Interacciones

SMIBA 11-08-2015

UN CASO REAL• Paciente de 29 años con SIDA, adicto, en

tratamiento con antiretrovirales, incluyendo RITONAVIR.

• En una fiesta ingirió 2 tabletas de MDMA (éxtasis, un derivado de metanfetamina) y seguía excitado 30 h más tarde. Para controlar esa excitación ingirió media cucharada de te de -hidroxibutirato (un hipnótico, actualmente de uso ilícito)....

UN CASO REAL (Cont.)• A los 20 min. entró en coma. El equipo de

emergencia lo encontró en shock, sin respuesta a estímulos dolorosos. Debió ser intubado, traslado a UTI y ventilado. A las 3 h se recuperó.

• ¿Qué había pasado? El ritonavir inhibió tanto el metabolismo de la MDMA (por lo que siguió excitado más allá de lo esperable), como el del GHB (que casi lo mató).

Harrington et al. Arch. Intern. Med. 159:2221, 1999

Reacciones adversas: Efecto de la edad El número absoluto aumenta marcadamente, aunque no tanto si se considera la cantidad de medicamentos consumidos!!!

Ginsberg et al., Environ Health

Perspect. 2005;113:1243.

¿Son las interacciones?• El BNF tiene un criterioso apéndice de interacciones

clínicamente relevantes.• Dos o más drogas administradas al mismo tiempo pueden

ejercer sus efectos en forma independiente o pueden interactuar.

• La interacción puede resultar en el aumento del efecto (frecuentemente referido coloquialmente como potenciación) de una o ambas, o en la reducción de su efecto (antagonismo), o raramente, en otras consecuencias.

• Tanto en UK (donde se usa el BNF) como acá, las interacciones que generan resultados adversos deben ser notificadas a la autoridad sanitaria (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA, o ANMAT respectivamente.

Componentes de respuesta

Leucuta & Blase, Curr Clin Pharmacol 1:5, 2006

INTERACCIONES

• Un paciente puede recibir al mismo tiempo más de un medicamento, con el posible riesgo de tener interacciones no deseadas (a veces, ni siquiera imaginadas!) entre ellos.

• Puede haber interacciones de base farmacodinámica o farmacocinética.

• Entre las cinéticas, el grupo más importante es el vinculado a biotransformación.

Interacciones farmacodinámicas

Concepto• Son interacciones entre drogas que poseen efectos

(terapéuticos o adversos) similares o antagónicos. • Pueden deberse a competición a nivel del receptor, u

ocurrir entre drogas que actúan en el mismo sistema fisiológico.

• La mayoría son usualmente predecibles a partir del conocimiento de la farmacología de las drogas que están interactuando.

• Muchas veces las demostrradas con una droga ocurren también con drogas relacionadas.

• En mayor o menor medida, ocurren en la mayoría de los pacientes que reciben las drogas de la interacción.

Interacciones farmacocinéticas

Concepto• Ocurren cuando una droga altera la absorción, la

distribución, el metabolismo o la excreción de otra, de modo que aumenta o reduce la cantidad de esa otra droga para producir su acción farmacológica.

• No son fácilmente predichas y en muchos casos afectan sólo a una pequeña proporción de los pacientes que emplean la combinación involucrada.

• Las interacciones que ocurren con una droga en general no se puede esperar que también ocurra con las drogas relacionadas, a menos que se sepa que su cinética es similar.

Interacciones en absorción

• Se puede afectar tanto la velocidad de absorción como la cantidad total absorbida.

• El retraso de absorción rara vez es de importancia clínica, a menos que se requiera un alto pico plasmático (por ejemplo con algunos analgésicos).

• En cambio la reducción en la cantidad total absorbida puede resultar en falta de actividad terapéutica.

A nivel de unión a proteínas• Los sitios de unión en albúmina son poco específicos

y el desplazamiento es relativamente frecuente. Esto sólo produce un efecto mensurable cuando la fracción unida es superior al 90 % y la droga tiene una distribución relativamente reducida.

• Incluso en esos casos el desplazamiento sólo produce un efecto transitorio porque el aumento de droga libre aumenta la eliminación.

