bacterias. c) Química, es muy importante y

más frecuente en preparaciones líquidas.

En la degradación física un fenómeno importante es la formación posible de

eutécticos, salvo que queramos que aparezcan, por regla general son un

problema, se da frecuentemente en preparaciones sólidas, detectándose

porque ha cambiado el aspecto y la consistencia de la forma, aparece una

masa pastosa dando la impresión que ha captado agua. Las sustancias

químicamente más sensibles a padecer este fenómeno son aquellas con

puntos de fusión bajos y con fuerzas intermoleculares débiles. Este fenómeno

se debe a que haya liberado agua de hidratación de alguno de los productos

que intervienen en la muestra, o por capitación de la humedad ambiental por

ser el material de naturaleza higroscópica e incluso porque la mezcla sea en si

eutéctica. En las dispersiones sólidas puede aparecer este fenómeno sobre

todo si se emplea manitol. Las soluciones a este problema: formular el principio

activo de otra forma, añadir algún absorbente como el carbonato de magnesio

o sales de calcio o recurrir al micro encapsulado.

DIRECTIVA TÉCNICA DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS Período de validez / periodo de vida útil: Tiempo durante el cual se espera que un producto permanezca dentro de las especificaciones aprobadas en el Registro Sanitario, si es almacenado bajo las condiciones definidas en su rotulado. El periodo de vida útil está estrechamente relacionado con las condiciones de almacenamiento señaladas. Período de validez comprobado: Es un período de vida útil establecido mediante datos obtenidos por estudios de estabilidad a largo plazo, hasta por el tiempo indicado en el rotulado del producto. El periodo de vida útil está sujeto a cambios que pueden ser solicitados por el titular del Registro Sanitario a la Autoridad Sanitaria, a medida que se generen nuevos datos comprobatorios de la estabilidad, hasta por un tiempo máximo de cinco (5) años. Periodo de validez tentativo: Es un periodo de vida útil establecido provisionalmente por un tiempo no mayor a dos (2) años, estimado por proyección de datos provenientes de estudios acelerados de estabilidad, efectuado en el producto terminado.

GENERALIDADES DE LA ESTABILIDAD

EFLORECENCIA

Es la pérdida de agua de cristalización, se pone de manifiesto cuando

disminuye la humedad relativa del ambiente.

En la lista de sustancias susceptibles de este problema hay sustancias

terapéuticas muy activas (citostáticos), en una misma dosis a igual peso, al

perder agua hay mayor riqueza de principio activo con lo cual aparece una

supra dosificación, aparece una dosificación errónea con efectos secundarios

imprevisibles.

Prevención: Controlar la humedad de los laboratorios, controlar la humedad

relativa así como la humedad del envase.

Hay sustancias de gran actividad terapéutica que lo pueden sufrir, la

ciclofosfamida, la sacarina sódica que es un edulcorante habitual en formas

orales; si está cristalizada no es eflorescente pero si está pulverizada puede

perder hasta 2/3 partes de su agua. El sulfato de morfina, la cafeína, sales de

hierro, los sulfatos, malatos, atropina, fumaratos, acetatos, sales de magnesio,

sales de Zn. Desconocer este riesgo supone un riesgo para el paciente

HIGROSCOPICIDAD

Fenómeno inverso a la eflorescencia, capta agua como consecuencia de que

haya una variación en la humedad de la atmósfera. La respuesta de las formas

medicamentosas es proporcional a la variación de humedad. Se presenta en

numerosas sustancias y muchas veces sin notarse.

Hay sustancias que se pueden disolver en el agua captada: sustancias

delicuescentes. La higroscopicidad puede desencadenar una inestabilidad

química por que el agua captada podría ser responsable de hidrólisis.

Se soluciona añadiendo a la formulación sustancias de caracter adsorbente o

en el envase (fondo o tapón) que pueden incluso ser indicadores de agua; de

esta forma la silica gel anhidra es azul si capta agua pasa a rojo. Con estas

sustancias hay posibilidad de infradosificación, aunque no tan importante esta

alteración de cara a la seguridad del paciente.

FOTOLABILIDAD Y TERMOLABILIDAD

Se refiere a aquellas sustancias sensibles a la luz y temperatura, hasta que no

se conozca su comportamiento debemos de partir que todas lo son, ambos son

factores desencadenantes de degradación.

La solución pasa por usar un envase adecuado así como un almacenamiento

correcto

ESTABILIDAD MICROBIOLÓGICA

Interesan las bacterias y hongos. Tiene que haber ausencia total de Escherichia Coli, Pseudomonas, Estafilococos, Salmonella. Como es difícil que no haya en las preparaciones algún tipo de microorganismo es necesaria la presencia de conservantes que inhiben o frenan el desarrollo bacteriano, usando para ello antisépticos y anti fúngicos.

Conservadores más usados:

Clorhexidina: usado sobre todo en colirios y en formas orales líquidas, sobre

todo en antiácidos, pH óptimo es de 6 a 8

Parabenes: Activos frente a Gram + y Gram -, la concentración de estos

conservadores es proporcional a su estabilidad, entre los más usados es el

metilparaben y propilparaben. El metilparaben se usa en concentraciones de

0,1-0,2% y el propilparaben en 0,01-0,02%. El rango de pH en que son activos

es de 2 a 6, siendo 4 el pH óptimo. Estas sustancias normalmente se degradan

en función del pH y la temperatura

Acido sórbico: actividad antimicrobiana óptima a pH 5, actúa frente a hongos

y levaduras, estable en forma cristalina pero se degrada en disolución, esta

degradación es independiente de la temperatura.

Propanodiol: se usa sinérgicamente con los para benes, en una concentración

del 5 al 10%

Etanol: no se puede utilizar en formas orales y nunca para niños o ancianos,

se usa en inyectables bebibles.

Ensayos de estabilidad

Se intentarán conseguir una serie de recomendaciones para mantener la

calidad del producto en lo relativo a su seguridad, efectividad y aceptación

durante el período de validez propuesto (hasta su fecha de caducidad). Este

tiempo abarca el almacenamiento, distribución, dispensación y el uso; todas

etapas deben estar previstas en el período de validez.

En la medida de lo posible conviene hacer todos los estudios de estabilidad,

pero por razones de tiempo se acortan los estudios a aquellos que puedan

influir en la estabilidad del medicamento, siempre que tengamos la seguridad

de que no hay otros que vayan a interferir en la degradación.

Hay ensayos físicos, químicos, microbiológicos y tóxicos, estos ensayos son

tanto cualitativos como cuantitativos. En todas las farmacopeas hay

monografías al respecto y límites de aceptación.

Los ensayos deben aplicarse al medicamento puro y a la forma de dosificación

final:

La estabilidad tecnológica de la forma farmacéutica

Estabilidad del excipiente

Estabilidad del principio activo en la formulación (sobre todo cuando la duración

del medicamento es larga, 3-5 años)

En la estabilidad del medicamento tiene mucho que ver la estabilidad del

excipiente. Es necesario conocer también el envasado y posibles interacciones,

ya que pueden aparecer incompatibilidades no previstas.

Modo de realizar los ensayos: Condiciones de almacenamiento: los medicamentos se degradan con dificultad, hace falta mucho tiempo Condiciones aceleradas: observamos los factores que influyen negativamente en el principio activo, hay que extrapolar las condiciones