• Ejemplos relevantes son el desplazamiento de warfarina por suofonamidas y sulfonilureas. Sin embargo, en esos casos el componente importante es que también se inhibe su metabolismo.

Algunos ejemplos…

Tornio et al., Trends Pharmacol Sci. 2012; 33:312-22

Criterios de relevancia

Phansalkar et al., BMC Med Inform Decis Mak. 2013 Jun 13;13(1):65.

Una curva concentración-tiempo típica...

Si hay buena correlación entre concentración y efecto, permite predecir cuánto tiempo va a durar el efecto (si se conoce la concentración efectiva).

El esquema es de un trabajo sobre duración de sildenafil...

Shabsigh et al., Urology. 2006; 68:689

Una curva dosis-respuesta típica

En semilog

log [D] (M)

Res

pu

esta

(%

de

Rta

máx

ima)

-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 30.00

0.25

0.50

0.75

1.00

1.25

El concepto de receptor y eficaciaestá cambiando

Langmead, Trends Pharmacol Sci 33:621-622, 2012

Nomenclatura

• “Clásica” Agonistas completos, Agonistas parciales, Antagonistas neutros, Agonistas inversos.

• “En desarrollo” Moduladores alostéricos

positivos (PAM), Moduladores alostéricos

negativos (NAM), Moduladores alostéricos

silentes (SAMs), Moduladores ago-

alostéricos, NAM parciales, Agonistas alostéricos, Otros…

Mecanismos efectores de GPCR

Rosenbaum et al., Nature. 2009; 459:356

Especulaciones crecientes• La eficacia puede ser considerada el resultado de las distintas

afinidades por R* y R. Se hace más compleja, porque en general no hay una única conformación activa, sino múltiples estados activos, capaces de activar efectores en forma diferencial (R*, R*2, R*3, R*4, etc.), lo que a veces se denomina agonismo sesgado o selectividad funcional.

• Un ligando particular, independientemente de su sitio de unión,mostrará un conjunto de afinidades por el estado inactivo y un estado activo particular, y el cociente de estas afinidades definirá su eficacia.

• La moda actual es identificar y clasificar nuevos ligandos. Sin embargo, la versión simple, clásica de eficacia, sigue siendo aún útil y la conservaremos a lo largo del curso.

Determinantes poligénicos de Respuesta a drogas

Tomado de Evans & McLeod, NEJM 348:538,2003

Ambos pueden ser relevantes…

Jonas & McLeod, Trends Pharmacol Sci. 2009; 30:375-386

Transporte de levodopa• La levodopa es un aminoácido empleado en

el tratamiento de la enfermedad de Parkinson por ser un precursor de la dopamina. Para lograr su efecto, debe ingresar en el estriado y ser transformada allí en dopamina.

• La administración oral de la levodopa requiere el ingreso a través de las células intestinales, mediado por transportadores.

• Una vez en circulación, el ingreso a SNC requiere el pasaje de la BHE mediado por transportadores.

¿Qué transportadores?

Bröer, Physiol. Rev. 88:249, 2008

Levodopa es un aminoácido neutro, grande, que emplea transportadores de tales aminoácidos (por ej. LAT, que suele ser heterodimérico). El esquema muestra su presencia en riñón (arriba) e intestino (abajo). AA0, aminoácidos neutros. TAT es transportador de aminoácidos aromáticos.

En forma similar se produce el transporte en BHE

Transporte de levodopa a SNC (en línea celular de endotelio

vascular cerebral)

Absorción de péptidos en intestinoDi- y tripéptidos, ATB β-lactámicos, inhibidores de la ECA y varias prodrogas son captadas contra gradiente por los transportadores de péptidos 1 y 2 (PEPT1 y PEPT2), acoplados a movimiento de protones en un gradiente electroquímico de protones. La velocidad de transporte está determinada por el voltaje de membrana.

Rubio-Aliaga & Hannelore, TIPS 23:434, 2002

Algunos sustratos

El panel b muestra la similitud estructural.

Rubio-Aliaga & Hannelore, TIPS 23:434, 2002

Repaso de Glicoproteína P

Tomado de Lee & Gottesman,J Clin Invest 101:287, 1998

Transportadores relevantes

Giacomini & Huang, Clin Pharmacol Ther. 2013; 94:3-9.

Relevantes? A evaluar en desarrollo

• El International Transporter Consortium propuso un conjunto de transportadores como importantes, para que sean evaluados durante el desarrollo de nuevas drogas.

• La importancia deriva de ser blanco de interacciones, o por afectar la eficacia o seguridad, así como por existir disponibles sustratos e inhibidores para evaluación in vitro.

• En rojo son los que aparecen en la 2012 FDA Draft Drug Interaction Guidance.

• En verde los que se proponen para evaluación prospectiva durante el desarrollo (MATEs), tras haber sido propuestos en el ITC Second Workshop.

• En amarillo, MRP2 y BSEP, cuya inhibición se ha recomendado que sea retrospectivamente evaluada, a partir de estudios clínicos y no-clínicos.

Algoritmo propuesto

Giacomini & Huang, Clin Pharmacol Ther. 2013; 94:3-9.

El algoritmo

• Propone investigar si son sustrato de P-glycoprotein (P-gp), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 y OCT2/MATE.

• Se puede estimar la secreción biliar con datos preclínicos, cultivos celulares, o incluso datos de estudios ADME con radioligandos.

• También la secreción renal (CLr - fu × GFR)/CLTotal. • Es crítico el uso de controles adecuados.• ADME, absorption, distribution, metabolism, excretion;

CLr, renal clearance; CLTotal, total clearance; fu, fraction unbound; GFR, glomerular filtration rate; NME, new molecular entity. Modified from refs. 6, 8, and 22.

CYP2D6

Ingelman-Sundberg et al., PharmacolTher 116:496, 2007

Distribución global de los alelos de CYP2D6 y fenotipos resultantes. Las variantes globalmente más abundante son CYP2D6*1, CYP2D6*2 y CYP2D6*10. El fenotipo ultra-metabolizador (UM) es la variante globalmente más importante, y los “poco metabolizadores” (PM) son preferentemente de Europa.

Codeína

Gastche et al., N Engl J Med. 2004;351:2827-2831

Inducción de CYP450

Wilkinson, NEJM 352:2211, 2005

Panel superior: Mecanismo general, ejemplificado por Receptor X de pregnano y Receptor X de retinoides. Panel Inferior: cambio resultante en nivel plasmático de la droga sustrato (ej.: felodipina).

VARIACIONES EN CANTIDAD DE CYP: INDUCCIÓN

• Como para cualquier proteína, el contenido de un CYP determinado es, en cada momento, el balance entre su neosíntesis y su degradación.

• El caso más frecuente es la INDUCCIÓN transcripcional de algún CYP, con mayor transcripción y un aumento en el contenido final de la correspondiente proteína. El caso opuesto (represión) es muy infrecuente en clínica.

VARIACIONES …INDUCCIÓN (continuación)

• Existen determinantes asociados a factores genéticos (polimorfismos) o a la maduración (por ej. los CYP dominantes durante la vida fetal desaparecen rápidamente al nacer).

• Otros a la exposición a diferentes sustancias durante la vida adulta.

• Inductores relevantes: rifampicina (ATB), fenobarbital, fenitoína y carbamazepina (antiepilépticos), alcohol etílico, hidrocarburos policíclicos del tabaco, etc.

VARIACIONES …INDUCCIÓN (continuación)

• El efecto de cualquier inductor requiere TIEMPO (usualmente, una semana o más para ser clínicamente relevante).

• La magnitud de la inducción depende de la droga (hasta qué punto la dosis inductora se aproxima a la dosis usual de esa droga).

• El caso más analizado: rifampicina y fenobarbital. Involucran PPAR, CAR (constitutive androstane receptor) y RXR.

Inductores tipo Fenobarbital

• Inducen las subfamilias CYP2A, CYP2B, CYP2C y CYP3A.

• Los genes inducidos tienen en promotor un Módulo Enhancer Respondedor a Fenobarbital (PBREM), con dos sitios reguladores diferentes.

• En uno de ellos se unen los factores transcripcionales CAR y RXR, miembros “huérfanos” de la familia de receptores nucleares, como heterodímero.

VARIACIONES …INHIBICIÓN (continuación)

• Las variaciones en la funcionalidad de cada CYP puede ser estimulación (infrecuente) o inhibición (múltiples ejemplos relevantes).

• Los inhibidores se unen a los CYP pre-existentes y, de diversas maneras, inhiben su actividad.

• Algunos son sustratos de alta afinidad, que impiden que otros sustratos puedan unirse al CYP (quinidina, SSRI, etc.).

VARIACIONES …INHIBICIÓN (continuación)

• Un grupo numeroso son los imidazoles y triazoles, que interfieren con la actividad del Fe del hemo de los diversos tipos de CYP.

• Ejemplos: cimetidina, ketoconazol, itraconazol, omeprazol, etc..

• El efecto de los inhibidores es mucho más rápido que el de los inductores (sólo requiere alcanzar la concentración apropiada).

• A veces, el citocromo inhibido es degradado.

Inhibidores microsomales• Además de los imidazoles y triazoles, numerosas

drogas pueden inhibir diferentes CYP450. Ejemplos relevantes:

Antibióticos macrólidos (como eritromicina o claritromicina),

Varias fluoroquinolonas (como ciprofloxacina),La mayoría de los inhibidores de proteasa (como

el ritonavir),La fluoxetina y varios SSRI. OTROS!!!

El CremophorNR es un derivado del aceite de ricino (aceite de castor)

El ricino (Ricinus communis) es una planta que naturalmente crece en espacios libres de Buenos Aires (y muchos otros lugares). El de la foto es de la Reserva Ecológica. El aceite se extrae delas semillas.

Veámoslo un poco más…

Tradicionalmente, el aceite de ricino se usaba como purgante, con una limitación adicional por su gusto particularmente desagradable. El gusto del Cremophor también es muy feo, difícilmente enmascarable con agregados diversos.

Jugo de pomelo y CYP450• El jugo de pomelo contiene diversos

compuestos que inhiben CYP450.• Esto se verificó, entre otros ejemplos, en

pacientes que sufrieron toxicidad de ciclosporina (un inmunosupresor a ver en Fármaco II), cuya formulación incluye Cremophor, al tratar de enmascarar su gusto con jugo de pomelo.

• Actualmente se advierte a estos pacientes (y varios más!) que no se debe administrar ciclosporina junto con jugo de pomelo.

Algunos modelos… KO

Grimsley et al., Biochem Pharmacol. 2013 May 31. pii: S0006-2952(13)00341-9. doi: 10.1016/j.bcp.2013.05.015

Un disparador reciente

• En una charla del módulo HIV/SIDA se mencionó una severa interacción entre ergotamina y ritonavir.

• La ergotamina procedía de un medicamento de uso frecuente en Argentina (Migral®), que contiene:

ergotamina tartrato 1mg, dipirona sódica 500 mg, ycafeína 100 mg• La interacción entre ergotamina y ritonavir se

conoce desde al menos 1997.

La primera comunicación

Fue una carta, del Htal Universitario Virgen del Rocío, de Madrid. Caballero-Granado FJ, Viciana P, Cordero E, Gómez-Vera MJ, del Nozal M, López-Cortés LF. Ergotism related to concurrent administration of ergotamine tartrate and ritonavir in an AIDS patient. Antimicrob Agents Chemother. 1997 May;41(5):1207.

Publicaciones locales

• Finn BC, Vadalá S, Meraldi A, Bruetman JE, Martínez JV, Young P. [Ergotism and HIV]. Medicina (B Aires). 2013;73(4):346-8. Spanish.

• Dal Verme A, López E, Grinspon S, Fernández Pardal R, Mengia M, Mazzocchi O. [Splenic infarction. Ergotism induced by ritonavir?]. Medicina (B Aires). 2012;72(6):475-7. Spanish.